彭 杰 ，胡章華 ，杜 馳

(1.四川省內(nèi)江市第一人民醫(yī)院腫瘤科，四川 內(nèi)江 641000;2.四川省資陽市第一人民醫(yī)院腫瘤科，四川 資陽 641300;3.四川省內(nèi)江市第二人民醫(yī)院腫瘤科，四川 內(nèi)江 641000)

原發(fā)性肝癌是人類常見的惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、起病隱匿、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，目前手術(shù)切除率仍低于50%。動(dòng)脈灌注栓塞術(shù)是不可切除肝癌的主要治療方法，但療效仍不盡如人意。如何更好地提高其療效，降低不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量，已成為原發(fā)性肝癌綜合治療中重點(diǎn)探討的問題。2005年4月至2008年11月，筆者聯(lián)合應(yīng)用熱療和動(dòng)脈灌注栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌31例，取得較滿意的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇63例原發(fā)性肝癌患者，診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、B超、CT或肝動(dòng)脈血管造影、甲胎蛋白測(cè)定、病理及細(xì)胞學(xué)資料，其中男47例，女16例;年齡25～67歲;一般狀況評(píng)分(Karnofsky評(píng)分)在60分以上，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上;按美國癌癥協(xié)會(huì)(AJCC)臨床分期標(biāo)準(zhǔn)分期，Ⅲ期43例，Ⅳ期20例;單個(gè)病灶41例，多個(gè)病灶22例;無手術(shù)指證且患者不愿接受放射治療;白細(xì)胞及主要臟器功能正常;知情同意，依從性好，可隨訪。將63例患者隨機(jī)分為兩組，治療組31例，對(duì)照組32例。兩組患者在性別、年齡、分期和體能狀態(tài)評(píng)分等方面無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組僅行動(dòng)脈灌注栓塞術(shù)介入治療。采用Seldinger方法將導(dǎo)管插入肝固有動(dòng)脈或相應(yīng)的肝左、右動(dòng)脈，分別緩慢注入阿霉素40～50 mg，順鉑 60～80 mg，絲裂霉素 6～8 mg，均與 40% 碘化油混合，以碘化油乳劑作栓塞。治療1次為1個(gè)療程，每例患者需治療2個(gè)療程以上。

治療組介入栓塞化學(xué)治療方法同對(duì)照組，并于動(dòng)脈灌注栓塞術(shù)第1天開始，應(yīng)用吉林邁達(dá)科技發(fā)展有限公司研制的NRL-001型內(nèi)生場(chǎng)腫瘤熱療系統(tǒng)治療。根據(jù)CT和B超等診斷定位后，患者仰臥治療床，自動(dòng)送入治療倉，選擇相應(yīng)面積的治療電極，調(diào)整電極與人體間隙，確定輸出功率，采用先高后低的加熱方法，3～5 min內(nèi)使中心溫度穩(wěn)定于43℃，此時(shí)機(jī)器自動(dòng)控制輸出調(diào)節(jié)，保持恒溫狀態(tài)30 min以上。熱療每周2次，每次治療間隔時(shí)間72 h以上，熱療5次加介入治療1次為1個(gè)療程，每例患者治療2個(gè)療程以上。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

治療期間每周檢查并記錄臨床表現(xiàn)，如腹痛、腹脹、納差、厭油、體重下降等;每個(gè)療程前后查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖;每個(gè)療程期間每3～5 d復(fù)查血常規(guī)1次;首次介入治療前7 d內(nèi)和每2個(gè)療程結(jié)束3周后行上腹部CT、腹部B超檢查，酌情行胸部CT、全身骨顯像等檢查。治療前1 d和2個(gè)療程結(jié)束后1周進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估，每2個(gè)療程作1次療效評(píng)價(jià)。

1.4 療效、毒副作用與生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

首次療效評(píng)價(jià)在治療2個(gè)療程后進(jìn)行，以后每2個(gè)療程重新評(píng)價(jià)1次。腫瘤病灶基線以可測(cè)量病灶為準(zhǔn)，采取CT或MRI判斷目標(biāo)病灶，目標(biāo)病灶根據(jù)病灶長徑大小和可準(zhǔn)確重復(fù)測(cè)量性來選擇，通過RECIST方法判斷緩解標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解為所有目標(biāo)病灶消失，部分緩解為基線病灶長徑總和縮小不低于30%，進(jìn)展為基線病灶長徑總和增加不低于20%或出現(xiàn)新病灶，穩(wěn)定為基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)部分緩解或有增加但未達(dá)進(jìn)展，以完全緩解和部分緩解之和計(jì)算有效率。

毒性評(píng)價(jià)根據(jù)NCI-CTCAE 3.0標(biāo)準(zhǔn)分為5級(jí)。Ⅰ級(jí)為輕度不良反應(yīng)，Ⅱ級(jí)為中度不良反應(yīng)，Ⅲ級(jí)為嚴(yán)重不良反應(yīng)，Ⅳ級(jí)為威脅生命的或喪失能力的不良反應(yīng)，Ⅴ級(jí)為與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。

生活質(zhì)量以Karnofsky(KPS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，范圍為0～100分。治療后評(píng)分較治療前增加不低于10分為改善，增加低于10分為穩(wěn)定，評(píng)分下降為進(jìn)展，改善與穩(wěn)定合計(jì)為有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，療效分析采用秩和檢驗(yàn)。以 P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

63例患者均可評(píng)價(jià)療效。治療組31例中，完全緩解6例，部分緩解16例，穩(wěn)定7例，進(jìn)展2例，有效率為70.97%;對(duì)照組32例中，完全緩解2例，部分緩解13例，穩(wěn)定12例，進(jìn)展5例，有效率為46.88%?？梢姡委熃M近期有效率明顯高于對(duì)照組(χ2=4.749，P ＜0.05)。

2.2 毒副反應(yīng)

兩組主要不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性和胃腸道毒性。血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞下降，治療組發(fā)生率為48.39%(15/31)，對(duì)照組為81.25%(26/32)，兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.589)。胃腸道毒性主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，治療組發(fā)生率為35.48%(11/31)，對(duì)照組為59.38%(19/32)，兩組發(fā)生率比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.956)。另外，兩組血小板減少，貧血，心、肝、腎等方面的毒副反應(yīng)發(fā)生率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且均無Ⅴ級(jí)不良反應(yīng)。

2.3 生活質(zhì)量

治療組治療后一般狀況評(píng)分改善9例，穩(wěn)定18例，進(jìn)展4例，有效率為87.10%;對(duì)照組治療后一般狀況評(píng)分改善5例，穩(wěn)定15例，進(jìn)展12例，有效率為62.50%。兩組患者生活質(zhì)量改善程度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)。

3 討論

手術(shù)切除是原發(fā)性肝癌的首選治療方法，但約70%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期，病變廣泛或已有轉(zhuǎn)移，加之多伴有肝硬化，不能手術(shù)切除，而全身化學(xué)治療及放射治療副作用大、緩解率低，故創(chuàng)傷小、痛苦少的肝動(dòng)脈栓塞化學(xué)治療是公認(rèn)的中晚期肝癌治療的首選方法。正常肝實(shí)質(zhì)血供75%來自門靜脈，而肝癌細(xì)胞90%～95%的血供來自肝動(dòng)脈。當(dāng)阻斷肝動(dòng)脈后，肝腫瘤的血供下降90% ～95%，而正常肝組織僅下降35%[1]，這是肝動(dòng)脈介入栓塞治療肝癌的解剖學(xué)基礎(chǔ)。進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞化學(xué)治療，可使腫瘤內(nèi)部藥物的濃度比周圍明顯升高，而由于肝的代謝作用，周圍藥物的濃度并不高;同時(shí)栓塞阻斷了腫瘤的營養(yǎng)供給血管，而對(duì)正常的肝臟組織供血影響不大，因此癌結(jié)節(jié)大部分壞死而肝臟功能不受損害。然而，肝細(xì)胞肝癌是富含血管的惡性實(shí)體瘤，生長快，易發(fā)生肝內(nèi)播散和血行轉(zhuǎn)移，此特點(diǎn)與腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的誘導(dǎo)血管生成能力有關(guān)。介入治療后腫瘤血管再生導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)而影響介入治療效果，一直是臨床上難以解決的問題[2]。

熱療被美國食品和藥物管理局認(rèn)證為繼手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療和生物治療之后的第5大腫瘤治療手段。尤其在晚期惡性腫瘤或難治性腫瘤治療方面，熱療的許多優(yōu)勢(shì)正逐步體現(xiàn)出來。熱療是用人工加熱的方法治療惡性腫瘤，利用各種物理能量在人體組織中產(chǎn)生熱效應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞升溫到一定程度并維持一定時(shí)間，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞和避免正常細(xì)胞遭受損傷的目的。目前的研究發(fā)現(xiàn)，全身熱療具有增強(qiáng)化學(xué)治療和放射治療療效、抑制腫瘤血管生長和轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)免疫功能和骨髓保護(hù)作用[3]。

加溫主要誘發(fā)兩種效應(yīng):生物分子DNA和RNA、蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化及去穩(wěn)定性;組織加熱后加快了代謝反應(yīng)速度。與正常組織相比，腫瘤組織血管結(jié)構(gòu)不規(guī)則擴(kuò)張、扭曲、受壓閉塞，且神經(jīng)感受器不健全，對(duì)溫度反應(yīng)差。這些血管形態(tài)學(xué)特點(diǎn)致使腫瘤血流速度緩慢，因而腫瘤組織受熱后散熱不良、熱量聚集，溫度往往高于鄰近組織3～7℃。這種差別可使腫瘤組織中心部位達(dá)到較高的溫度，中心部位血供和氧含量相對(duì)周邊少，其產(chǎn)生的酸性環(huán)境更易誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡[4]。在高溫條件下，化學(xué)治療藥物首次經(jīng)過病變部位時(shí)，細(xì)胞膜的通透性提高，使細(xì)胞膜對(duì)抗癌藥物的攝入增多，同時(shí)由于腫瘤組織的血供特點(diǎn)，熱量不易被血流帶走，使腫瘤局部的藥物濃度在較長時(shí)間內(nèi)提高16～18倍，使抗癌藥物與載體充分結(jié)合而更有選擇性地進(jìn)入腫瘤組織使其凝固壞死，增強(qiáng)了治療效果。此外，熱療改善了微循環(huán)，增強(qiáng)了組織的灌流量，有利于化學(xué)治療藥物進(jìn)入瘤組織，同時(shí)也使各臟器的功能得以增強(qiáng)，提高了臟器對(duì)化學(xué)治療損傷的承受能力，對(duì)受化學(xué)治療藥物損傷的組織修復(fù)也極為有利。研究證明，熱療與某些化學(xué)治療藥物聯(lián)用，可增加藥物的細(xì)胞毒性，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥[5]。

NRL-001型內(nèi)生場(chǎng)腫瘤熱療系統(tǒng)是臨床治療惡性腫瘤的一種新型加熱治癌設(shè)備，是以深部腫瘤的加熱治療為特點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，熱療聯(lián)合介入療法治療中晚期肝癌，相對(duì)于單純介入治療，對(duì)患者的生活質(zhì)量、近期臨床療效、機(jī)體免疫功能均有所提高，且減輕了藥物的毒副作用。因此，熱療聯(lián)合介入治療是治療中晚期肝癌可供選擇、安全、有效的綜合治療方法之一。

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