劉 娟，董 麗

(沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016)

2010年10月27日，由國家生物技術(shù)發(fā)展中心承辦的“第十四屆北京國際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展論壇——全球非專利藥趨勢與機會研討會”在北京國際飯店會議中心舉行，可見非專利藥的開發(fā)在國內(nèi)已經(jīng)受到了重視。筆者從非專利藥開發(fā)這一重要環(huán)節(jié)出發(fā)，分析國內(nèi)制藥企業(yè)在該環(huán)節(jié)中存在的不足之處及其應(yīng)對方法，旨在為國內(nèi)制藥企業(yè)開發(fā)非專利藥提供參考。

1 相關(guān)概念

非專利藥就是基本物質(zhì)專利保護過期的藥品，它是相對于原創(chuàng)專利藥而言的。有人使用“多來源藥品”(multisource drugs)這個術(shù)語來概括所有基于不再受專利保護的同一活性成分的藥物產(chǎn)品[1]。其中基本物質(zhì)專利保護過期一般是指藥物中活性成分的化合物專利或組合物專利已過保護期(包含從未受保護的情形)，而不排除圍繞該藥物的化合物晶型、制備方法和制劑等從屬專利尚在保護期內(nèi)。因此，非專利藥開發(fā)在許多情況下不是對原創(chuàng)專利藥的簡單復(fù)制，它需要突破相關(guān)專利技術(shù)壁壘甚至在原專利基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新。以輝瑞公司的阿托伐他汀鈣片為例，該藥已在我國失去了藥品行政保護，成為我國非專利藥的一部分，然而作為阿托伐他汀鈣重要從屬專利之一的化合物晶型專利還處于專利保護階段，國內(nèi)制藥企業(yè)在該藥物的開發(fā)過程中須繞開相關(guān)化合物晶型專利，形成阿托伐他汀鈣新晶型或無定型，從某種意義上來說，這也是一個創(chuàng)新的過程。

2 必要性

近年來，國際非專利藥市場成長迅速，其主要原因是：人們對醫(yī)療保健的需求日益增加，醫(yī)療保健開支的高漲成為各國政府不容回避的問題，而鼓勵非專利藥的開發(fā)和臨床應(yīng)用逐漸成為政府控制醫(yī)療成本的一個重要方式；新化合物發(fā)現(xiàn)的難度加大，新藥審批也更趨嚴(yán)格，全球新藥上市數(shù)量進(jìn)入持續(xù)低迷的狀態(tài)，而轉(zhuǎn)向開發(fā)技術(shù)難度較低、投資風(fēng)險較小、研制周期較短的非專利藥已經(jīng)成為眾多制藥企業(yè)的戰(zhàn)略選擇；全球大量藥品尤其是暢銷藥品的專利到期，也是非專利藥市場蓬勃發(fā)展的重要原因。作為非專利藥消費大國，我國非專利藥市場容量也在上述非專利藥供需雙方的推動下持續(xù)擴張。無論對我國外向型制藥企業(yè)還是內(nèi)向型制藥企業(yè)來說，這都是不容錯過的市場機會。

原創(chuàng)能力低下的國內(nèi)制藥企業(yè)要在潛力巨大的非專利藥市場上站穩(wěn)腳跟并獲得長足的發(fā)展，非專利藥的開發(fā)顯然是不容忽視的。然而，國內(nèi)制藥企業(yè)在非專利藥開發(fā)方面還存在諸多問題，如何在有效開發(fā)非專利藥的基礎(chǔ)上搶灘這片市場，值得思考。

3 存在的主要問題

3.1 專利運用能力不強

由于非專利藥開發(fā)是對原創(chuàng)專利藥的模仿或創(chuàng)新，善于利用他人研究成果就成為我國制藥企業(yè)開發(fā)非專利藥的捷徑。在經(jīng)歷與跨國制藥巨頭之間的專利糾紛后，雖然我國制藥企業(yè)的專利意識逐漸增強，但在如何利用他人專利以及規(guī)避專利侵權(quán)的方法和技巧上還顯得很稚嫩。許多國內(nèi)制藥企業(yè)還沒有投入一定的時間和精力去跟蹤并利用大量的專利信息，對專利分析的能力也有所欠缺，當(dāng)欲增加公司的產(chǎn)品線時，往往從相關(guān)技術(shù)轉(zhuǎn)讓單位購買藥品信息及制備工藝等資料，而不注重公開比較充分的專利文獻(xiàn)。

3.2 項目前期研究少

較原創(chuàng)專利藥而言，非專利藥的開發(fā)難度大大降低，但這并不意味著輕而易舉，它涉及到專利分析、市場評估、工藝研究、產(chǎn)品設(shè)計等方方面面。就拿非專利藥的選題立項來說，專利到期藥品作為全球非專利藥市場上的最主要供給來源便成了研究重點，然而面對每年大量失去或即將失去專利保護的藥品，如何選擇最合適的非專利藥項目進(jìn)行開發(fā)以減少風(fēng)險，就是國內(nèi)制藥企業(yè)在開發(fā)非專利藥過程中首先要解決的問題。從目前來看，國內(nèi)制藥企業(yè)在選擇非專利藥項目時很難做到面面俱到，或者單從解決一方面的技術(shù)問題的層面來考慮，或者盲目求新，甚至是跟風(fēng)開發(fā)，這往往導(dǎo)致后繼項目無力。

3.3 開發(fā)技術(shù)落后，制劑水平不高

雖然國外一些專利藥的基本物質(zhì)專利在我國早已過期，但國內(nèi)制藥企業(yè)苦于工藝、晶型轉(zhuǎn)變等技術(shù)落后而無法攻克某些技術(shù)壁壘較高的從屬專利，導(dǎo)致某些非專利藥在國內(nèi)僅由少數(shù)幾家企業(yè)生產(chǎn)，甚至沒有企業(yè)生產(chǎn)。而且由于開發(fā)能力落后，國內(nèi)多集中于低端非專利藥的開發(fā)，無序競爭嚴(yán)重。制劑的附加值一般高于原料藥，對制劑進(jìn)行研究和改進(jìn)也是非專利藥搶占市場的重要戰(zhàn)略。根據(jù)2010年1至8月的進(jìn)出口數(shù)據(jù)顯示，我國西藥進(jìn)口總額(約316.77億美元)遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于出口總額(84.29億美元)[2]，這從一定程度上說明了我國的制劑水平還不高。在制劑改進(jìn)方面，我國新型藥物制劑的研究起步較晚，和原料藥相比與國際市場上的差距更大，一些新制劑技術(shù)尚局限于實驗室小試階段。由此可見，提高制劑水平并將新劑型運用于工業(yè)化生產(chǎn)，也是我國制藥企業(yè)急需解決的問題之一。

3.4 缺乏對開發(fā)合作單位的風(fēng)險管理能力

由于開發(fā)及創(chuàng)新能力低下，或者很難在整個開發(fā)環(huán)節(jié)做全做透，我國許多制藥企業(yè)除了將整個或部分開發(fā)環(huán)節(jié)外包出去外，還采取了與其他單位共同開發(fā)的方式，或直接從相關(guān)技術(shù)轉(zhuǎn)讓單位獲得技術(shù)授權(quán)。當(dāng)企業(yè)將開發(fā)工作由內(nèi)部轉(zhuǎn)向外部時，也伴隨著人為風(fēng)險控制難度加大。以非專利藥開發(fā)項目外包為例，如何選擇和管理外包方以降低外包風(fēng)險是發(fā)包企業(yè)無法繞開的難題，國內(nèi)制藥企業(yè)因風(fēng)險管理能力不足而導(dǎo)致項目合同提前中止、開發(fā)工作無法繼續(xù)進(jìn)行的例子屢見不鮮。

4 對策

4.1 把握藥品專利信息，提高分析和運用專利的能力

具體措施包括：第一，收集并跟蹤藥品專利信息，了解相關(guān)藥品專利在目標(biāo)地域的法律狀態(tài)及到期期限，以避免日后的專利侵權(quán)糾紛；同時也可以提前做好非專利藥的開發(fā)及創(chuàng)新工作，力爭在原創(chuàng)專利藥到期后迅速將自己的產(chǎn)品推向目標(biāo)市場。第二，組織人員進(jìn)行專利分析方法的理論學(xué)習(xí)，并引導(dǎo)其將理論知識運用到具體的藥品專利分析中，通過專利分析獲取豐富的關(guān)于目標(biāo)藥品開發(fā)的專利情報；同時摸索出目標(biāo)藥品在目標(biāo)領(lǐng)域的專利技術(shù)分布規(guī)律和特點，有效地指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行非專利藥的開發(fā)。第三，仔細(xì)分析研究專利文獻(xiàn)，初步判斷繞開相關(guān)專利壁壘的可能性，掌握一定的非專利藥開發(fā)技術(shù)，并在原專利的基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新。對于專利分析能力薄弱的企業(yè)，可將這部分工作委托出去。

4.2 重視非專利藥開發(fā)前研究，盡量降低開發(fā)風(fēng)險

非專利藥開發(fā)前的研究工作是復(fù)雜而又必要的，它在一定程度上決定了該項目的成敗。開發(fā)非專利的價值最終需要在市場得以體現(xiàn)，所以非專利藥的市場前景就成為企業(yè)首先考慮的問題。為了降低市場風(fēng)險，可由企業(yè)的市場部門、研發(fā)部門以及外部醫(yī)藥信息機構(gòu)共同開展市場調(diào)研。目前，非專利藥在印度、巴西、俄羅斯、土耳其、中國等新興市場上增長勢頭強勁，我國制藥企業(yè)可根據(jù)這些市場的特點和需求拓展非專利藥開發(fā)業(yè)務(wù)。另外，在非專利藥的開發(fā)過程中，不同程度地存在著來自專利藥商或其他非專利藥商的潛在阻撓，因此對專利的分析工作也是必不可少的。其實，非專利藥開發(fā)的前期研究內(nèi)容還很多，包括相關(guān)技術(shù)的可行性判斷、開發(fā)周期的估算以及成本－收益的評估等。為了保證非專利藥開發(fā)工作順利開展，我國制藥企業(yè)要充分利用好內(nèi)外資源。

4.3 建立非專利藥戰(zhàn)略聯(lián)盟，加強協(xié)作溝通，提高研發(fā)水平

非專利藥的開發(fā)不是孤立進(jìn)行的，制藥企業(yè)要獲得初始原料、中間體尤其是關(guān)鍵中間體或原料，可考慮建立戰(zhàn)略聯(lián)盟，爭取與上游的合作伙伴建立協(xié)作關(guān)系。有些原料藥的供貨渠道是被壟斷了的，企業(yè)無法與之互利平等協(xié)作時，需要對相關(guān)非專利藥開發(fā)項目進(jìn)行慎重考慮。為了彌補自身在非專利藥開發(fā)環(huán)節(jié)上的不足，加強與其他單位的協(xié)作或?qū)⑾鄳?yīng)開發(fā)業(yè)務(wù)外包出去將成為我國制藥企業(yè)提高研發(fā)水平的捷徑。但在看到協(xié)作開發(fā)的各種優(yōu)勢時，也要認(rèn)識到與協(xié)作方之間存在的潛在風(fēng)險，從選擇協(xié)作方、擬訂合同到實施合同等過程都需要強化風(fēng)險管理意識，保持與協(xié)作方的溝通交流，以規(guī)避或減少協(xié)作風(fēng)險。

在制劑開發(fā)方面，國內(nèi)相關(guān)制藥企業(yè)可有針對性地制訂制劑發(fā)展戰(zhàn)略，加強與高等院校、科研機構(gòu)的合作，將制劑的實驗室研究早日轉(zhuǎn)化為工業(yè)化生產(chǎn)；同時也要密切關(guān)注新型制劑專利到期的藥品，為有效的項目開發(fā)及創(chuàng)新早作準(zhǔn)備。對于一些大型制藥企業(yè)，可將發(fā)展目標(biāo)設(shè)定為從原料藥優(yōu)勢向制劑優(yōu)勢轉(zhuǎn)變，不斷提升非專利藥的市場價值。

4.4 注重生物非專利藥的開發(fā)研究

隨著新化學(xué)藥品的開發(fā)進(jìn)入疲軟期，國際大型專利藥企業(yè)紛紛把目光轉(zhuǎn)移到了生物藥的開發(fā)上，對一些生物技術(shù)公司的并購活動也此起彼伏，而由此也帶來了大量專利到期或即將到期的生物藥品。近年來，全球生物非專利藥申報增長迅速，成為非專利藥市場上新的增長點。國際大型非專利藥企業(yè)正在積極推動生物非專利藥相關(guān)法規(guī)的建立和完善，以簡化申報程序。我國制藥企業(yè)也應(yīng)當(dāng)有所作為，在努力為自己營造良好外部環(huán)境的同時，加大對生物非專利藥的開發(fā)投入。

4.5 學(xué)習(xí)優(yōu)秀非專利藥企業(yè)的開發(fā)策略

作為優(yōu)秀非專利藥企業(yè)的典型代表，以色列梯瓦、印度南星、瑞迪博士等公司屢屢向品牌藥品發(fā)起專利挑戰(zhàn)，這背后的技術(shù)綜合實力不容小覷。國內(nèi)制藥企業(yè)在加大創(chuàng)新力度的同時，也要善于借鑒優(yōu)秀非專利藥企業(yè)的開發(fā)經(jīng)驗，盡可能拓展非專利藥開發(fā)思路。另外，像國內(nèi)的海正、華海、仙琚等制藥公司在這幾年中迅速崛起，其關(guān)于非專利藥的開發(fā)策略也值得其他企業(yè)學(xué)習(xí)和借鑒。

5 結(jié)語

提高非專利藥開發(fā)及創(chuàng)新水平并在國際非專利藥市場上凸顯優(yōu)勢，任重而道遠(yuǎn)，國內(nèi)制藥企業(yè)需在夯實基礎(chǔ)性工作的前提下，不斷從非專利藥的開發(fā)中汲取經(jīng)驗，積累技術(shù)力量，把握好非專利藥市場的發(fā)展機遇。

[1]王普善.關(guān)于發(fā)展非專利藥工業(yè)的思考[J].中國醫(yī)藥情報，2004，10 (3)：6.