張端秀, 廖建湘, 萬(wàn)力生

嬰兒痙攣癥是兒童難治性癲癇中最常見(jiàn)的一種癲癇綜合征,是一種典型的年齡依賴性癲癇。臨床表現(xiàn)為反復(fù)的痙攣發(fā)作,通常為成簇(成串)發(fā)作;腦電圖高峰節(jié)律紊亂,特征為隨機(jī)、高波幅棘波和慢波;伴有明顯的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯(80%～90%)。早在1841年West就對(duì)該病有初步認(rèn)識(shí),但其發(fā)病機(jī)制迄今仍缺少深入了解。嬰兒痙攣癥屬于年齡依賴性癲癇,發(fā)病越早,預(yù)后越差,且起病后有智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育的停滯或倒退。據(jù)Riikonen[1]對(duì)214例嬰兒痙攣癥患兒平均25年隨訪顯示:31%的患兒死亡,其中1/3于3歲前死亡,61%于10歲前死亡。生存者中,18%轉(zhuǎn)變?yōu)?Lennox-Gastaut綜合征,僅36%發(fā)作完全停止,23%可進(jìn)入普通中、小學(xué)校學(xué)習(xí)。為提高臨床治愈率,盡早控制嬰兒痙攣癥發(fā)作,目前國(guó)內(nèi)一些學(xué)者主張采用中西醫(yī)結(jié)合治療,且取得了較為滿意的臨床療效。現(xiàn)就近年國(guó)內(nèi)外對(duì)該病中西醫(yī)治療的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述如下。

1 病因

嬰兒痙攣癥是一種多種病因引起的癲癇綜合征。多在1歲內(nèi)起病,其發(fā)病高峰期年齡為3～6個(gè)月。發(fā)作時(shí)間多在入睡前和剛醒來(lái)階段,每日發(fā)作數(shù)次至數(shù)十次,甚至上百次。嬰兒痙攣癥按病因可分為癥狀性、隱源性和特發(fā)性。癥狀性嬰兒痙攣癥占85%～90%。目前已知100多種病因可致嬰兒痙攣癥。嬰兒痙攣癥患兒出生前可能的致病病因包括:基因突變、染色體畸形、先天性腦發(fā)育異常(皮質(zhì)發(fā)育不良,胼胝體發(fā)育不良、巨腦回)、神經(jīng)皮膚綜合征(結(jié)節(jié)性硬化等)、代謝性因素[氨基酸代謝病(苯丙酮尿癥)]、感染等;出生時(shí)可能的致病病因包括:缺血缺氧性腦病、產(chǎn)傷、顱內(nèi)出血等;出生后致病的可能病因包括:中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦外傷等[2]。臨床痙攣發(fā)作的特征:痙攣發(fā)作表現(xiàn)為短暫、同步的頭部、軀干和肢體運(yùn)動(dòng),有時(shí)頭、軀干或肢體獨(dú)立運(yùn)動(dòng)。這種運(yùn)動(dòng)可以是屈肌、伸肌,或屈、伸肌混合型運(yùn)動(dòng)[3]。腦電圖的典型或變異型高峰節(jié)律紊亂是其特征。典型高峰節(jié)律紊亂表現(xiàn)為幾乎持續(xù)雜亂不規(guī)則棘波、多棘波、棘慢波、尖慢波、慢波。變異型高峰節(jié)律紊亂可表現(xiàn)為不對(duì)稱性高峰節(jié)律紊亂,即一側(cè)波幅較對(duì)側(cè)更低,或波率較對(duì)側(cè)更慢;也可表現(xiàn)為相對(duì)對(duì)稱性高峰節(jié)律紊亂;還可表現(xiàn)為局灶性異常的高峰節(jié)律紊亂,出現(xiàn)局灶性棘波和尖波活動(dòng);也有表現(xiàn)為一側(cè)高峰節(jié)律紊亂,或類似暴發(fā)-抑制的腦電圖等[4]。

2 西醫(yī)治療

2.1 傳統(tǒng)抗癲癇藥物 西醫(yī)傳統(tǒng)抗癲癇藥物有促腎上腺皮質(zhì)激素和強(qiáng)的松、苯二氮卓類、丙戊酸鈉及維生素B6。目前,促腎上腺皮質(zhì)激素治療嬰兒痙攣癥的劑量及療程尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),仍存在爭(zhēng)議,促腎上腺皮質(zhì)激素是歐美國(guó)家治療嬰兒痙攣癥的首選藥物。H rachovy等[5]報(bào)道促腎上腺皮質(zhì)激素治療有效率大約為60%～80%,在改善認(rèn)知功能方面小劑量?jī)?yōu)于大劑量,而副反應(yīng)隨促腎上腺皮質(zhì)激素劑量的加大而增加。左啟華[6]推薦采用促腎上腺皮質(zhì)激素20 IU/d肌內(nèi)注射或靜脈滴注治療嬰兒痙攣癥,2周后評(píng)價(jià)療效,如果完全控制,則改為口服潑尼松2m g/(kg·d),連用2周。如對(duì)該劑量促腎上腺皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng),可加量至(30～40)IU/d,再用4周。若仍不能控制,則換用潑尼松口服治療4周。國(guó)內(nèi)于海麗等[7]報(bào)道小劑量組療效優(yōu)于常規(guī)劑量組,副反應(yīng)發(fā)生率也少于常規(guī)劑量組。促腎上腺皮質(zhì)激素副反應(yīng)總的發(fā)生機(jī)會(huì)約23%,感染、動(dòng)脈血壓高、肥厚性心肌病和腎上腺功能減低,人體免疫功能抑制,過(guò)度興奮性,還有水腫、胃出血、體質(zhì)量增加等[8]。強(qiáng)的松小劑量副反應(yīng)小,療效不減[9]。國(guó)內(nèi)毛開(kāi)新等[10]報(bào)道應(yīng)用強(qiáng)的松治療嬰兒痙攣37例,認(rèn)為強(qiáng)的松治療嬰兒痙攣有效、經(jīng)濟(jì)、方便、安全,值得推廣。苯二氮卓類常用藥物為氯硝西泮和硝西泮,宜從小劑量開(kāi)始逐漸增加,治療嬰兒痙攣癥的有效率為30%～54%[11]。兩種藥的副反應(yīng)比較突出,如嗜睡、行為改變、共濟(jì)失調(diào),最為顯著的是幾乎所有患者都會(huì)出現(xiàn)肌張力的下降,呼吸道分泌物增多[8]。文獻(xiàn)報(bào)道丙戊酸鈉控制發(fā)作有效率高,可控制約70%嬰兒痙攣癥的發(fā)作,復(fù)發(fā)率約為23%[11]。石世同等[12]報(bào)道用丙戊酸鈉治療40例嬰兒痙攣癥患兒療效顯著。盡管丙戊酸鈉療效驚人,但并未作為常規(guī)的單一藥物治療嬰兒痙攣癥。這可能是由于在2歲以下的嬰幼兒肝毒性、肝代謝紊亂副反應(yīng)增加[9]。日本學(xué)者報(bào)告,約10%～30%的嬰兒痙攣癥患兒對(duì)大劑量維生素B6治療有效,且起效快,用藥后2周內(nèi)即可使臨床發(fā)作停止,副反應(yīng)輕微且在停藥或減量后消失。因此認(rèn)為維生素B6應(yīng)作為嬰兒痙攣癥治療的一線用藥。但也有國(guó)外報(bào)道在早期的2個(gè)正式研究中示維生素B6有效控制率僅13%～29%[13]。2004年AAN/CNS實(shí)踐參數(shù)顯示維生素B6治療嬰兒痙攣癥有效控制率與自發(fā)緩解率相似[11]。王惠萍等[14]報(bào)道大劑量維生素B6添加治療嬰兒痙攣癥,總有效率93.3%,顯效率76.7%。

2.2 新型抗癲癇藥物 新型抗癲癇藥物有托吡酯、氨己烯酸、左乙拉西坦。托吡酯為磺胺增效劑,用于嬰兒痙攣癥的單一或添加治療藥物,國(guó)內(nèi)外大量研究表明,托吡酯治療癲癇療效確切[15-18]。其副反應(yīng)為易激惹、體質(zhì)量減輕、泌汗障礙、睡眠障礙、便秘、呼吸加快、不安寧。氨己烯酸是特異性、不可逆的氨己烯酸轉(zhuǎn)氨酶抑制劑,對(duì)控制嬰兒痙攣癥臨床發(fā)作效果較好,對(duì)結(jié)節(jié)性硬化伴嬰兒痙攣癥效果最好。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道其初始劑量為50 mg/(kg·d),至有效或最大劑量達(dá) 150 mg/(kg·d),平均有效率為50%～60%[19]。但可造成不可逆的視網(wǎng)膜病變及視野缺失,且此副反應(yīng)不可預(yù)測(cè),既能發(fā)生在治療開(kāi)始的數(shù)周內(nèi),也會(huì)出現(xiàn)在治療期間的任一時(shí)段,甚至治療結(jié)束后的數(shù)月或數(shù)年,故使用受到限制。左乙拉西坦是一種新型抗癲藥,能特異性與突觸囊泡蛋白2A位點(diǎn)結(jié)合,作用機(jī)制不同于其他抗癲藥物[20]。其對(duì)難治性嬰兒痙攣癥療效肯定,但并不作為一線藥物治療[21,22]。

2.3 手術(shù)治療 手術(shù)治療嬰兒痙攣癥必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證:(1)藥物治療無(wú)效;(2)MRI顯示單個(gè)局灶性皮質(zhì)病變;(3)以11C標(biāo)記的氟馬西尼為示蹤劑的正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)顯示單個(gè)局灶性低代謝病變(不接近感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層);(4)24 h腦電圖監(jiān)測(cè)的病灶與MRI/PET結(jié)果一致[23]。需要切除的病變區(qū)域包括MRI顯示的結(jié)構(gòu)性病變,PET的低代謝區(qū)及皮層腦電圖顯示的異?；顒?dòng)皮層。文獻(xiàn)[24]報(bào)道手術(shù)治療嬰兒痙攣癥的有效率為60%～87.3%,對(duì)控制發(fā)作和改善發(fā)育效果較好。

3 生酮飲食

生酮飲食[25]是目前治療藥物難治性癲癇的重要方法之一。饑餓時(shí)體內(nèi)脂肪分解成為主要的能量來(lái)源,脂肪分解代謝的中間產(chǎn)物酮體(丙酮、乙酰乙酸和β-羥丁酸)對(duì)癲癇發(fā)作有抑制作用。用高比例的脂肪、適量蛋白質(zhì)和低碳水化合物的飲食配方,通常脂肪與蛋白質(zhì)+碳水化合物的比例為4∶1,通過(guò)脂肪分解代謝產(chǎn)生酮體模擬身體對(duì)饑餓的反應(yīng)治療癲癇等疾病,此方法稱為生酮飲食療法。對(duì)于難治性的嬰兒痙攣癥,上述抗癲癇藥無(wú)效時(shí),可用生酮飲食療法,具有一定的效果。Kosso f[26]報(bào)道32例嬰兒痙攣接受生酮飲食治療(其中2例未接受過(guò)其他治療),1年時(shí)56%仍然堅(jiān)持治療,46%發(fā)作減少90%以上,100%發(fā)作減少50%以上。目前,國(guó)內(nèi)深圳市兒童醫(yī)院癲癇治療中心廖建湘教授率先使用生酮飲食治療難治性嬰兒痙攣癥患兒,其臨床療效肯定。常見(jiàn)生酮飲食治療的副反應(yīng)有體質(zhì)量不增、便秘和低血糖(禁食階段)。但兒童正常飲食結(jié)構(gòu)改變對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響應(yīng)給予重視。

4 中醫(yī)藥辨證論治

嬰兒痙攣癥在中醫(yī)學(xué)屬于“癇證”范疇。其病變部位主要在心、肝、脾、腎。唐·孫思邈《千金要方·驚癇篇》認(rèn)為“少小所以有癇病、痙病者,皆由藏氣不平故也?！敝赋隽伺K氣不平是內(nèi)在致病因素。并認(rèn)為“病在五臟、內(nèi)在骨髓,為陰癇,較難治?！闭f(shuō)明嬰兒痙攣癥屬難治性疾病。目前,國(guó)內(nèi)對(duì)嬰兒痙攣癥中醫(yī)治療研究甚少。

4.1 從臟腑論治 馬融教授等[27]認(rèn)為嬰兒痙攣癥病兒臨床中以虛證為多,由先天不足或后天失調(diào)所致。除發(fā)作性痙攣表現(xiàn)外,常見(jiàn)精神反應(yīng)較差,面消瘦,智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩,囟門(mén)遲閉或下陷,舌淡少苔,脈無(wú)力等。此證型患兒癇癥為先天稟賦不足,腦髓失養(yǎng),肝腎陰虛,陰虛陽(yáng)亢,虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)之侯。治宜滋補(bǔ)肝脾腎為主。馬融教授以河車(chē)八味丸加減。藥用紫河車(chē)、山茱萸、熟地黃、山藥、白芍藥、天麻、黃芪 、澤瀉 、肉蓯蓉 、黃精 、桂枝 、白附子 、補(bǔ)骨脂 、五味子、麥冬等。林詩(shī)書(shū)教授等[28]對(duì)隱源性嬰兒痙攣癥分為肝腎陰虛型和脾胃氣虛型。分別以補(bǔ)益肝腎,育陰潛陽(yáng)為治則,用六味地黃湯加龜板、鱉甲、天麻、僵蠶等;健脾化痰,鎮(zhèn)痙安神為治則,方用補(bǔ)中益氣湯加石菖蒲、茯苓、鉤藤、僵蠶、天麻等。臨床療效顯著。

4.2 從“痰、風(fēng)、瘀”論治 臨床上眾多醫(yī)家認(rèn)為“痰”與“癇”發(fā)作的關(guān)系最為密切,痰濁內(nèi)伏是小兒癇證的主要直接致病因素。小兒臟腑嬌嫩,形氣未充,“脾常不足,肝常有余”,脾虛則水濕內(nèi)停,聚而成痰,痰濁上逆,蒙蔽心竅,脾虛肝旺,肝風(fēng)內(nèi)動(dòng),而致癇。故以健脾化痰,鎮(zhèn)痙安神為原則。此治則符合清.陳復(fù)正《幼幼集成》對(duì)嬰幼兒癲癇的辨證和治療上的獨(dú)立見(jiàn)解,他認(rèn)為只有健脾補(bǔ)中為主符合小兒脾胃脆弱的特點(diǎn)。汪受傳教授[29]對(duì)嬰兒痙攣癥從“痰”論治,以健脾斷癇為治則,藥用陳皮、法半夏各5 g,石菖蒲、茯苓、浙貝、郁金、膽南星 10 g,鉤藤12 g,每日1劑。定癇散240 g,羚羊角20 g混勻,每日服1.5 g,臨床療效顯著。呂玉霞等[30]對(duì)嬰兒痙攣癥以滌痰定癇,鎮(zhèn)痙熄風(fēng),安神開(kāi)竅為治則,擬止痙散每次0.125～1.0 g,治療34例,總有效率為88.2%。對(duì)于有產(chǎn)傷窒息史,窒息后脈絡(luò)受損、停瘀于腦內(nèi)的嬰兒痙攣癥患兒,林詩(shī)書(shū)教授[28]認(rèn)為治宜活血化瘀,通竅定癇。方用通竅活血湯去麝香,加丹參、石菖蒲、石斛、柏子仁。臨床療效肯定。

5 討論

綜上所述,嬰兒痙攣癥在中醫(yī)學(xué)屬于“癇證”范疇,病因有先后天之分,先天失養(yǎng),后天失調(diào)。先天因素常因遺傳缺陷或孕期失養(yǎng);胎稟不足,腎精不充。后天因素包括顱腦產(chǎn)傷、外傷,積瘀傷絡(luò)等。其發(fā)病年齡早,臨床上以虛證多見(jiàn),病機(jī)概括為肝腎陰虛,肝風(fēng)內(nèi)動(dòng),痰瘀內(nèi)擾。臨床辨證論治應(yīng)分發(fā)作期和緩解期,發(fā)則治標(biāo),緩則固本。發(fā)作期以豁痰熄風(fēng)止痙為主,緩解期以健脾化痰,補(bǔ)益肝腎為主。

嬰兒痙攣癥的發(fā)病機(jī)制仍未明確,其發(fā)病時(shí)間多在入睡前和剛醒來(lái)階段,是否與人體生物鐘節(jié)律以及人體激素分泌的規(guī)律有關(guān),還待進(jìn)一步研究探討。治療方面還有很多問(wèn)題未解決,如患兒死亡率高;抗癲癇藥物的安全性,尤其是氨己烯酸的視網(wǎng)膜病變及視野缺失;起病后患兒認(rèn)知能力的改善;生酮飲食治療嬰兒痙攣癥,目前國(guó)內(nèi)使用有限,有待進(jìn)一步推廣;如何充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療的優(yōu)越性等。嬰兒痙攣癥的詳細(xì)中醫(yī)辨證,陰陽(yáng)五行學(xué)說(shuō)等中醫(yī)整體觀念在發(fā)病機(jī)制中的地位尚待進(jìn)一步研究。

盡管嬰兒痙攣癥的治療目前已有很大的進(jìn)展,各種治療方案的應(yīng)用提高了痙攣的有效控制率。但起病后患兒智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育的遲緩仍不能得到改善,且較起病前更差。西藥治療的副反應(yīng),嚴(yán)重影響了患兒的生長(zhǎng)、發(fā)育。盡管目前中醫(yī)藥治療嬰兒痙攣癥的研究甚少,但傳統(tǒng)祖國(guó)醫(yī)學(xué)源遠(yuǎn)流長(zhǎng),中醫(yī)藥治療仍有其優(yōu)勢(shì)所在,通過(guò)整體觀念,辨證論治,可改善患兒的機(jī)體狀態(tài),補(bǔ)虛泄實(shí),以達(dá)到減少、控制發(fā)作,最后治愈的目的。充分發(fā)揮中西醫(yī)治療各自優(yōu)勢(shì),提高患兒的生活質(zhì)量,盡快控制發(fā)作,提高療效,最大限度地減低毒副反應(yīng),將是今后治療嬰兒痙攣癥工作中的一個(gè)重要研究方向。

[1] Riikonen R.Long-term ou tcom e of patients w ith W est syndrome.Brain Dev,2001,23:683-687.

[2] 葉強(qiáng)華,鄭曉菲,王芳,等.嬰兒痙攣研究進(jìn)展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版),2010,6(1):72-74.

[3] 廖建湘.嬰兒痙攣癥的診斷與治療[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2008,23(24):1934-1936.

[4] 金瑞峰,王紀(jì)文,高在芬,等.嬰兒痙攣癥60例臨床和視頻腦電圖特點(diǎn)[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2009,24(1):56-57.

[5] H rachovy RA,Frost JD Jr,Glaze DG.High-dose,long-duration versus low-dose,shor t-duration corticotropin therapy for infantile spasm s[J].JPediatr,1994,124(5 Pt1):803-806.

[6] 左啟華.小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病[M].2版.北京:人民衛(wèi)生出版社.2002:275-280.

[7] 于海麗,王學(xué)禹,席加水,等.兩種劑量ACTH治療嬰兒痙攣的療效及不良反應(yīng)對(duì)比分析[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,48(2):100-105.

[8] 施榮富,孫素真.嬰兒痙攣的治療—癲癇診治十年薈萃[M].北京:天津科技翻譯出版公司,2009:132-134.

[9] Kossoff EH,Pyzik PL,M cGrogan JR,et al.Efficacy of the ketogenic diet for infantile spasms[J].Pediatrics,2002,109(5):780-783.

[10] 毛開(kāi)新,孫艷萍,周雄飛,等.強(qiáng)的松治療嬰兒痙攣的療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2007,10(1):152-153.

[11] Mackay MT,Weiss SK,Adam s-W ebber T,et al.Practice parameter:medical treatment of infantile spasms:report of the Am erican Academy of Neurology and the Child Neu rology Society[J].Neurology,2004,62(10):1668-1681.

[12] 石世同,劉洪玉,李亞玲,等.丙戊酸治療嬰兒痙攣癥40例療效觀察[J].河北醫(yī)藥,2002,24(4),266-267.

[13] Ohtsuka Y,Matsuda M,Ogino T,et al.Treatment of the W est syndrome with high-dose py ridoxal phosphate[J].Brain Dev,1987,9(4):418-421.

[14] 王惠萍,石世同,劉紅林,等.大劑量維生素B6添加治療嬰兒痙攣癥療效觀察[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2008,8(28):6857-6858.

[15] G lauser TA,Clark PO,Straw sberg R.A pilot study of topiramate in the treatment of infantile spasms[J].Epilepsa,1998,39(12):1324-1328.

[16] 黃亞玲,巫平利,黃紹敏,等.托吡酯單藥與添加治療嬰兒痙攣綜合征的對(duì)照觀察[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2004,(24)4:229-230.

[17] 姚雯,高衛(wèi)民.托吡酯治療嬰兒痙攣癥47例療效觀察[J].延安大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版),2007,5(4):18-19.

[18] 任純明.妥泰治療嬰兒痙攣22例觀察[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2006,41(5):1012-1013.

[19] Chiron C,Dulac O,Beaumont D,et al.Therapeu tic trial of vigabatrin in refractory infan tile spasm s[J].Child Neurol,1991,(suppl 2):S52-S59.

[20] Gillard M,Chatelain P,Fuks B.Binding characteristics of levetiracetam to synaptic vesicle protein 2A(SV 2A)in human b rain and in CHO cells expressing the human recombinant p rotein[J].Eu r JPharmacol,2006,536(1-2):102-108.

[21] MikatiMA,Banna D,Sinno D,et al.Responseof infantile spasmas to levetiracetam[J].Neurology,2008,70(7):574-575.

[22] 黃亞玲,徐三清,劉京華,等.左乙拉西坦治療嬰兒痙攣癥的療效[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2008,23(24):1919-1920.

[23] 鄭承寧,周忠蜀.嬰兒痙攣癥治療進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué):兒科學(xué)分冊(cè),2002,29(6):301-303.

[24] Asano E,Chugani DC,Juhasz C,et al.Surgical treatment of West syndrome[J].Brain Dev,2001,23(7):668-676.

[25] 廖建湘.生酮飲食在兒童癲癇治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2007,22(24):1847-1849.

[26] Kossoff EH,Pyzik PL,M cGrogan JR,et al.Efficacy of the ketogenic diet for infantile spasm s[J].Pediatrics,2002,109(5):780-783.

[27] 張喜蓮,馬融.小兒癲癇的辨證治療[J].中華中醫(yī)藥雜志,2007,22(6):376-378.

[28] 林詩(shī)書(shū),周開(kāi)元,梁文旺.嬰兒痙攣癥的中醫(yī)治療體會(huì)[J].新中醫(yī).1991,23(7):46-47.

[29] 萬(wàn)力生.汪受傳兒科醫(yī)論醫(yī)案選[M].北京:學(xué)苑出版社,2008,207-208.

[30] 呂玉霞,王海,姜毅.中西醫(yī)結(jié)合治療嬰兒痙攣癥34例[J].上海中醫(yī)藥雜志,2001,(35)8:30-31.