張 宇，王 臻，栗向東

綜述

血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤的染色體易位現(xiàn)象

張 宇，王 臻，栗向東

組織細(xì)胞瘤，良性纖維性；易位，遺傳；原位雜交，熒光

1 概述

Enzinger[1]于1979年首先描述血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤（angiomatoid fibrous histiocytoma，AFH）的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。最初，AFH被命名為血管瘤型惡性纖維組織細(xì)胞瘤，盡管好發(fā)于年輕患者、位置表淺，與典型的惡性纖維組織細(xì)胞瘤（malignant fibrous histiotoma，MFH）有很大不同，但仍被歸為MFH五種亞型之一。進(jìn)一步的大宗病例研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤廣泛切除后患者預(yù)后良好[2]。2002版WHO的軟組織與骨腫瘤分類將AFH從MFH中剔除并重新歸類，它也是MFH亞型中惟一被歸入分化不確定類腫瘤者。

AFH屬于臨床上較為罕見的軟組織腫瘤，目前對其起源和生物學(xué)行為的研究還非常不充分。染色體易位是軟組織腫瘤常見的細(xì)胞遺傳學(xué)變異，隨著熒光原位雜交技術(shù)的應(yīng)用，目前在AFH病例中已檢測到幾種常見的染色體易位。對AFH患者的細(xì)胞遺傳學(xué)檢查不僅有助于診斷，還為尋找腫瘤發(fā)生機(jī)制、更好地理解這種低度惡性的軟組織腫瘤提供有益幫助。本文就近年來AFH的染色體易位現(xiàn)象進(jìn)行綜述。

2 臨床特點(diǎn)

AFH罕見，占所有軟組織腫瘤的0.3%[3]，女性發(fā)病率略高[4]?；颊叱Ｓ邪l(fā)熱、貧血、體重減輕等系統(tǒng)性癥狀。腫瘤多位于四肢皮膚和皮下組織的深面，呈實(shí)性結(jié)節(jié)狀，生長緩慢，但也可發(fā)生于頸部或軀干的深在部位。腫瘤體積較小，長徑多在2～4 cm左右。大多數(shù)AFH屬于惰性腫瘤，局部復(fù)發(fā)率最高為15%，轉(zhuǎn)移率約為1%[4]。因此，新的WHO軟組織與骨腫瘤分類將其歸為中間型腫瘤。治療上以廣泛手術(shù)切除和術(shù)后密切隨訪為主，僅對轉(zhuǎn)移或無法切除的腫瘤給予輔助放療或化療。

3 病理特點(diǎn)

大體觀察腫瘤為實(shí)性，周圍有纖維結(jié)締組織包膜形成；剖面可見大量充滿血液的囊性腔隙。光鏡下腫瘤呈多結(jié)節(jié)狀，周圍由較厚的纖維性假囊包裹，界限清晰；腫瘤內(nèi)可見多泡、淡染細(xì)胞核的卵圓形或梭形腫瘤細(xì)胞排列成席狀和短束狀，細(xì)胞具有顯著的多形性和活躍的有絲分裂相[5]；由于瘤體內(nèi)多發(fā)性出血，有眾多飽含血液的囊腔形成，但無上皮組織覆蓋囊壁，故易被誤診為動脈瘤性纖維組織細(xì)胞瘤等惡性腫瘤[6-7]。高達(dá)80%的病例可見腫瘤周圍稠密的淋巴漿細(xì)胞浸潤，甚至在部分病例形成生發(fā)中心，呈現(xiàn)出類似于淋巴結(jié)內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的鏡下表現(xiàn)[8]。但總體而言，AFH鏡下表現(xiàn)變異較多，只有呈多結(jié)節(jié)狀分布的卵圓形或梭狀細(xì)胞較有特異性。由于腫瘤較為罕見，或因鏡下纖維包裹、淋巴漿細(xì)胞浸潤等特征缺如，AFH較易誤診。

4 輔助檢查

Morgan等[9]對一組AFH病例進(jìn)行免疫組化檢查，結(jié)果提示，在將近一半的病例中，腫瘤細(xì)胞Desmin陽性，胞漿濃染，在淋巴細(xì)胞增生區(qū)域內(nèi)也可見散在Desmin陽性細(xì)胞；也有近一半的病例顯示上皮膜抗原陽性。肌源性標(biāo)志物如HHF-35、calponin等偶為陽性，但橫紋肌標(biāo)志物始終為陰性。組織細(xì)胞標(biāo)志物Ulex europaeus、HAM56、CD68、lysozyme、MAC387和Leu-M1均為陰性。Sun等[10]在電子顯微鏡下觀察AFH腫瘤標(biāo)本的超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞兼具組織細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞或橫紋肌細(xì)胞的特點(diǎn)?？傊F(xiàn)有的免疫組織化學(xué)和電子顯微鏡等輔助檢查手段常常提供相互矛盾而無法解釋的結(jié)果，對AFH的診斷幫助有限。

5 染色體易位

某些染色體的異常易位、融合可以產(chǎn)生具有轉(zhuǎn)錄活性的融合蛋白，引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化并形成軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS），目前已在部分STS中發(fā)現(xiàn)較有特異性的染色體易位。鑒于染色體易位檢測的診斷價(jià)值，對AFH的熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢查也逐漸受到重視。迄今為止，在AFH中共發(fā)現(xiàn)3種染色體易位現(xiàn)象：t（2；22）（q33；q12）產(chǎn)生EWSR1/ CREB1融合基因，t（12；22）（q13；q12）產(chǎn)生EWSR1/ATF1融合基因以及t（12；16）（q13；p11）產(chǎn)生FUS/ATF1融合基因。

5.1 EWSR1/CREB1融合基因

EWSR1/CREB1融合基因最初發(fā)現(xiàn)于胃腸道透明細(xì)胞瘤[11]。EWSR1位于22q12，編碼含656個氨基酸的蛋白，屬于控制細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)類細(xì)胞因子TET家族成員（TAF15，EWS，TLS），該家族成員均與軟組織肉瘤有密切關(guān)系[12]。CREB1位于2q34，它屬于c-AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白家族的成員[13]。發(fā)生染色體易位時(shí)，EWSR1的5’末端與2q34上的CREB1的3’末端相融合[14]。Antonescu等[13]最早在9名AFH患者中發(fā)現(xiàn)（t2；22）（q33；q12）產(chǎn)生的EWSR1/CREB1融合基因。之后Rossi等[15]在14例AFH中發(fā)現(xiàn)13例含有EWSR1/CREB1融合基因（其中1例因非平衡易位而導(dǎo)致多倍體），而另一例則含有EWSR1/ATF1融合基因。此后，越來越多的研究在AFH中發(fā)現(xiàn)這一較有特征的染色體易位[16-17]。

5.2 EWSR1/ATF1融合基因

Waters等[18]在3例AFH病例中發(fā)現(xiàn)1例由t（12；22）（q13；q12）產(chǎn)生的EWSR1-ATF1融合基因，Hallor等[19]也對這一現(xiàn)象進(jìn)行了報(bào)道。Hisaoka等[20]的研究顯示，33例軟組織透明細(xì)胞瘤（clear cell sarcoma，CCS）中有將近90%的病例檢測出EWSR1-ATF1。但有研究指出，經(jīng)典CCS中EWSR1-ATF1的促瘤作用依賴于MITF和SOX10等一系列共調(diào)節(jié)蛋白的存在[21]。另有實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)AFH病例中表達(dá)EWSR1-ATF1時(shí)，MITF-M為陰性[19]。因此，EWSR1/ATF1融合基因在AFH中很可能存在另一條下游信號通路。有鑒于此，EWSR1/ATF1融合基因的檢出結(jié)合鏡下表現(xiàn)可作為AFH的輔助診斷依據(jù)。

5.3 FUS/ATF1融合基因

在前述Waters等[18]對3例AFH的研究中，同一組的另外2個標(biāo)本發(fā)現(xiàn)因（t12；16）（q13；p11）而形成的FUS/ATF1融合基因。FUS（TLS）基因位于16p11，總長度11 kb，有15個外顯子，編碼富含甘氨酸的526個氨基酸長度的核RNA結(jié)合蛋白[22]，同樣屬于TET家族。其C-末端編碼RNA結(jié)合域（RBD），但在形成融合基因的過程中，N-末端被保留而C-末端的RBD被ATF1的DNA結(jié)合域所代替[23]。ATF1定位于12q13，翻譯產(chǎn)物是一種堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子。在正常情況下，ATF1的翻譯方向是從著絲粒到端粒，而FUS的方向與之相反[24]。因此，在基因片段轉(zhuǎn)位的同時(shí)還需要發(fā)生基因片段的翻轉(zhuǎn)，才能形成FUS/ATF1融合基因。值得一提的是，Tanas等[16]在17例AFH中發(fā)現(xiàn)13個包含EWSR1的片段易位（76%），但卻未檢出1例FUS易位。他認(rèn)為EWSR1易位是AFH的普遍情況，而FUS易位在AFH中少見。

6 融合蛋白的致瘤機(jī)制

FUS與EWSR1同屬FET家族（曾被稱為TET家族）。目前認(rèn)為FET蛋白家族的普遍結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為：C-末端具有結(jié)合RNA功能的結(jié)構(gòu)域，N-末端有啟動DNA轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)域。FET家族的主要生理功能包括：參與mRNA加工過程中RNA的連接，可能在核內(nèi)miRNA加工的起始以及向胞漿的轉(zhuǎn)運(yùn)過程中發(fā)揮作用，同時(shí)與RNA在胞核與胞漿之間的轉(zhuǎn)運(yùn)、基因組監(jiān)視以及DNA修復(fù)有關(guān)[25]。諸多研究表明，F(xiàn)ET可以與PBX1、CREB3L1、TAF15等眾多包含結(jié)合DNA功能域的轉(zhuǎn)錄因子基因融合形成融合轉(zhuǎn)錄因子，并具有明顯的致瘤效應(yīng)[26-28]。異種移植實(shí)驗(yàn)證實(shí)，新生成腫瘤的類型是由融合蛋白內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的類型決定的，而融合蛋白中的FET家族成員間的氨基酸片段是可以互換的，且不影響融合蛋白的致瘤效應(yīng)[29]。在人類某些肉瘤中也可見到這一現(xiàn)象，例如黏液樣淋巴肉瘤中的EWS/CHOP和FUS/CHOP融合基因[30]，骨外黏液軟骨肉瘤中的EWS/NR4A3和TAF15/ NR4A3融合基因[31]。在AFH中，同樣有EWSR1/ ATF1與FUS/ATF1并存的現(xiàn)象。人們進(jìn)而假設(shè)，含有FET家族成員的融合蛋白可能因其內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子特異性調(diào)控細(xì)胞分化程序的功能受損而產(chǎn)生致瘤效應(yīng)[25]。

從Kauer等[32]對尤文氏肉瘤發(fā)病機(jī)制的研究中我們可以推測，同為軟組織肉瘤的AFH中的融合基因除可抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)育和分化外，還可能具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的功能。在AFH的發(fā)生發(fā)展過程中既有大量基因群的激活和表達(dá)上調(diào)，也有眾多基因群的抑制。推測在AFH內(nèi)可能存在類似尤文氏肉瘤的某些調(diào)控機(jī)制，如EWS/ FLI融合基因通過上調(diào)NKX2.2、EZH2等轉(zhuǎn)錄抑制因子的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)對某些基因的表達(dá)抑制[33]；或者存在類似尤文氏肉瘤中的NROB1蛋白，與干細(xì)胞因子OCT3、OCT4結(jié)合形成復(fù)合體，而其編碼基因正是EWS/FLI的作用靶點(diǎn)[34]。但由于AFH病例較少，因此在其腫瘤發(fā)生機(jī)制方面的研究目前尚無突破性進(jìn)展。

7 染色體易位在AFH中的診斷和治療價(jià)值

Matsumura等[5]的報(bào)道顯示，在AFH所包含的融合基因中，EWSR1/CREB1融合基因占72%，EWSR1/ATF1占21%，F(xiàn)US/ATF1僅占7%，EWSR1是AFH中出現(xiàn)頻率最高的易位基因片段，其出現(xiàn)頻率高達(dá)90%以上。理論上可以認(rèn)為，對AFH進(jìn)行FISH檢查時(shí)，同時(shí)使用EWSR1和FUS探針幾乎可以檢出所有的融合基因。有學(xué)者認(rèn)為，通過常規(guī)病理學(xué)技術(shù)與FISH等遺傳學(xué)檢測技術(shù)的聯(lián)合檢測，能夠可靠地對AFH與其他軟組織肉瘤進(jìn)行鑒別診斷[35]。對于一些融合基因檢測結(jié)果為陰性的AFH病例，Tanas等[16]推測可能是由于融合基因斷裂點(diǎn)變異而導(dǎo)致設(shè)計(jì)的EWSR1或FUS探針失用，也可能是由于AFH尚含有其他未知類型的融合基因。此外，亦有學(xué)者指出，由于有特殊基因轉(zhuǎn)位-融合形式的存在，F(xiàn)ISH技術(shù)本身（特別是應(yīng)用商品化的斷裂分離式探針）還不能滿足軟組織肉瘤診斷的需要，應(yīng)結(jié)合RT-PCR技術(shù)以提高染色體易位的檢出率[36]。

除了傳統(tǒng)的手術(shù)及新輔助放化療外，在AFH等軟組織肉瘤中發(fā)現(xiàn)的染色體易位與重組為基因治療提供了靶點(diǎn)。有實(shí)驗(yàn)表明，雖然融合基因的易位表達(dá)可以阻斷骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的多向分化潛能，并賦予其相應(yīng)軟組織肉瘤的表型[37]，但如能令融合基因保持持續(xù)靜默，則可重新賦予肉瘤細(xì)胞多向分化潛能，使其如骨髓間充質(zhì)細(xì)胞一樣向脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞以及骨細(xì)胞分化[38]。因此，尋找特異性更強(qiáng)、更多的染色體易位形式，將為徹底治愈AFH等軟組織肉瘤帶來希望。

還有研究證實(shí)，含有不同染色體易位的AFH在臨床表現(xiàn)、鏡下特點(diǎn)或免疫組織化學(xué)方面并無顯著差異[3]，但AFH卻含有數(shù)種不同形式的融合基因，故我們推測其可能像尤文氏瘤家族那樣實(shí)際上是由一組異質(zhì)性腫瘤構(gòu)成的。因此，有必要對AFH中可能存在的其他染色體異?，F(xiàn)象進(jìn)行深入研究，以提高對AFH的認(rèn)識，從而為AFH的診斷和治療提供重要依據(jù)。

8 結(jié)語

與上皮來源腫瘤相比，目前對軟組織肉瘤特別是罕見類型的遺傳學(xué)研究還很不足。但是，特異性染色體易位現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，為我們深刻理解和有效診治此類腫瘤提供新的途徑。相信隨著FISH和RT-PCR技術(shù)的不斷進(jìn)步，未來可能會揭示更多的、特異性更強(qiáng)的染色體易位現(xiàn)象，從而為腫瘤的診治帶來新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。

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R394，R738.6

A

1674-666X(2011)01-0068-05

2011-02-12；

2011-03-04）

（本文編輯 白朝暉）

10.3969/j.issn.1674-666X.2011.01.013

730050蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院創(chuàng)傷骨科（張宇）；710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院骨科醫(yī)院骨腫瘤科（王臻，栗向東）

王臻，E-mail：wangzhen@fmmu.edu.cn