賈 舒，尹 琳

大連醫(yī)科大學附屬二院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧大連 116027

蛛網(wǎng)膜下腔出血的并發(fā)癥中，腦血管痙攣的發(fā)生概率很高，如不及時進行防治，很容易出現(xiàn)肢體癱瘓、意識障礙等癥狀，增加患者的病殘率及病死率。因此選擇效果佳且副作用小的藥物及時干預防止腦血管痙攣的發(fā)生是臨床上一直在探討的問題。一直以來尼莫地平作為鈣拮抗劑，有抑制腦血管痙攣的作用，被作為治療防治并發(fā)癥的常用藥，預防了相當一部分患者腦血管痙攣的發(fā)生，但仍有部分患者在應用藥物期間出現(xiàn)不同程度的腦血管痙攣。隨著后期研發(fā)的藥物法舒地爾應用于蛛網(wǎng)膜下腔出血者，通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)腦血管痙攣的發(fā)生率進一步下降，效果明顯高于尼莫地平，且不良反應較少發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月～2010年12月我院神經(jīng)內(nèi)科住院的患者55例，所有患者均經(jīng)顱腦CT證實為蛛網(wǎng)膜下腔出血，除外由腦外傷、血液系統(tǒng)疾病等原因造成的蛛網(wǎng)膜下腔出血。入院時患者均無意識障礙，查體除腦膜刺激征外無肢體癱瘓、錐體束受損等急性腦血管痙攣征象出現(xiàn)，且顱腦CT或MRI未見新發(fā)腦梗死。55例患者隨機分成兩組：治療組28 例，其中，男 11 例，女 17 例；年齡 35～69 歲，平均（51.3±2.58）歲。對照組27例，其中，男15例，女13例；年齡32～73歲，平均（53.4±3.42）歲。兩組在性別、年齡方面經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 方法

患者入院后馬上予防止腦血管痙攣治療，對治療組給予法舒地爾30 mg，加入100 ml生理鹽水中，每8 h靜點1次，用藥時間為14 d；對照組給予尼莫地平10 mg，加入500 ml生理鹽水中以每小時0.5～1.0 mg的速度連續(xù)靜點，每日1次，用藥時間為14 d。治療期間除給予防治腦血管痙攣的藥物外，還常規(guī)給予止血、降低顱內(nèi)壓和防治其他并發(fā)癥的藥物。

1.3 觀察指標

用藥治療期間觀察患者的臨床癥狀、體征、意識變化、Hunt&Hess分級有無變化、顱腦CT/MRI是否有新發(fā)梗死灶、TCD或DSA檢查是否有腦血管痙攣出現(xiàn)。腦血管痙攣的診斷依據(jù)：①患者在治療過程中逐漸出現(xiàn)肢體癱瘓或言語功能障礙，或錐體束受損的征象，或出現(xiàn)意識障礙等臨床癥狀或體征。②經(jīng)頭顱CT排除再出血或急性腦積水，經(jīng)影像學檢查部分患者出現(xiàn)顱腦新發(fā)的梗死灶。③經(jīng)TCD（經(jīng)顱多普勒）以大腦中動脈為標準血流速度（VMCA）＞120 cm/s，即為發(fā)生腦血管痙攣或經(jīng)腦血管造影發(fā)現(xiàn)有腦血管痙攣。

1.4 評價標準

評價指標：①顯效，治療期間神經(jīng)系統(tǒng)查體除腦膜刺激征外，無其他陽性體征，Hunt&Hess分級達到Ⅱ級以上（包括Ⅱ級），顱腦CT/MRI無新發(fā)梗死灶；TCD或DSA無腦血管痙攣。②有效，治療期間有短暫的神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀及體征（如意識障礙、言語不清、肢體活動不靈、病理征陽性），在24 h內(nèi)癥狀完全緩解，查顱腦CT/MRI未見新發(fā)梗死灶，并除外再出血或腦積水；或經(jīng)TCD或腦血管造影發(fā)現(xiàn)有腦血管痙攣，但經(jīng)用藥后腦血管痙攣明顯改善。③無效，治療期間神經(jīng)系統(tǒng)查體除腦膜刺激征外，有缺血性腦血管病的癥狀及陽性體征，Hunt&Hess分級下降，經(jīng)顱腦CT/MRI證實為新發(fā)梗死灶；TCD或DSA發(fā)現(xiàn)有腦血管痙攣。

1.5 統(tǒng)計學方法

用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件處理，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組均治療14 d，治療組總有效率為100%，對照組總有效率為81%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效比較（例）

不良反應：治療組和對照組均無嚴重不良反應發(fā)生。治療組1例出現(xiàn)顏面潮紅，無血壓過低出現(xiàn)。對照組3例出現(xiàn)顏面潮紅，部分患者出現(xiàn)低血壓，經(jīng)調(diào)整滴數(shù)后有所好轉(zhuǎn)。余無其他不良反應。

3 討論

腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦組織缺血、缺氧甚至發(fā)生梗死的病理基礎，是導致病殘和死亡的主要原因之一[1]。蛛網(wǎng)膜下腔出血后，血液釋放的血管活性物質(zhì)如5-HT、血栓烷A2和組胺等可刺激血管和腦膜，引起血管痙攣。遲發(fā)性腦血管痙攣可發(fā)生于蛛網(wǎng)膜下腔出血后3～5 d，5～14 d為高峰期，如治療無效則許多患者會遺留永久性神經(jīng)功能障礙或認知功能障礙[2]。

因此一旦發(fā)現(xiàn)患者有蛛網(wǎng)膜下腔出血首先要解決的問題之一就是防治腦血管痙攣。經(jīng)典的防治腦血管痙攣的藥物就是鈣離子拮抗劑尼莫地平，臨床應用后使腦血管痙攣的發(fā)生率大大降低，但是經(jīng)過長期的臨床應用后，發(fā)現(xiàn)有一些應用該藥物患者仍然會出現(xiàn)較嚴重的腦血管痙攣，造成腦組織缺血，形成一定的病殘率和死亡率[3]。因此開始在臨床上嘗試新型的抗腦血管痙攣的藥物法舒地爾。法舒地爾的化學名為鹽酸六氫-1-[5-磺?；愢穄-1-氫-1，4-二氯甲基苯并二氮艸卓酮，是一種新型異喹啉磺胺衍生物、一種新型鈣拮抗劑，它具有強烈的擴張血管作用和對腦組織的保護作用，通過抑制細胞內(nèi)游離鈣離子的活動，抑制肌球蛋白輕鏈19位絲氨酸磷酸化，使腦血管平滑肌舒張，從而防止血管痙攣，改善腦缺血癥狀，有效治療由血管痙攣引起的缺血性腦血管疾病[4]。1986年首次報道法舒地爾對抗血管痙攣的效果，通過靜脈給藥，在狗兩次出血模型，于SAH第7天，法舒地爾明顯擴張了痙攣的基底動脈[5]。而針對和尼莫地平的比較，F(xiàn)EIGIN等對1966~1996年的所有關于鈣離子阻滯藥治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床試驗進行meta分析，認為法舒地爾的擴張痙攣腦動脈的作用能夠以DSA證實，而尼莫地平的作用卻未被證實[6]。

法舒地爾可以抑制Rho激酶。Rho激酶的主要病理學作用是滅活肌球蛋白輕鏈磷酸（MLCP），導致血管痙攣，并可促進炎性細胞因子分泌，加快炎性細胞因子的損害過程，促進細胞凋亡，抑制神經(jīng)再生，使神經(jīng)突觸崩解等[7]。法舒地爾通過阻斷Rho激酶對MLCP的抑制作用，抑制鈣敏化效應，介導血管平滑肌舒張，擴張血管[8]。

本文中通過對照的方式觀察了法舒地爾和尼莫地平對于抑制腦血管痙攣的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)法舒地爾的總有效率達100%，而尼莫地平的總有效率僅達81%，兩者差異有統(tǒng)計學意義。從藥物作用的時間上看，尼莫地平需要連續(xù)靜點，而法舒地爾雖然半衰期僅為25 min，但其代謝產(chǎn)物同樣具有血管擴張活性，且半衰期長達8 h，具有長效機制，因此每8 h靜點1次，無需連續(xù)靜點。從副作用上看，尼莫地平在靜點期間需要不斷調(diào)整滴數(shù)，以防止血壓降低的副作用，而法舒地爾對血壓影響較小，且無需連續(xù)靜點，更加減少了其對血壓的影響。從動物實驗可以得知：對大鼠腦微循環(huán)作用的研究顯示，法舒地爾擴張小動脈的程度明顯強于傳統(tǒng)的鈣離子拮抗劑并對全身血壓影響輕微，而后者均產(chǎn)生全身血壓降低，提示血管擴張作用的腦血管選擇性[9]。在狗恒定壓力自灌注冠狀動脈血管床法舒地爾的血液動力學實驗中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)靜脈滴注法舒地爾可產(chǎn)生劑量依賴性外周血管阻力降低和心輸出量增加，而動脈壓無明顯改變[10]。其他的臨床研究也發(fā)現(xiàn)法舒地爾在副作用方面僅極少病例發(fā)現(xiàn)一過性輕度低血壓、心率減慢、皮疹、低燒、面頰潮紅及排尿困難的不良反應[11]。本次臨床研究中未發(fā)現(xiàn)法舒地爾較明顯的副作用，而尼莫地平需要調(diào)整滴數(shù)來減少低血壓的發(fā)生。

法舒地爾和尼莫地平比較之所以有臨床療效的差異性，和它們二者的作用機制不同有關，正如Laher等[12]認為：鈣離子介導的收縮機制只在腦血管痙攣的發(fā)生發(fā)展過程中起到啟動作用，尼莫地平對于抑制血管痙攣的啟動環(huán)節(jié)能起到相應的作用，而針對遲發(fā)性腦血管痙攣中起重要作用的蛋白激酶C介導，使鈣離子內(nèi)流、血管平滑肌收縮的機制卻不能起到相應的作用，這從某種程度上可以解釋鈣離子通道阻滯劑尼莫地平尚不能從根本上緩解腦血管痙攣的原因之一。法舒地爾的藥理作用機制和尼莫地平不同，不是單純阻斷鈣離子內(nèi)流，而是作用于細胞內(nèi)。Shibuya等[13]認為法舒地爾具有雙重抑制磷酸化，可以同時作用于幾個誘發(fā)腦血管痙攣蛋白激酶的關鍵部位，故產(chǎn)生其獨特有效的抗腦血管痙攣效應。除此之外，法舒地爾可通過抑制Rho激酶，促進NO的生成，保護受損腦組織[14]。

因此從臨床對照研究來看，對于防治蛛網(wǎng)膜下腔出血后的遲發(fā)性腦血管痙攣，法舒地爾的作用要優(yōu)于尼莫地平，并且副作用小，值得臨床上推廣使用。

[1]Treggiari MM,Walder B,Suter PM,et al.Systematic review of the prevention of delayed ischemic neurological deficits with hypertension,hypervolemia,and hemodilution therapy following subarachnoid hemorrhage[J].Neurosurg,2003,98(5)：978-984.

[2]Gabikian P,Clatterbuck RE,Eberhart CG,et al.Prevention of experimental cerebral vasospasm by intracranial delivery of a nitric oxide donor from a controlled-release polymer toxicity and efficacy studies in rabbits and rats[J].Stroke,2002,33(11)：2681-2686.

[3]Nagumo H,Sasaki Y,Ono Y,et al.Rho-kinase inhibitor HA1007 prevents rho-mediated myosin phosphatase inhibition in smooth muscle cells[J].Am J Physiol Cell Physiol,2000,278(1)：C57-C65

[4]黃琳，李琴，王維亭，等.鹽酸法舒地爾對血管舒縮功能的調(diào)節(jié)作用[J].中國藥理學通報，2007,23（2）：251-256.

[5]Tettenborn D,Dycka J.Prevention and treatment of delayed ischemic dysfunction in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Stroke,1990,21(12 Suppl)：Ⅳ85-Ⅳ89.

[6]Feigin VL,Rinkel GJ,Algra A,et al.Calcium antagonists in patients with ane urysmal subarachnoid hemorrhage：a systematic review[J].Neurology,1998,50(4)：876-883.

[7]Toshima Y,Satoh S,Ikegaki I,et al.A new model of cerebral microthrombosis in rats and the neuroprotective effect of a Rho-kinase inhibitor[J].Stroke,2000,31(9)：2245-2250.

[8]Wettschureck N,Offermanns S.Rho-kinase mediated singnaling in physiology and pathophysiology[J].J Mol Med,2002,80(10)：629-638.

[9]Takayasu M,Dacey RG Jr.Effects of HA1077,a novel calciumantagonisitic spasmolytic agent on intracerebral arterioles of rats[J].Acta Neurochir(Wien),1990,103(1-2)：67-70.

[10]Asano T,Suzuki T,Tsuchuya M,et al.Vasodilator actions of HA1007 in vitro and in vivo putatively mediated by the inhibition of protein kinase[J].Br J Pharmacol,1989,98(4)：1091-1100.

[11]Shibuya M,Suzuki Y,Sugita K,et al.Effect of AT877 on cerebral vasospasm after aneurysmal subaracnoid hemorrhage [J].Neurosurg,1992,76(4)：571-577.

[12]Laher I,Zhang JH.Protein kinase C and cerebral vasospasm [J].J Cereb Blood Flow Metab,2001,21(8)：887-906.

[13]Shibuya M,Asano T,Sasaki Y.Effect of fasudil HCI,a protein kinase inhibitor,on cerebral vasospasm[J].Acta Neurochir Suppl,2001,77：201-204.

[14]Rikitake Y,Kim HH,Huang Z,et al.Inhibition of Rho kinase(ROCK)leads to increased cerebral blood flow and stroke protection[J].Stroke,2005,36(10)：2251-2257.