焦巖 李秀云 劉云

高催乳素血癥78例臨床觀察

焦巖 李秀云 劉云

目的探討溴隱亭經(jīng)陰道給藥治療高催乳素血癥的療效及安全性。方法將78例高催乳素血癥患者，隨機分成甲、乙兩組，分別給予溴隱亭口服和納陰治療，并對其療效進(jìn)行比較分析。結(jié)果兩組患者經(jīng)治療后血清催乳素值均降至正常，月經(jīng)紊亂、溢乳等癥狀緩解方面無統(tǒng)計學(xué)差異;而乙組胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于甲組。結(jié)論溴隱亭經(jīng)陰道給藥治療高催乳素血癥是一種經(jīng)濟(jì)、實用、安全、有效、副作用少的好方法，值得在臨床上廣泛推廣使用。

溴隱亭;高催乳素血癥;催乳素

高催乳素血癥是多種原因?qū)е麓贵w催乳素分泌增加而產(chǎn)生的一種疾病。目前臨床上常用的方法是口服溴隱亭，但患者經(jīng)常因為嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，而被迫停止服藥，終斷治療。近年來有文獻(xiàn)報道，溴隱亭經(jīng)陰道給藥可能更安全有效，副作用少，故自2009年8月以來，我院采取了溴隱亭經(jīng)陰道給藥的途徑來治療HPL，并與傳統(tǒng)的口服方法對照，以觀察經(jīng)陰道途徑給藥治療高催乳素血癥的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2009年8月至2010年8月期間來我院婦科內(nèi)分泌門診就診的資料完整的初診患者78例。患者年齡在19～42歲不等，平均28.3歲;已婚57例，未婚21例;病程最短2個月，最長3年;主訴均有不同程度的月經(jīng)紊亂或(合并)溢乳、乳房脹痛，也有以不孕及習(xí)慣性流產(chǎn)為就診目的;所有患者經(jīng)檢測均有血清催乳素升高＞30 ng/ml，其中有6例檢測出有垂體微腺瘤，但無明顯神經(jīng)壓迫癥狀。將患者分為甲、乙兩組，其中有消化系統(tǒng)疾病史者5例采用陰道給藥，垂體微腺瘤每組各3例，兩組在年齡、癥狀、體征、病因等方面基本無明顯差異，具有可比性。全部患者經(jīng)檢查排除妊娠、甲狀腺功能異常及近期服用多巴胺類興奮藥物史。甲組予溴隱亭口服，乙組予溴隱亭納陰。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)清晨檢測血清催乳素值＞30ng/ml為催乳素增高，間歇2次檢測均高者，診斷為高催乳素血癥。

1.3 檢測方法所有患者均于上午9～12點之間空腹抽血，用化學(xué)發(fā)光法測定血清PRL。抽血前靜坐30 min，避免做乳房檢查及劇烈運動。

1.4 治療方法甲組溴隱亭口服，開始小劑量1.25 mg，2次/d，餐中或餐后服，一周后無不良反應(yīng)時增至2.5 mg，2次/ d，經(jīng)期不停藥，同時口服維生素B6片20 mg，3次/d;乙組每晚睡前清洗外陰和手指后，自行將溴隱亭2.5 mg納入陰道深處，經(jīng)期、經(jīng)前、經(jīng)后2 d均停用，改為口服2.5 mg/d替代;1個月為一療程，連用6個月。兩組患者用藥后分別于第15、30、60天測血清催乳素，降至正常以后每3個月測血清催乳素一次，若無效則溴隱亭需加量，直至血清催乳素值降至正常范圍后，再以2.5 mg/d維持量維持。服藥期間所有患者均建議采取避孕措施，但若月經(jīng)逾期5 d，應(yīng)檢測血清β-HCG定量，如懷孕則停服，并于停經(jīng)42 d行B超檢查確診是否為宮內(nèi)孕。

2 結(jié)果

經(jīng)過6個月的臨床觀察和密切隨訪，得到如下結(jié)果。

2.1 在用藥15、30 d抽血，患者血清催乳素水平均有不同程度的下降，月經(jīng)紊亂、溢乳等癥狀均有所改善。用藥60 d后，所有患者血清催乳素均下降至正常水平;78例患者均停止溢乳;甲組有29例、乙組有27例月經(jīng)周期恢復(fù);用藥6個月后經(jīng)CT復(fù)查所有垂體微腺瘤均有瘤體縮小。兩組在癥狀緩解和催乳素降低方面比較無明顯差異。治療前、后兩組血清催乳素變化見下表:

表1 兩組治療前后血清催乳素變化(單位ng/ml)

2.2 甲組有1例患者懷孕，因催乳素降至正常，停藥并繼續(xù)妊娠。

2.3 隨訪發(fā)現(xiàn)甲組有17例服藥后有惡心、嘔吐及胃部不適，3例頭痛、頭暈，1例便秘嚴(yán)重;乙組患者除2例有輕微頭暈外，均未出現(xiàn)胃腸道副反應(yīng)，陰道用藥6個月后行陰道鏡檢查，陰道黏膜、宮頸均無病理性改變。

對比分析結(jié)果表明:溴隱亭口服和納陰兩種方法均能有效治療高催乳素血癥，但經(jīng)陰道給藥不良反應(yīng)少，簡便、安全、療效肯定，患者更愿意接受。

3 討論

高催乳素血癥(Hyperprolaceinemia，以下簡稱HPL)是由于多種因素引起垂體前葉嗜酸性細(xì)胞分泌過多的催乳素(prolactin，以下簡稱PRL)引起的下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)所致的內(nèi)分泌疾病。一般人群的患病率為0.4%，生殖功能失調(diào)患者可高達(dá)9～17%［1］，且女性高于男性。PRL是由198個氨基酸組成的蛋白激素，由垂體催乳素細(xì)胞分泌，接受下丘腦催乳素釋放因子(PRF)和催乳素抑制因子(PIF)的雙重調(diào)節(jié)。PRL主要作用是促進(jìn)乳腺腺泡、腺管的發(fā)育和乳汁分泌，過量的PRL可反饋性促進(jìn)下丘腦多巴胺的釋放，抑制下丘腦GnRH脈沖，使垂體促性腺激素低下，影響了卵泡發(fā)育和雌激素分泌，雌激素對LH、FSH的正反饋作用消失，引起無排卵或閉經(jīng)［2］。HPL臨床上多表現(xiàn)為閉經(jīng)、溢乳、不孕、習(xí)慣性流產(chǎn)等癥狀，是目前生殖內(nèi)分泌領(lǐng)域的多發(fā)病和疑難病，近年來因其發(fā)病率有逐年上升趨勢，而愈加引起醫(yī)學(xué)界的重視。

溴隱亭(Bromocryptine，以下簡稱BCT)是一種人工合成的麥角堿衍生物，系非特異性多巴胺受體激動劑，可直接作用于下丘腦神經(jīng)元，與PIF細(xì)胞內(nèi)多巴胺受體結(jié)合并激活多巴胺受體，抑制垂體前葉催乳素細(xì)胞合成和釋放PRL，使血清PRL水平下降［3］，增加垂體促性腺激素的分泌，促進(jìn)卵泡發(fā)育、成熟、排卵及分泌性激素，使患者恢復(fù)月經(jīng)周期，是目前臨床上常用的治療HPL及垂體腫瘤的首選藥。維生素B6作為輔酶在下丘腦中多巴向多巴胺轉(zhuǎn)化時加強脫羥及氨基轉(zhuǎn)移作用，與BCT同服有協(xié)同作用。

目前臨床上常規(guī)的用藥途徑是口服BCT。BCT口服后28%從胃腸道迅速吸收，與蛋白結(jié)合率高達(dá)90%～96%，血清PRL下降也快，用藥3.3 h下降一半，8 h達(dá)最低水平，血藥濃度維持時間短，需每日服2次;國外Vermesh［4］等報道BCT 2.5 mg納陰后，血中藥物在6 h左右可測出，12 h左右可達(dá)高峰，以后血中藥物濃度緩慢下降，至24 h仍大于高峰的50%，血藥濃度維持時間長，故每天僅需用藥一次，且藥量僅為口服的一半，每晚用藥一次即可達(dá)到與口服用藥同樣的效果。

經(jīng)過我們臨床觀察分析，兩種方法治療HPL都是非常有效的，在月經(jīng)紊亂、溢乳等癥狀的緩解、血清PRL的降低以及對垂體微腺瘤的治療方面都無明顯差異，但甲組患者有53.8%出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，乙組則只有2例有輕微頭暈，基本無胃腸道副反應(yīng)。HPL的治療時間比較長，而長期的BCT口服引起的不良反應(yīng)更是增加了患者的痛苦，大部分患者更愿意接受經(jīng)陰道給藥，由于陰道用藥避開了胃腸刺激和肝臟首過效應(yīng)［5］，血藥物濃度高且持久，可充分發(fā)揮作用。所以，經(jīng)陰道使用BCT治療HPL的方法，既可避免口服引起的諸多不良反應(yīng)，又能有效降低PRL水平，方法簡便、實用、安全、有效、副作用少，患者多能長期堅持用藥，值得在臨床上廣泛應(yīng)用。

［1］Biller M，Kuciano A，Crosignani PG，et al.Guidelines for the diagnosisand treatment of hyperprolactinemia．Reprod Med，1999，44 (12 Supp1):1075．

［2］李潔，劉群.HPL的病因和病因診斷．實用婦產(chǎn)科雜志，2007，23 (2):67-69．

［3］Conner P，F(xiàn)ried G.Hyperprolactinemia:etiology，diagnosis and treatment alternatives．Acta Obsetet Gynecol Scand，1998:249-262．

［4］VERMESH M，F(xiàn)OSSUM GT，KLETZKY OA.Vaginal brolnocriptine:PhaImaeoiogy and effect on serum prolactin in normal women．Obstet Gynecol，1988，72(5):693．

［5］CARRANZA-BIRA S，GONZALEZ-SANCHEZ JL，MARTINEZCHEQUER JC.Vaginal bromocriptineadm in istration in patients with hyperprolactinemia．Int J Gynaecol Obstet，1999，65(1):77．

Clinical Analysis of 78 Cases of Hyperprolaceinemia

JIAO Yan，LI Xiu-yun，LIU Yun．Department of Gy-necology and Obstetrics，Shiyan People'S Hospital of Baoan District，Shenzhen 518108，China

ObjectiveTo discusses on the curative effect and security of the method putting Bromocryptine into the vagin to treat HPL.MethodsStochastically divides the 78 HPL patients into two groups，take Bromocryptine or put it into vagin，carries on the comparative analysis to the treatment resultl.ResultsAll PRL drop to normally after treatment，differences is not obvious comparisoning from the symptoms of spanomenorrhea and galactorrhea;But the second division is lower than the starting team obviously from incidence rate of gastro-intestinal reaction response.ConclusionThe good methods that put Bromocryptine into the vagina to treat HPL，is a economy，practicalafe，effective，the side effect few，is worth to widespread promoted use in clinical．

Bromocryptine;Hyperprolaceinemia;prolactin;Curative effect

518108深圳市寶安區(qū)石巖人民醫(yī)院(焦巖李秀云);深圳市寶安區(qū)婦幼保健院(劉云)