隨著分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)和醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的學(xué)科發(fā)展和科技進(jìn)步，越來越多的生物醫(yī)藥制劑和臨床治療手段開始不斷應(yīng)用于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)美容和皮膚抗衰老領(lǐng)域，如早期應(yīng)用的膠原蛋白注射用于皮膚抗衰老和面部填充，肉毒毒素注射應(yīng)用于預(yù)防和治療由于面部表情肌運(yùn)動(dòng)而導(dǎo)致的皺紋，自體血漿或血清注射應(yīng)用于維護(hù)或保持面部皮膚青春活力，針刺傳統(tǒng)面部中醫(yī)穴位用于美容調(diào)理，活體毛發(fā)移植或種植術(shù)，電熱燒灼術(shù)、刮除術(shù)、液氮冷凍術(shù)、化學(xué)剝皮術(shù)、點(diǎn)斑術(shù)、磨削術(shù)、激光術(shù)等分別應(yīng)用于皮膚美白、祛斑、除痘、嫩膚、抗皺、脫毛、洗眉、瘢痕或疤痕修復(fù)及面部扁平疣治療等，還有各種各樣的人體文飾或文身術(shù)及文眉、文唇、文眼線、以及皮膚創(chuàng)傷修復(fù)術(shù)等醫(yī)學(xué)美容及醫(yī)療美容手段均會(huì)不同程度地引起人體皮膚淺表創(chuàng)傷性和浸潤(rùn)性疼痛，有時(shí)甚至是難以忍受的劇烈疼痛，使受術(shù)者形成難以控制的恐懼心理、焦慮情緒、抵觸情緒和痛覺條件反射；而且，有些美容治療部位的注射難度較大，麻醉也不十分方便。
　　
　　為了盡可能減少或減輕這些皮膚美容淺表手術(shù)和穿刺等治療過程中引起的疼痛，以確保醫(yī)療美容手術(shù)的順利進(jìn)行，一般情況下目前仍在使用皮下局部注射麻醉藥物等表皮浸潤(rùn)麻醉的方法進(jìn)行治療部位的麻醉鎮(zhèn)痛。然而，按照傳統(tǒng)的局部注射麻醉藥物，不僅注射本身會(huì)帶來不同程度的疼痛感和心理恐懼感，而且，進(jìn)行注射麻醉時(shí)常常導(dǎo)致患者依從性差、有些甚至難以配合、影響美容治療的有序進(jìn)行，特別是，進(jìn)行注射麻醉本身屬于浸潤(rùn)性醫(yī)療行為和臨床醫(yī)療范疇，一般美容機(jī)構(gòu)不能合法應(yīng)用，即使有些具有美容美容資格的醫(yī)療美容院，在實(shí)際進(jìn)行注射麻醉時(shí)，如果麻醉劑種類、劑量、用藥途徑和操作技術(shù)掌握不當(dāng)或稍有不慎，很容易或有可能引起其它嚴(yán)重的合并癥和并發(fā)癥甚至危及生命。因此，研制一種非注射、非浸潤(rùn)性的皮膚表面直接外用的無痛和鎮(zhèn)痛制劑，不僅具有操作簡(jiǎn)單，應(yīng)用方便、使用快捷；而且，具有起效快、效果好、維持久、安全性好及無毒副作用、并且能確保維持治療時(shí)間的快速無痛經(jīng)皮外用制劑顯得尤為迫切和重要。特別是，實(shí)現(xiàn)低碳制備、高質(zhì)量和高效率的“無痛醫(yī)療美容”制劑不僅是愛美人士的美好愿望之一，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展和科學(xué)研究者的重要努力方向和追求目標(biāo)之一，并具有較大的臨床意義和實(shí)用價(jià)值。
　　
　　
　　一、皮膚外用麻醉制劑及其技術(shù)的研究與應(yīng)用現(xiàn)狀
　　
　　隨著目前國(guó)內(nèi)外整形美容醫(yī)及學(xué)美容上各種穿刺性或針刺治療、以及問題性皮膚美容治療(如電燒術(shù)、刮除術(shù)、磨削、激光、液氮冷凍和化學(xué)剝皮術(shù)等)等各種浸潤(rùn)性醫(yī)療手段引起的皮膚淺表創(chuàng)傷性疼痛問題的日益廣泛，為了盡可能減少因整形或醫(yī)學(xué)美容治療及皮膚淺表手術(shù)和穿刺等治療引起的疼痛，對(duì)于表皮麻醉制劑的研究和應(yīng)用一直備受各相關(guān)學(xué)科的高度重視和熱切關(guān)注，相關(guān)成果及制劑也越來越多。目前流行的皮膚表面局部麻醉制劑主要如下幾種劑型：
　　1、恩納霜(EMLA)：是前段時(shí)間國(guó)際應(yīng)用最早、也最廣泛的皮膚外用麻醉制劑，由瑞典AstraZeneca公司研制和生產(chǎn)，以后歐美各國(guó)均有生產(chǎn)和應(yīng)用。恩納霜(EMLA)實(shí)際上就是復(fù)方利多卡因乳膏，在當(dāng)時(shí)條件下應(yīng)用效果總體不錯(cuò)，并在國(guó)際上迅速流行。恩納霜主要由兩種局麻藥利多卡因和丙胺卡因經(jīng)低熔混合為5％霜?jiǎng)?。目前恩納霜有霜?jiǎng)┖唾N片兩種劑型，外涂恩納霜在正常皮膚上麻醉最大深度為5mm，止痛起效時(shí)間平均為50min，某些部位甚至超過1h以上，而在粘膜、外生殖器皮膚和患病或破損皮膚上則吸收更快，麻醉時(shí)間可縮短為20～40min。但對(duì)于具有完整皮膚屏障功能的皮膚麻醉，這種制劑明顯存在著起效時(shí)間較慢、維持麻醉時(shí)間較短，加上屬于表面麻醉劑，麻醉的深度有限，因此，通常只能應(yīng)用于一些小的外科手術(shù)麻醉。而對(duì)諸如皮膚磨削術(shù)、面部整形外科等相對(duì)大的手術(shù)或疼痛較為明顯的手術(shù)卻難以達(dá)止痛效果，且明顯存在某些副作用和應(yīng)用上的局限性。由于恩納乳膏中含有丙胺卡因?qū)ρ艿氖湛s作用，使其在外用后引起皮膚發(fā)白現(xiàn)象；如果其使用不當(dāng)，還有可能發(fā)生一過性燒灼、紅斑、對(duì)眼睛刺痛，并可能引起水腫和慢性皮炎及接觸性過敏等。而且，恩納霜的直接毒性還有對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，這對(duì)患有過敏性紫癜的人群損害更大。恩納乳膏中的丙胺卡因在高劑量時(shí)還可使血中正鐵血蛋白含量增加，直接影響組織的氧合作用，甚至有可能引起正鐵血紅蛋白血癥和接觸性過敏。因此，對(duì)于某些兒童、先天性和特發(fā)性高鐵血紅蛋白癥等患者等均不宜應(yīng)用恩納霜及其貼劑，這使其在臨床應(yīng)用上受到諸多限制及不利影響，目前臨床應(yīng)用正在不斷減少、并呈現(xiàn)逐步退出中國(guó)市場(chǎng)的趨勢(shì)。
　　2、中藥麻醉制劑：中藥麻醉制劑中含有細(xì)辛、蟾酥、薄荷醇等成分，是一種頗具東方特色的皮膚局部外用麻醉劑。細(xì)辛、蟾酥、薄荷醇等成分均為中藥制劑并有一定的麻醉和鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜作用。特別是細(xì)辛(Asarum)揮發(fā)油中含丁香油酚甲醚、優(yōu)藏茴香酮、大黃樟醚、β－蒎烯、細(xì)辛醚、細(xì)辛酮。另細(xì)辛還含Nβ異丁基十二碳四烯胺、乙酸乙酯及消旋去甲烏藥堿等，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、中樞抑制、局部麻醉等多種藥理作用，其麻醉鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與前列腺素(PGE2)有關(guān)。PGE2是一種重要的疼痛介質(zhì)，PGE2外周致痛作用早已明確。PGE2的疼痛作用主要涉及其中樞機(jī)制，即PGE2參與中樞疼痛的調(diào)控。有研究表明，細(xì)辛乙酸乙酯提取物可降低腦組織及血清中PGE2的含量，提示細(xì)辛的鎮(zhèn)痛作用與抑制PGE2合成有一定的關(guān)系。一氧化氮(No)是一種重要的信息傳遞物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)，在炎性疼痛的形成和維持中發(fā)揮著重要作用，在外周和中樞的不同水平上參與痛覺的調(diào)控。因此，細(xì)辛鎮(zhèn)痛作用與抑制NO釋放、抑制PGE2合成以及清除氧自由基有關(guān)。螗酥也具有一定的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛活性成分主要是脂蟾毒配基等6種單體化合物，特別是華蟾毒精和脂蟾毒配基有非常顯著的鎮(zhèn)痛作用。有報(bào)道認(rèn)為，蟾酥內(nèi)作用較強(qiáng)的局麻成分一脂蟾毒配基類物質(zhì)(其中，蟾毒靈的表面麻醉效力為可卡因的近90倍)。經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，中藥麻醉制劑確實(shí)具有較好皮膚麻醉和鎮(zhèn)痛效果，其皮膚表麻效果與日本的Penles皮膚表皮麻醉貼片基本類似。但細(xì)辛和蟾酥均有一定毒性。細(xì)辛根中揮發(fā)油的主要成分為甲基丁香酚和黃樟醚等，而細(xì)辛揮發(fā)油有致青蛙、小白鼠、家兔等動(dòng)物呼吸麻痹而死亡的毒性，藥理研究也證明黃樟醚有使動(dòng)物呼吸中樞麻痹的作用。螗酥內(nèi)脂蟾毒配基類物質(zhì)也有一定毒性，且在其麻醉作用發(fā)生前有一定的刺激，可引起組織疼痛反應(yīng)，而且蟾酥使用不當(dāng)也有引起過敏性休克的報(bào)道。因此，細(xì)辛和蟾酥用量均不可太大，可如果它們用量太小，其麻醉效果很差。而且，中藥皮膚麻醉制劑應(yīng)用后有輕度的皮膚刺激性，且皮膚麻醉鎮(zhèn)痛效果緩慢、麻醉深度有限、麻醉維持時(shí)間不長(zhǎng)、很難達(dá)到預(yù)期的麻醉鎮(zhèn)痛效果。
　　
　　3、丁卡因麻醉乳膏制劑：丁卡因是臨床常用的表皮浸潤(rùn)麻醉劑，為此有學(xué)者采用5％鹽酸丁卡因溶液配成凝膠后再進(jìn)行堿化并使用經(jīng)皮途徑進(jìn)行局部麻醉后實(shí)施皮膚科一些小手術(shù)，雖有一定的麻醉和鎮(zhèn)痛效果，且麻醉起效時(shí)間也較快，麻醉起效時(shí)間平均31.6±7.9分鐘，但麻醉維持時(shí)間卻較為短暫，而且丁卡因麻醉乳膏制劑中的丁卡因用量需要14％才能獲得較為滿意的效果，這可能是乳劑中的油相與角質(zhì)層競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合親脂性的丁卡因堿基，故要較高濃度才能達(dá)到效果。但是，高濃度丁卡因的使用很容易出現(xiàn)副作用及臨床并發(fā)癥、甚至對(duì)某些人群可能會(huì)危及其生命，如果使用在非完整的皮膚(如皮膚有創(chuàng)面和損傷時(shí))，危險(xiǎn)性更大。因此，在實(shí)際使用時(shí)必須非常慎重和小心，以免出現(xiàn)較大風(fēng)險(xiǎn)。
　　
　　4、復(fù)方利多卡因乳膏：此乳膏與國(guó)外的恩納霜類似，也主要是由利多卡因和丙胺卡因制備而成的皮膚淺表麻醉劑，兩者通過阻止神經(jīng)沖動(dòng)產(chǎn)生和傳導(dǎo)所需的離子流而穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞，從而產(chǎn)生局部麻醉效應(yīng)。當(dāng)用于無破損皮膚或粘膜表面時(shí)，可釋放利多卡因和丙胺卡因到達(dá)皮層和皮下層，兩者通過在皮層痛覺感受器和神經(jīng)末梢處積聚而達(dá)到皮層的麻醉作用，以消除受術(shù)者疼痛感，且鎮(zhèn)痛效果滿意，是一種較為安全有效的淺表麻醉劑，臨床操作簡(jiǎn)便，無創(chuàng)傷，受術(shù)者易接受，臨床易于推廣。但是，復(fù)方利多卡因乳膏中的麻醉制劑透皮滲透性較差，也同樣存在著麻醉起效時(shí)間較慢，麻醉作用時(shí)間較短，特別是對(duì)于完整無破損皮膚，其麻醉鎮(zhèn)痛的開始起效時(shí)間至少需要60分鐘以上才能達(dá)到麻醉效果。
　　5、利多卡因凝膠與利多卡因壓敏膠粘貼片：90年代初期日本研制的10％利多卡因凝膠，采用甘草酸3－O－半鄰苯二甲酸二鈉鹽作為透皮制劑，其效果與恩納基本相同。該貼劑在120分鐘可充分阻斷Merkel小體，且沒有嚴(yán)重并發(fā)癥，鎮(zhèn)痛效果最佳，另對(duì)10％利多卡因壓敏粘貼片與日本的利多卡因凝膠在相同劑量下對(duì)比，透過皮膚累積量和百分率均顯示利多卡因從壓敏粘貼片的透皮吸收明顯高于凝膠；但壓敏粘貼片貼敷過程中容易出現(xiàn)局部皮膚瘙癢，且需要透皮時(shí)間較長(zhǎng)，從而影響其麻醉鎮(zhèn)痛效果，對(duì)于一些較長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)也很難維持麻醉效果。
　　6、L－T乳膏劑：主要由利多卡因和地卡因組成，經(jīng)過針刺測(cè)試，貼敷60分鐘鎮(zhèn)痛深度為1.5mm，3小時(shí)為3mm，無痛率為99％，且操作簡(jiǎn)單方便，副作用較少，價(jià)格便宜，對(duì)生命體征無明顯影響，易為患者所接受，但該乳膏在貼敷過程中少數(shù)患者局部皮膚紅潤(rùn)和皮膚過敏樣癥狀和反應(yīng)，且同樣存在透皮吸收較差，麻醉反應(yīng)較慢、起效時(shí)間較長(zhǎng)、麻醉強(qiáng)度不夠等不足之處。
　　總體上來看，上述麻醉鎮(zhèn)痛技術(shù)上仍然繼續(xù)沿用傳統(tǒng)臨床醫(yī)療上的一些麻醉鎮(zhèn)痛方法(如皮下局部注射麻醉藥物及表皮浸潤(rùn)麻醉)和一些常用劑型皮膚外部涂搽皮膚麻醉劑，包括一些新研制的麻醉噴霧劑、酊劑、乳劑、霜?jiǎng)?、膏劑、凝膠劑等。表面上看起來好像解決了注射麻醉的繁瑣和疼痛、使用起來也的確簡(jiǎn)單方便，但這些皮膚外用麻醉劑的鎮(zhèn)痛效果卻十分有限，特別是麻醉起效時(shí)間通常都超過1個(gè)小時(shí)以上、甚至有些需要90－120分鐘才能出現(xiàn)效果，且麻醉強(qiáng)度、深度和麻醉維持時(shí)間均非常有限；即使采用一些提高麻醉效果的封包措施，其效果也無顯著性差別，因而嚴(yán)重影響了人們使用的信心和耐心。此外，還有一些含有利多卡因、丁卡因等麻醉藥物的凝膠、酊劑、霜?jiǎng)┑绕つw局麻外用制劑，也同樣存在著起效時(shí)間慢(超過60分鐘以上)，經(jīng)皮滲透效果不夠理想等不足；而其它諸如具有無毒、無副作用和無免疫性等特點(diǎn)的脂質(zhì)體或者熱力學(xué)穩(wěn)定且可生物降解的立方液晶等新型制劑，也因存在諸如熱力學(xué)不穩(wěn)定、粒徑較大、粒子分散度大、透皮速率不夠理想、在液態(tài)下易氧化和水解、平衡時(shí)間過長(zhǎng)等因素而非理想的透皮給藥載體。利多卡因雖可用于多種形式的局部麻醉，但它在應(yīng)用上也存在著諸多弊端或不足，如日本有公司研制的含有濃度達(dá)60％利多卡因外貼皮膚局麻膠雖使用方便，能減輕一些痛苦，但需粘貼2個(gè)小時(shí)以上才能有明顯麻醉效果，且該膠帶在不同室溫或不同皮膚溫度時(shí)效果有一定差別，年輕人和老年人的使用效果也有差異，有些醫(yī)學(xué)美容手術(shù)不方便應(yīng)用，加上60％的利多卡因濃度應(yīng)用存在一定風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際應(yīng)用受到一定限制。因此，探索新的高效麻醉功效成分進(jìn)行科學(xué)組合、并尋找新型高效載體系統(tǒng)共濟(jì)協(xié)同、聯(lián)合增效，以期達(dá)到更加適用醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域的理想麻醉鎮(zhèn)痛效果。
　　
　　
　　二、新型高效低碳經(jīng)皮藥物傳遞系統(tǒng)——納米乳載體相關(guān)特性
　　
　　納米乳(Nanoemulsion，NE)是一種新型高效藥物被動(dòng)靶向經(jīng)皮傳遞載體系統(tǒng)(TDDS)，最早Attwood等人將其作為藥物載體進(jìn)行研究，自Bhargava等人發(fā)表有關(guān)納米乳可作為高效經(jīng)皮藥物傳遞載體的研究綜述發(fā)表之后，基于納米乳藥物載體的系列和系統(tǒng)研究課題和研究成果層出不窮。尤其令人興奮和鼓舞的是，在對(duì)納米乳作為高效促透皮滲透及傳遞給藥系統(tǒng)的近期研究分析中發(fā)現(xiàn)，納米乳確已顯示出可喜的應(yīng)用苗頭和實(shí)用價(jià)值，尤其是由于納米乳本身組成成份、室溫制備無需加熱耗能的低碳技術(shù)、特殊分子結(jié)構(gòu)和納米級(jí)粒徑以及快速透皮吸收等獨(dú)特的理化性質(zhì)和生物學(xué)效應(yīng)等，使之成為當(dāng)今新型制劑研究與應(yīng)用中一個(gè)備受關(guān)注的熱點(diǎn)課題和研究方向。
　　納米乳作為兩種互不相溶的液體按一定比例，并在表面活性劑作用下所形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的、各向同性的、無色透明或半透明、粒徑10－100nm、并具有明顯淡藍(lán)色乳光的分散體系。它通常分為三種類型，即水包油型納米乳液(O／W)、油包水型納米乳液(W／O)以及雙連續(xù)型納米乳液，它的組成成份主要包括油相、水相、表面活性劑和助表面活性劑。納米乳最重要的特點(diǎn)主要包括：(1)為各向同性的透明液體，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層，屬熱力學(xué)穩(wěn)定系統(tǒng)；(2)制備工藝簡(jiǎn)單，無需加溫加熱和提供能量，制備過程也不需特殊設(shè)備即可可自發(fā)形成穩(wěn)定體系，屬于真正意義上的低碳技術(shù)；(3)納米乳粒徑微小(一般僅為10～100nm)、分散性好、流動(dòng)性好、均勻細(xì)膩、外觀漂亮；(4)具有一定的緩釋、控釋和靶向作用；(5)許多生物制劑，諸如細(xì)胞因子、蛋白質(zhì)、活性肽、生物酶類藥物等制成納米乳制劑可形成對(duì)藥物的有效保護(hù)作用，使其功效成分的降解或失活相對(duì)降低、有效期得以延長(zhǎng)；(6)空白納米乳本身還具有抗菌抑菌作用，特別是對(duì)皮膚表面感染的金葡菌和綠膿桿菌等致病菌具有
　　一定的殺滅作用；(7)納米乳可在皮膚表面形成藥物貯庫(kù)效應(yīng)，使功效成分逐步釋放和緩慢釋放以及控制釋放，從而可同時(shí)達(dá)到近期療效和遠(yuǎn)期效果的目的；(8)由于納米乳粒徑微小可在皮膚表面形成高效滲透及促進(jìn)透皮吸收的效果，不僅使功效成分的生物利用度明顯提高，而且可快速發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，使其作用效果增速；(9)除此之外，納米乳藥物載體還有一個(gè)較其它體系最突出的特點(diǎn)就是可以增溶、擴(kuò)容和速溶功效成分。研究發(fā)現(xiàn)，不管是水溶性的功效成分、還是油溶性的功效成分，在納米乳液中都可以達(dá)到很大的增溶、擴(kuò)容和速溶，而功效成分在納米乳中的增溶、擴(kuò)容和速溶，能使功效成分在納米乳小液滴內(nèi)的濃度可以達(dá)到很高，這對(duì)于功效成分快速通過表面活性劑分子組成的界面膜，從而達(dá)到有效釋放和靶向作用意義重大；此外，功效成分的最大增溶可在水包油型納米乳液的小液滴中，避免了與連續(xù)相的接觸，可以保護(hù)易水解的功效成分和生物活性物質(zhì)在到達(dá)作用部位之前不被體液分解或降解及失活。
　　
　　尤其值得關(guān)注的是，納米乳的透皮吸收作用及其功效成分的滲透效率，是它備受關(guān)注和具有廣闊應(yīng)用前景的重要基礎(chǔ)和作用機(jī)制。近年來，通過差示熱掃描(DSC)、透射電鏡(TEM)、激光共聚焦顯微鏡(CLSM)等先進(jìn)的儀器和實(shí)驗(yàn)手段，對(duì)納米乳高效透皮的作用機(jī)制也進(jìn)行了部分研究。目前研究結(jié)果表明，納米乳實(shí)現(xiàn)高效促透皮滲透吸收的作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：(1)增加角質(zhì)層脂質(zhì)雙層流動(dòng)性、破壞角質(zhì)層水性通道、經(jīng)毛囊吸收等途徑有效克服角質(zhì)層對(duì)藥物的屏障作用，從而將藥物送入真皮內(nèi)；(2)納米乳結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性使其對(duì)脂溶性和水溶性藥物均能產(chǎn)生顯著的增溶效應(yīng)，從而形成藥物過飽和系統(tǒng)，大大增加皮膚內(nèi)外藥物的濃度梯度，從而提高藥物的透過量；(3)納米乳中的某些成份既能作為油相，又能作為透皮滲透促進(jìn)劑，通過改變角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)從而促進(jìn)透皮吸收，大大促進(jìn)麻醉鎮(zhèn)痛功效成分制劑的透皮效率，而且納米乳中的表面活性劑和助表面活性劑成份也能影響皮膚角質(zhì)層屏障從而增加藥物的滲透；(4)納米乳可以通過強(qiáng)有力的水合作用擴(kuò)大角質(zhì)細(xì)胞間的連接從而產(chǎn)生一個(gè)透皮滲透的快速通道，并且，也可以使真皮中的膠原纖維束在一定程度上松解；(5)除此之外，納米乳制劑還可作用于皮膚組織及其細(xì)胞之間的連接，如使表皮層的棘細(xì)胞連接疏松，細(xì)胞之間的間距擴(kuò)大。因此，納米乳似能攜帶其功效成分穿透表皮角質(zhì)層屏障，最大限度而又迅速地滲透至皮膚表皮層、真皮層、甚至皮下組織之中而發(fā)揮應(yīng)用的生物學(xué)效應(yīng)和生理學(xué)功能。
　　大量研究數(shù)據(jù)顯示，納米乳載體制劑與目前常用的皮膚外用制劑(如水劑、乳劑、凝膠、霜?jiǎng)?、膏劑、貼劑等)相比，具有更好的感官性、穩(wěn)定性、透皮性、安全性、有效性等。特別是納米乳制劑促透皮滲透時(shí)間明顯縮短，經(jīng)皮吸收效果更為理想。例如，有人通過Franz擴(kuò)散池體外透皮吸收研究發(fā)現(xiàn)，相同濃度的環(huán)氧合酶抑制劑納米乳較其霜?jiǎng)┐偻钙の招蕴岣吡酥辽?0倍以上；而且有人通過在大鼠的腳掌皮膚上局麻后進(jìn)行刺激實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)納米乳的局麻起效時(shí)間及效果要明顯快于凝膠；也有人采用微透析技術(shù)對(duì)鹽酸匹魯卡因納米乳及鹽酸匹魯卡因水凝膠在活體大鼠皮膚上透皮研究發(fā)現(xiàn)，納米乳較水凝膠在活體大鼠皮膚吸收系數(shù)高出7％，時(shí)滯作用卻下降10倍，這樣，低濃度的鹽酸匹魯卡因即可獲得良好的麻醉效果。
　　
　　三、Oipa醫(yī)學(xué)美容專用皮膚外用快速高效麻醉納米乳研制
　　
　　
　　納米乳高效透皮載體的發(fā)現(xiàn)及其在生物學(xué)、醫(yī)藥學(xué)及臨床治療領(lǐng)域的早期研究與應(yīng)用，為其在整形美容及醫(yī)學(xué)美容和皮膚抗衰老化妝品中的研究和應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，并給我們解決目前整形美容及醫(yī)學(xué)美容皮膚表面局部麻醉和鎮(zhèn)痛的某些技術(shù)缺陷或不足提供了很好的思路、也給我們研制醫(yī)學(xué)美容和美容治療過程中需要使用的快速麻醉鎮(zhèn)痛皮膚外用產(chǎn)品提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)和良好的技術(shù)支撐。因此，我們希望能夠通過將高效納米乳載體與優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的麻醉鎮(zhèn)痛功效成分有機(jī)結(jié)合，使得麻醉鎮(zhèn)痛功效成分能夠快速透過皮膚角質(zhì)層屏障而發(fā)揮麻醉鎮(zhèn)痛起效快、維持久、作用強(qiáng)、效果好、毒副少、且能延長(zhǎng)美容治療時(shí)間等特點(diǎn)。
　　為此，我們生物醫(yī)藥和美容抗衰老納米乳研究團(tuán)隊(duì)在研制成功醫(yī)學(xué)美容用經(jīng)皮快速麻醉液態(tài)納米乳制劑的基礎(chǔ)上，又研制成功了Qipa醫(yī)學(xué)美容用經(jīng)皮快速麻醉半固態(tài)納米乳凝膠。而且，我們根據(jù)麻醉功效成分各自的作用特點(diǎn)，分別制備出完整皮膚和破損皮膚分別使用的兩種制劑。這兩種制劑雖然采用的是同一納米乳載體，但在麻醉功效成分的組方上整合成幾種各具作用特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的增效協(xié)同復(fù)配組方，使其配方中各個(gè)成分的各自作用充分發(fā)揮，并突出體現(xiàn)組方之間、載體與功效成分之間的共濟(jì)協(xié)同、聯(lián)合增效作用，使其綜合生物學(xué)效應(yīng)更加突出，合理生物利用度更加明顯，組方科學(xué)依據(jù)更加充足，相互之間優(yōu)勢(shì)更加明顯，近期和遠(yuǎn)期效果更加顯著。再加上納米乳載體可以通過強(qiáng)有力的水合作用和細(xì)胞連接松解作用以擴(kuò)大角質(zhì)細(xì)胞間的連接，同時(shí)利用納米乳載體可以使真皮中的膠原纖維束在一定程度上可逆性的松解，從而產(chǎn)生一個(gè)促進(jìn)麻醉鎮(zhèn)痛功效成分透皮滲透的快速通道，使麻醉鎮(zhèn)痛納米乳能快速并且大量穿透角質(zhì)層屏障，迅速滲透進(jìn)皮膚真皮組織。而且，設(shè)計(jì)的經(jīng)皮局部麻醉功效成分透過皮膚后可在皮膚表皮內(nèi)形成麻醉功效成分儲(chǔ)庫(kù)和麻醉功效成分的梯度濃度’使麻醉鎮(zhèn)痛功效成分在一定時(shí)間內(nèi)逐步、緩慢、恒量控制釋放，這既可以減輕局部麻醉鎮(zhèn)痛功效成分的一般毒性反應(yīng)，以降低其副作用，而且還可以提高皮膚麻醉的深度，并使其麻醉持續(xù)作用時(shí)間大大延長(zhǎng)。由于納米乳使麻醉功效成分更易于滲透，使得總體麻醉作用和鎮(zhèn)痛效果得以明顯加強(qiáng)。
　　在Qipa醫(yī)學(xué)美容用經(jīng)皮快速麻醉液態(tài)納米乳和半固態(tài)納米乳凝膠的制備中，我們還充分考慮到空白納米乳組方中各個(gè)組份及其液相比例，并在原有納米乳工藝上進(jìn)行改良。納米乳載體的形成要求油相分子與界面分子應(yīng)保持適當(dāng)聯(lián)系，原則上油相分子體積越小，溶解力越強(qiáng)。尤其是其中的乳化劑以及助乳化劑成份的選擇和確定，它們是納米乳的重要組成部分，在納米乳的形成、穩(wěn)定性以及藥效發(fā)揮等方面起重要作用。選用乳化劑時(shí)不僅要考慮其使納米乳穩(wěn)定的乳化性能，且還要考慮其毒性和皮膚刺激性等。助乳化劑可調(diào)節(jié)乳化劑的親水一親油(HLB)值，并形成更小納米乳乳滴。助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子型助乳化劑。助乳化劑可插入到乳化劑界面膜中，形成復(fù)合凝聚膜，降低乳化劑的相互排斥力和電荷斥力，提高膜的牢固性和柔順性，減少納米乳生成時(shí)所需的界面彎曲能，使納米乳更易自發(fā)形成和更加穩(wěn)定。同時(shí)，在選定各個(gè)液相后，分別用已設(shè)定好的乳化劑與助乳化劑的質(zhì)量比(即Km值)，并按照設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)配制滴定液，將已配制好的滴定液去滴定飽和O相與W相組成的二元液，計(jì)算出各相在納米乳體系中的百分比，然后再通過origin7.0軟件繪制納米乳的偽三元相圖、且對(duì)納米乳區(qū)域面積相對(duì)數(shù)值的大小進(jìn)行計(jì)算分析并確定好各相添加量。最后再按照配制納米乳確定的各相實(shí)際比例及添加先后順序進(jìn)行納米乳配制，即可得到Qipa醫(yī)學(xué)美容用經(jīng)皮高效快速麻醉液態(tài)納米乳和半固態(tài)納米乳凝膠。
　　正是由于綜合考慮了獨(dú)特配方的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，使得Qipa醫(yī)學(xué)美容用經(jīng)皮高效快速麻醉納米乳在皮膚麻醉和鎮(zhèn)痛方面具有更加明顯的作用效果。將它與曾經(jīng)紅極一時(shí)、應(yīng)用最廣的表皮局部麻醉劑一恩納霜類似物相比，其表皮麻醉起效時(shí)間、麻醉峰值到達(dá)時(shí)間至少提前了15～20分鐘左右。表皮麻醉起效時(shí)間、麻醉峰值到達(dá)時(shí)間的提前，不僅大大節(jié)約了美容治療時(shí)間，而且，使醫(yī)療成本和效率均得到了大大提高。由于納米乳制劑的緩釋和控釋作用以及被動(dòng)靶向作用，本發(fā)明也使表皮麻醉維持時(shí)間得以明顯延長(zhǎng)，與同濃度的同類麻醉劑的其它不同劑型相比至少延長(zhǎng)20分鐘左右，其表皮麻醉維持時(shí)間明顯延長(zhǎng)。而且，由于納米乳制劑所形成的“藥物儲(chǔ)庫(kù)”及“濃度梯度”的特點(diǎn)，使其表皮麻醉深度提高，麻醉強(qiáng)度和鎮(zhèn)痛作用明顯增大。正是納米乳載體的優(yōu)化作用，不僅提前了麻醉的起效時(shí)間和峰值到達(dá)時(shí)間，提高了麻醉的效果和鎮(zhèn)痛作用，而且，使其麻醉的安全性得以提高，麻醉的副反應(yīng)明顯減少，且麻醉的使用范圍也明顯擴(kuò)大。由于采用了皮膚外用麻醉方式，不僅消除了原來需要注射麻醉的痛苦，而且，大大簡(jiǎn)化了麻醉操作簡(jiǎn)化，消除了被麻醉者的心理恐懼和疼痛，也使麻醉效率提高，成本明顯降低，臨床適用性提高。特別需要指出的是，由于表皮麻醉納米乳無需外部做功，工藝簡(jiǎn)化，進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化基本不需要儀器設(shè)備和消耗電能，這不僅大大節(jié)約了能源，提高了效率，降低了成本，且大大降低了環(huán)境污染，是真正意義上的低碳技術(shù)和低碳制劑，該成果近日已經(jīng)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局正式批準(zhǔn)授予國(guó)家發(fā)明專利。
　　總之，Qipa醫(yī)學(xué)美容專用的經(jīng)皮高效快速麻醉納米乳的問世，必將為有創(chuàng)、微創(chuàng)和無創(chuàng)的醫(yī)療美容手術(shù)提供方便和實(shí)用，也為愛美人士減輕或免除相關(guān)浸潤(rùn)性美容手術(shù)所造成的皮肉痛苦帶來希望。我們衷心希望并相信：隨著人類社會(huì)的高速發(fā)展和醫(yī)學(xué)科技的不斷進(jìn)步，不久將來，無論是整形外科美容、問題性皮膚治療、部分醫(yī)學(xué)美容手術(shù)及身體文刺或美容文飾等定會(huì)逐步實(shí)現(xiàn)“人類無痛美容醫(yī)療”的目標(biāo)，這是所有研究者、醫(yī)護(hù)者和消費(fèi)者共同期盼、并努力追求的預(yù)期目標(biāo)，也將是現(xiàn)代美容整形及醫(yī)學(xué)美容等學(xué)科的重要發(fā)展方向之