夏厚軍, 張高紅, 鄭永唐,*

(1.中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所 中國(guó)科學(xué)院和云南省動(dòng)物模型與人類(lèi)疾病機(jī)理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 云南 昆明 650223; 2. 中國(guó)科學(xué)院研究生院, 北京 100039)

樹(shù)突狀細(xì)胞在AIDS靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型疾病進(jìn)程中的作用

夏厚軍1,2, 張高紅1, 鄭永唐1,*

(1.中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所 中國(guó)科學(xué)院和云南省動(dòng)物模型與人類(lèi)疾病機(jī)理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,云南 昆明650223; 2.中國(guó)科學(xué)院研究生院,北京100039)

非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型在艾滋病(AIDS)發(fā)病機(jī)制、傳播途徑、疫苗和藥物等方面的研究中具有重要作用。樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)作為最重要連接先天免疫與獲得性免疫的抗原遞呈細(xì)胞，在AIDS發(fā)病進(jìn)程中扮演著重要的角色。研究非人靈長(zhǎng)類(lèi)AIDS動(dòng)物模型中DC亞群數(shù)量、表型以及功能的變化，對(duì)揭示AIDS發(fā)病機(jī)制具有十分重要的意義。該文將重點(diǎn)總結(jié)近些年來(lái)DC亞群在AIDS動(dòng)物模型發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展，為以后的研究提供思路。

艾滋病; 人免疫缺陷病毒; 猴免疫缺陷病毒; 樹(shù)突狀細(xì)胞; 靈長(zhǎng)類(lèi); 動(dòng)物模型

非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物是人類(lèi)的近親，由于在組織結(jié)構(gòu)、免疫、生理和代謝等諸多方面與人類(lèi)高度近似，科學(xué)界較普遍地利用非人靈長(zhǎng)類(lèi)作為動(dòng)物模型來(lái)研究艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)，非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物所攜帶的猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus, SIV）也與HIV-2具有很高的同源性。迄今為止，已從非人靈長(zhǎng)類(lèi)宿主動(dòng)物中分離出40多種SIV，遺傳學(xué)上主要分為SIVcpz、SIVsm、SIVmnd、SIVsyk和SIVagm五大支系。盡管天然宿主體內(nèi)病毒載量非常高，而且黏膜中大量CD4+T細(xì)胞被剔除，但是卻不會(huì)進(jìn)展為AIDS。非天然宿主的亞洲猴，如恒河猴（rhesus macaque）、食蟹猴（cynomolgus macaque）等，接種大部分SIV 病毒株后則可產(chǎn)生類(lèi)似AIDS樣病癥，而其中又以SIVsm和SIVmac較成功（Li et al，2005）。AIDS靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型在致病機(jī)制、藥物和疫苗評(píng)價(jià)研究方面已顯示出良好的應(yīng)用前景和價(jià)值，尤其以SIV或SHIV感染的恒河猴模型應(yīng)用最為廣泛（Li et al, 2007; Zhang et al，2007）。樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC）在人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染過(guò)程中扮演著十分重要的角色。Langerhans細(xì)胞（LC）是性傳播途徑中首先遭遇HIV的免疫細(xì)胞，并介導(dǎo)了HIV向淋巴結(jié)中CD4＋T淋巴細(xì)胞的傳播（Shattock & Moore，2003）。HIV/AIDS患者的髓樣DC（myeloid DC，mDC）和漿細(xì)胞樣DC（plasmacytoid DC, pDC）在血液和淋巴結(jié)中大量丟失，這種趨勢(shì)與病毒載量呈負(fù)相關(guān)，而與CD4＋T淋巴細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)（Pacanowski et al，2001；Barron et al，2003）。通過(guò)AIDS動(dòng)物模型中DC數(shù)量及功能變化研究，能夠揭示許多重要的致病機(jī)制，為AIDS的防治提供新思路。本文將簡(jiǎn)要介紹DC亞群在非人靈長(zhǎng)類(lèi)AIDS動(dòng)物模型疾病進(jìn)展中的作用研究進(jìn)展。

1 樹(shù)突狀細(xì)胞亞群的來(lái)源及種類(lèi)

Steinman和Cohn（1973）首次描述了一種新的存在于小鼠脾臟、淋巴結(jié)和Peyer’s 結(jié)中的呈樹(shù)突形態(tài)細(xì)胞，將其稱(chēng)之為DC。DC來(lái)源于骨髓中的造血干細(xì)胞，能夠識(shí)別和加工外來(lái)抗原并將其遞呈給T淋巴細(xì)胞，從而引發(fā)針對(duì)外來(lái)抗原的免疫應(yīng)答。在共有的抗原獲取和遞呈的特性之下，DC是一群異質(zhì)性細(xì)胞，并隨其所處位置、遷移途徑和特定的免疫學(xué)功能以及不同的發(fā)育相關(guān)細(xì)胞因子而被分成不同的亞群（Shortman & Liu，2002）。DC亞群廣泛分布于外周組織中，成為阻止病原體侵入的重要屏障。

DC來(lái)源于骨髓，其發(fā)育過(guò)程包括4個(gè)主要階段：1）骨髓造血干細(xì)胞（haematopoietic stem cells, HSC）；2）前體DC，游離于血液和淋巴組織中，可識(shí)別病原體分泌細(xì)胞因子；3）未成熟DC，其抗原獲取和處理能力強(qiáng)；4）成熟DC，具有在次級(jí)淋巴組織中將抗原遞呈給T淋巴細(xì)胞的能力，并上調(diào)共刺激分子表達(dá)（Banchereau et al，2000）。從HSC到DC的發(fā)育過(guò)程主要沿兩條途徑，一條通過(guò)共同的髓系前體（common myeloid progenitors，CMP）最終發(fā)育成為mDC；另一條通過(guò)共同的淋巴系前體（common lymphoid progenitors，CLP），最終發(fā)育成為pDC。pDC和單核細(xì)胞一樣，都只是DC前體，它們需經(jīng)進(jìn)一步分化才能成為未成熟DC（Liu，2001）。mDC又可以分成遷徙性DC（migratory DC）和淋巴組織常駐性DC（lymphoid-tissue-resident DC）。大多數(shù)非淋巴組織中的DC都可以視為遷徙性DC，主要包括LC、真皮DC（dermal DC）、間質(zhì)DC（interstitial DC）以及血液中mDC等。遷徙性DC通常在外周非淋巴組織中巡游并監(jiān)視著外來(lái)危險(xiǎn)信號(hào)，攝取抗原，成熟后遷徙到淋巴組織中并遞呈抗原。淋巴組織常駐性DC則通常分布于胸腺、脾臟和淋巴結(jié)等淋巴組織。這兩類(lèi)DC最明顯的差異在于：遷徙性DC只能成熟后出現(xiàn)在淋巴組織中，而常駐性DC在淋巴組織中是非成熟的，但能獲取并遞呈抗原（Shortman & Naik，2007）。

2 非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)主要DC亞群的鑒定

2.1 血液中的DC

在穩(wěn)定狀態(tài)（steady stage）下，mDC和pDC在血液中數(shù)量十分稀少，約占外周血單個(gè)核細(xì)胞中的0.5%～2%。Fms-相關(guān)酪氨酸激酶3受體（Flt3L）在控制DC群體動(dòng)態(tài)平衡中具有重要作用。恒河猴注射Flt3L后能有效提高mDC和pDC的數(shù)量。與人DC亞群類(lèi)似，恒河猴mDC和pDC均不表達(dá)CD3、CD14和CD20（Lin），而表達(dá)HLA-DR。通過(guò)CD11c和CD123的表達(dá)可從Lin－HLA-DR＋細(xì)胞群中鑒定出mDC和pDC（Coates et al，2003；Teleshova et al，2004）。由于pDC高表達(dá)CD123，因此也可直接通過(guò)HLA-DR＋CD123＋＋圈出pDC（Chung et al，2005）。新鮮分離的mDC中度表達(dá)CD40和CD86，低表達(dá)CD80；pDC同樣中度表達(dá)CD40，而低表達(dá)CD80和CD86。它們都處于未成熟狀態(tài)，不表達(dá)CD83。利用CD40L刺激后的mDC和pDC均能上調(diào)共刺激分子表達(dá)并增強(qiáng)刺激T細(xì)胞增殖的能力（Coates et al，2003）。除了經(jīng)典表面抗原外，人血液中DC還表達(dá)一類(lèi)特殊的表面抗原，即血液樹(shù)突狀細(xì)胞抗原（blood denritic cells antigen，BDCA）。該類(lèi)抗原共有4個(gè)，其中BDCA-1（CD1c）和BDCA-3（CD141）表達(dá)在mDC的兩類(lèi)亞群上；而B(niǎo)DCA-2（CD303）和BDCA-4（CD304）均表達(dá)在pDC上。人BDCA單克隆抗體中，只有CD1c與印度恒河猴DC細(xì)胞表面抗原交叉反應(yīng)。值得注意的是，人CD11c＋mDC也表達(dá)CD1c，而印度恒河猴CD11c＋mDC不表達(dá)CD1c（Brown & Barratt-Boyes，2009），表明印度恒河猴中CD1c＋mDC是區(qū)別于常規(guī)CD11c＋mDC的另一mDC亞群。本實(shí)驗(yàn)室鑒定了中國(guó)恒河猴CD1c＋mDC，初步研究發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞低度表達(dá)CD80和CD83，中度表達(dá)CD86和HLA-DR，LPS刺激后均顯著上調(diào)（待發(fā)表）。

2.2 皮膚/黏膜中的LC

LC通常分布在表皮或黏膜中，特異性地表達(dá)C型凝集素Langerin（CD207）。LC可以直接從皮膚單個(gè)細(xì)胞懸液中通過(guò)圈定HLA-DR陽(yáng)性細(xì)胞而確定。除了HLA-DR，LC還高表達(dá)CD1a，但不表達(dá)CD83。與mDC類(lèi)似，LC也檢測(cè)不到CD80表達(dá)，但有中等豐度CD86的表達(dá)。皮膚/黏膜中的LC處于一種非成熟狀態(tài)，表達(dá)高水平的CCR5，而缺乏CCR7和CXCR4。LC也能通過(guò)CD40L刺激成熟，成熟后CD1a下調(diào)并成為CD83陽(yáng)性細(xì)胞。與此同時(shí)，成熟后的LC上調(diào)了共刺激分子CD80和CD86，高表達(dá)CCR7而低表達(dá)CCR5（Zimmer et al，2002）。

2.3 淋巴結(jié)中的DC

淋巴結(jié)是產(chǎn)生免疫應(yīng)答的重要場(chǎng)所。淋巴結(jié)中以T淋巴細(xì)胞為主，夾雜著其它免疫細(xì)胞，包括DC。早期研究中，恒河猴淋巴結(jié)DC通過(guò)其突起中的p55而被標(biāo)記（Koopman et al，2001）。其后在引流淋巴結(jié)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了大約0.5%的CD20－CD83+成熟并指狀DC（interdigitating DC，IDC）（Zimmer et al，2002）。隨后，Brown et al（2007）采用血液DC標(biāo)記方法鑒定淋巴結(jié)中的DC亞群，發(fā)現(xiàn)恒河猴腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node）中的DC同樣是Lin－HLA-DR+表型。根據(jù)HLA-DR表達(dá)的強(qiáng)弱將這群DC分為高中低三類(lèi)。HLA-DR高、中表達(dá)的DC都是CD11c+mDC。不同的是Lin－HLA-DRhighDC處于成熟狀態(tài)，不但高表達(dá)CD83和共刺激分子，還高表達(dá)CD1a。由于血液中的mDC不表達(dá)CD1a，表明Lin－HLA-DRhighDC是表皮來(lái)源的DC（如LC）遷移到了淋巴結(jié)中。Lin－HLA-DRmodDC則呈現(xiàn)未成熟狀態(tài)，不表達(dá)CD83、CD80，它們很可能是淋巴結(jié)常駐DC。另一群Lin－HLA-DRlowDC則大多是CD123+pDC，也處于未成熟狀態(tài)，僅中度表達(dá)CD40，與血液中的pDC一致。在恒河猴腸系膜淋巴結(jié)（mesenteric lymph node）中，其DC亞群分類(lèi)方式與腋窩淋巴結(jié)中相同，高表達(dá)HLA-DR的mDC處于成熟狀態(tài)，而低表達(dá)HLA-DR的pDC處于未成熟狀態(tài)。這兩個(gè)部位不同之處在于腸系膜淋巴結(jié)中的Lin－HLA-DRhighDC不表達(dá)CD1a，這表明表皮來(lái)源的DC只遷移到淺表淋巴結(jié)中。

3 DC亞群在SIV/印度恒河猴動(dòng)物模型疾病進(jìn)程中的作用

目前普遍使用的SIV/印度恒河猴AIDS動(dòng)物模型具有致病性高和病程快的特點(diǎn)，是研究AIDS發(fā)病機(jī)制的最常用動(dòng)物模型。大部分DC亞群研究結(jié)果來(lái)自于SIV/印度恒河猴AIDS動(dòng)物模型。

3.1 DC亞群通過(guò)順式或反式感染促進(jìn)了SIV在印度恒河猴體內(nèi)的傳播

3.1.1 順式感染傳播 順式感染（cis-infection）即產(chǎn)出型感染，是病毒通過(guò)在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制產(chǎn)生新的病毒顆粒，從而感染其它細(xì)胞的過(guò)程。DC亞群大都表達(dá)CD4和CCR5，是SIV的靶細(xì)胞。通過(guò)對(duì)陰道黏膜接種SIV感染恒河猴的研究發(fā)現(xiàn)，SIVmac251接種后60 min之內(nèi)即可看到SIV進(jìn)入陰道黏膜，此時(shí)感染SIV的LC占到了感染細(xì)胞的90%以上。接種后18 h左右，在引流淋巴結(jié)（draining lymph node）中可檢測(cè)到感染的上皮內(nèi)LC（Hu et al，2000）。接種后48～72 h，恒河猴子宮頸陰道的固有層（lamina propria）中產(chǎn)出型感染細(xì)胞主要包括了黏膜下層DC、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞（Spira et al，1996）。由此可見(jiàn)，在性傳播途徑中，LC是最早接觸到HIV并被感染的免疫細(xì)胞。在恒河猴腸黏膜下層中，病毒產(chǎn)出型DC共表達(dá)DC-SIGN和DECTIN-1 mRNA，表明DC-SIGN+DC為SIV感染的靶細(xì)胞（Choi et al，2003）。Brown et al（2009）直接分選出SIV感染14 d后恒河猴淋巴結(jié)中的mDC和pDC并檢測(cè)了其SIV前病毒，發(fā)現(xiàn)pDC整合SIV DNA的細(xì)胞比例超過(guò)4%，還略高于CD4+T細(xì)胞，但mDC中則幾乎沒(méi)有檢測(cè)到整合的前病毒。這可能是在感染過(guò)程中，SIV對(duì)DC亞群具有選擇性，或者是不同的DC亞群抑制SIV感染的能力有所不同。

3.1.2 反式感染傳播 C型凝集素是DC表面獲取SIV的分子， DC通過(guò)它吞噬并降解SIV和抗原遞呈，但少量SIV卻能逃逸出來(lái)，并利用DC進(jìn)行傳播，這個(gè)途徑被稱(chēng)為反式感染（trans-infection）。DC-SIGN就是DC傳播HIV/SIV的一個(gè)重要分子。DC-SIGN+DC廣泛分布在恒河猴的PP結(jié)（Peyer’s patch）、陰道和直腸等組織黏膜中，DC-SIGN抗體可以阻斷SIV在恒河猴體內(nèi)的傳播（Jameson et al，2002）。不過(guò)，血液中的mDC和pDC都不表達(dá)DC-SIGN，但Wu et al（2002）報(bào)道猴慢病毒也可通過(guò)非DC-SIGN的途徑進(jìn)行傳播。

順式感染與反式感染是SIV利用DC的正常生命周期（life cycle）加快自身傳播的有效途徑。SIV除了直接感染DC外，還可以結(jié)合DC表面的C型凝集素，隨DC遷移到淋巴結(jié)中，然后通過(guò)感染性突觸促進(jìn)SIV感染T細(xì)胞（圖1）（Kavanagh & Bhardwaj，2002）。

3.2 AIDS進(jìn)程中DC亞群活化和成熟功能逐漸受損

圖 1 SIV利用DC的傳播（修改自Kavanagh & Bhardwaj，2002）Fig 1 SIV dissemination using DC subsets (Modified from Kavanagh & Bhardwaj，2002)

DC依靠其表面分子發(fā)揮基本功能。AIDS的疾病進(jìn)程中，HIV通過(guò)調(diào)節(jié)DC表面分子的表達(dá)使得DC功能受損，最終導(dǎo)致調(diào)控免疫應(yīng)答作用的改變。DC在免疫應(yīng)答中最重要的表面分子包括成熟標(biāo)志CD83，以及共刺激分子CD40、CD80和CD86。通常情況下，這4個(gè)表面分子標(biāo)示著DC的活化程度及其抗原遞呈能力。通過(guò)AIDS模型恒河猴和正常恒河猴的比較發(fā)現(xiàn)，前者血液中mDC表型并無(wú)變化，而pDC的CD40表達(dá)略有增加，說(shuō)明此時(shí)血液中DC還是未成熟DC。在AIDS模型猴外周淋巴結(jié)中，mDC缺乏CD83，但仍保持CD40以及低水平的CD80、CD86的表達(dá)，表型與正常猴的HLAmodDC相一致，這表明淋巴結(jié)中主要缺乏成熟的皮膚來(lái)源mDC。pDC各表型則沒(méi)有明顯的改變（Brown et al，2007）。LC無(wú)論在急性期還是AIDS期都沒(méi)有表型上的改變，仍高表達(dá)HLA-DR和CD1a，缺乏CD83表達(dá)。引流淋巴結(jié)中的IDC在急性期會(huì)活化，但到了AIDS期則顯著低表達(dá)CD40和CD83（Zimmer et al，2002）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，相對(duì)于pDC，mDC是引起獲得性免疫的關(guān)鍵細(xì)胞。AIDS期淋巴結(jié)中mDC多呈現(xiàn)未成熟表型，活化程度低，不能引起針對(duì)于病毒的免疫反應(yīng)，相反還會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受型T細(xì)胞，引起免疫耐受。基于mDC在體內(nèi)免疫功能缺陷，可以通過(guò)體外培養(yǎng)單核細(xì)胞來(lái)源的DC（MDDC），使其遞呈SIV相關(guān)蛋白，然后刺激成熟后回輸恒河猴體內(nèi)，從而提高針對(duì)SIV免疫反應(yīng)的強(qiáng)度。Lu et al（2003）利用AT-2滅活的SIV顆粒刺激體外培養(yǎng)的MDDC并將其回輸SIVmac251感染的中國(guó)恒河猴體內(nèi)，有效地提高了針對(duì)SIV特異性T細(xì)胞反應(yīng)。因此，DC疫苗研究成為AIDS免疫預(yù)防和免疫治療領(lǐng)域中新的熱點(diǎn)，并可能有廣泛的臨床應(yīng)用前景（Liu et al，2006）。本實(shí)驗(yàn)室也開(kāi)展了基因重組DC疫苗的相關(guān)研究（Wang et al，2008），并在體外成功培養(yǎng)出中國(guó)恒河猴的MDDC（Xia et al，2009）。

3.3 致病性SIV感染導(dǎo)致血液和淋巴結(jié)中DC亞群數(shù)量減少

在正常狀態(tài)下，血液中的DC亞群維持一個(gè)比較穩(wěn)定的數(shù)量，但病毒感染后這種平衡會(huì)被打破。在SIVmac251攻毒3—6 d，pDC數(shù)量顯著增多，最多可達(dá)到正常水平的7倍左右，表明pDC被大量動(dòng)員起來(lái)以應(yīng)對(duì)病毒。接下來(lái)在10—14 d里，pDC數(shù)量顯著降低，其后就一直維持在該值附近。pDC數(shù)量與病毒載量呈顯著負(fù)相關(guān)，而與CD4+T淋巴細(xì)胞呈顯著正相關(guān)（Brown et al，2009）。另一項(xiàng)SIVmac239感染印度恒河猴的研究顯示，感染后pDC在PBMC中的比例即呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，2 w后達(dá)到最低水平，并在其后的80 w時(shí)間里維持這個(gè)低水平比例。pDC比例與病毒載量呈負(fù)相關(guān)，但與CD4+T淋巴細(xì)胞比例沒(méi)有相關(guān)性(Reeves & Fultz，2007)。SIVsm感染印度恒河猴后，mDC和pDC都在感染后10—15 d上升到最高，然后在幾天內(nèi)降低到一個(gè)低水平并維持著（Koopman et al，2004）。這幾項(xiàng)研究表明，在急性感染期，血液中mDC和pDC都會(huì)顯著減少。DC亞群減少機(jī)制是多樣的，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)HIV顆粒能夠刺激mDC和pDC活化并成熟，上調(diào)趨化因子促使DC遷移到淋巴結(jié)中。不同研究證實(shí)在SIV急性感染期，以LC為代表的mDC會(huì)在淋巴組織中聚集增多，該結(jié)果與人HIV急性感染相一致（Zimmer et al，2002）。這表明遷移是導(dǎo)致血液mDC數(shù)量減少的重要原因。不過(guò)，pDC在血液和淋巴結(jié)中都會(huì)大量減少。Brown等（2009）以SIVmac251感染14 d的印度恒河猴為模型，研究了在急性感染期內(nèi)pDC數(shù)量減少的機(jī)制。靜脈注射病毒14 d后，pDC在骨髓中仍保持正常水平，它們不斷地從骨髓中被動(dòng)員到血液里，并且隨即涌入到淋巴結(jié)中。淋巴結(jié)中的pDC被SIV感染或凋亡的比例都增加了2—3倍，凋亡分子CD95+pDC更是達(dá)到75%以上。結(jié)果表明，感染14 d后pDC仍能正常發(fā)育產(chǎn)生，并動(dòng)員遷移到淋巴結(jié)，只是在淋巴結(jié)中pDC與SIV或感染的CD4+T淋巴細(xì)胞頻繁接觸，使其被剔除（凋亡或感染致死）的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了更新的速度，因此導(dǎo)致整體上pDC的數(shù)量大大減少。在急性感染期，SIV感染對(duì)mDC和pDC數(shù)量的影響不同，SIV通過(guò)促進(jìn)mDC和pDC遷移到淋巴結(jié)，但會(huì)選擇性地在淋巴結(jié)大量剔除pDC。這種現(xiàn)象可能是由DC亞群在感染中的不同角色所導(dǎo)致的。在體外實(shí)驗(yàn)中，mDC會(huì)通過(guò)反式感染傳播HIV到T細(xì)胞，不過(guò)pDC卻能通過(guò)其分泌的IFN-α以及其他細(xì)胞因子直接抑制HIV在T細(xì)胞中的復(fù)制（Groot et al，2006）。

在AIDS期，不僅血液中mDC和pDC的數(shù)量會(huì)減少，而且在眾多淋巴組織，包括腋下淋巴結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)和脾臟，mDC和pDC的數(shù)量都會(huì)有66.7%～80%的減少（Brown et al，2007）。這種減少的機(jī)制除了遷移和被剔除以外，還可能與骨髓中DC前體產(chǎn)出減少有關(guān)。Thiebot et al（2005）報(bào)道指出，AIDS恒河猴骨髓中有抑制現(xiàn)象，并且其造血功能的紊亂導(dǎo)致了CD4+T淋巴細(xì)胞難以從CD34+細(xì)胞分化而來(lái)。AIDS期DC數(shù)量的全面減少是恒河猴終于發(fā)病的重要原因之一。

DC亞群數(shù)量的維持有助于控制疾病快速進(jìn)展，可通過(guò)注射佐劑誘導(dǎo)前體細(xì)胞分化成為DC亞群來(lái)維持DC數(shù)量。Progenipoietins-1（ProGP-1）是Flt3受體和G-CSF受體激動(dòng)劑的嵌合蛋白。用ProGP-1處理過(guò)的SIVsm感染恒河猴會(huì)顯著增加了mDC和pDC的數(shù)量，并相應(yīng)增加了CD4+和CD8+T細(xì)胞數(shù)量（Koopman et al，2004）。除ProGP-1外，F(xiàn)lt3配體也可以有效地動(dòng)員DC分化，從而提高血液中DC亞群的數(shù)量（mDC約7倍，pDC約4倍）（Coates et al，2003）。因此，適時(shí)地注入Flt3配體可能會(huì)有助于減緩疾病的進(jìn)展。但是過(guò)早地提高DC亞群數(shù)量并不一定有助于疾病進(jìn)程的控制，因?yàn)樵诟腥竞? d內(nèi)，DC亞群數(shù)量本身就會(huì)在病毒刺激之下顯著提高，并且從我們實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行的研究來(lái)看，所選擇的實(shí)驗(yàn)猴mDC數(shù)量過(guò)高似乎會(huì)加快病程進(jìn)展。需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)優(yōu)化投藥的時(shí)間范圍，從而達(dá)到控制疾病進(jìn)程的作用。

3.4 AIDS進(jìn)程中DC所處微環(huán)境影響了DC遷移

DC在獲取抗原后需遷徙到淋巴結(jié)進(jìn)行抗原加工遞呈，不同的DC亞群表達(dá)不同趨化因子受體，以使其按所需途徑遷移。CCL20/MIP3α促使未成熟DC表達(dá)CCR6而被引導(dǎo)到皮膚和黏膜等外周組織，而CCL19/MIP3β和CCL21/6Ckine 則促使成熟DC上調(diào)CCR7而進(jìn)入引流淋巴結(jié)。LC成熟的標(biāo)志之一就是其CCR5被CCR7所替換，盡管SIV感染2 w后LC可以正常水平遷徙出皮膚，但在AIDS期則僅有不到10%的LC能夠遷徙出。然而，從AIDS期分離出的LC在體外仍能被CD40L刺激成熟并上調(diào)CCR7，說(shuō)明LC成熟和遷徙的能力并未受到損傷，只是皮膚和淋巴管中的細(xì)胞因子和趨化因子微環(huán)境抑制了LC的遷徙。鑒于AIDS模型猴中淋巴結(jié)IL-10 mRNA表達(dá)增高，而IL-10能直接抑制DC的功能，因此AIDS中IL-10表達(dá)增加很可能抑制了LC的遷徙（Barratt-Boyes et al，2002；Zimmer et al，2002）。在許多人和恒河猴DC疫苗研究中也發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)負(fù)載抗原的MDDC通過(guò)皮膚回輸后仍然聚集在注射的位點(diǎn)，不能有效地遷移到淋巴結(jié)中，證實(shí)了感染后MDDC所處的微環(huán)境抑制了MDDC的遷移，故直接在淋巴結(jié)組織中進(jìn)行疫苗回輸似乎更為有效（Brown，2003）。

3.5 DC亞群選擇性分泌細(xì)胞因子應(yīng)對(duì)SIV感染

DC可以通過(guò)自身分泌細(xì)胞因子來(lái)調(diào)控免疫應(yīng)答。DC亞群表面的TLR分子，可識(shí)別外來(lái)抗原并調(diào)控細(xì)胞因子的分泌。mDC特異性表達(dá)TLR3來(lái)識(shí)別病毒雙鏈RNA，而pDC則表達(dá)TLR7識(shí)別病毒單鏈RNA，TLR9識(shí)別非甲基化的DNA CpG模體（motif）。利用TLR3配體poly（I:C）可刺激mDC分泌IL-12，而通過(guò)TLR9的配體CpG DNA則能刺激pDC分泌IFN-α。IL-12和IFN-α在體內(nèi)都具有廣泛的免疫效應(yīng)，尤其是IFN-α不但可直接抑制病毒復(fù)制，而且能活化大部分免疫細(xì)胞。pDC是主要的IFN-α分泌細(xì)胞，大約占90%以上的IFN-α+細(xì)胞。在急性感染期，恒河猴體內(nèi)pDC保留了大部分針對(duì)TLR7刺激的正常功能，IFN-α+pDC比例與正常猴無(wú)顯著差異，不過(guò)TNF-α+pDC的比例則大大低于正常猴（Brown et al，2009）。其它DC亞群細(xì)胞因子的研究相對(duì)較少。由于缺乏IL-12和IFN-α在整個(gè)病程中的變化趨勢(shì)，無(wú)法了解DC亞群在疾病進(jìn)程中扮演的角色。針對(duì)這種現(xiàn)狀，本實(shí)驗(yàn)正在開(kāi)展DC亞群在整個(gè)病程中細(xì)胞因子分泌的研究。

4 DC亞群在其他SIV/靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型疾病進(jìn)程中的作用

4.1 早期適時(shí)免疫抑制減緩食蟹猴疾病進(jìn)程

食蟹猴（crab-eating macaque）也是一種常用的AIDS模型動(dòng)物。食蟹猴的mDC表達(dá)CD11c偏低，故mDC主要亞群用CD1c+mDC來(lái)代表。SIVmac251慢性感染食蟹猴的血液中CD1c+mDC數(shù)量高于正常猴，而pDC則略低于正常猴（Malleret et al，2008）。SIVmac251攻毒后，食蟹猴血液中pDC數(shù)量在7 d內(nèi)出現(xiàn)短暫升高，然后在9—14 d急速降低。高劑量病毒組出現(xiàn)pDC數(shù)量下降的時(shí)間早于低劑量組，隨后pDC會(huì)逐漸增加，在第3個(gè)月達(dá)到略低于正常值的水平并維持著；但在淋巴結(jié)中，pDC數(shù)量在感染后38 d，甚至9個(gè)月顯著增加，表明pDC能遷移到淋巴結(jié)中，且不會(huì)被大量剔除。同時(shí)，通過(guò)對(duì)I型干擾素（IFN-I）的研究發(fā)現(xiàn)，IFN-I濃度與病毒載量呈正相關(guān)，說(shuō)明病毒可促使pDC產(chǎn)生IFN-I；但其血漿中IFN-I濃度與免疫抑制相關(guān)酶IDO和調(diào)節(jié)性FoxP3+CD8+T細(xì)胞呈正相關(guān)，表明機(jī)體針對(duì)IFN-I適時(shí)地啟動(dòng)了免疫抑制，從而避免免疫應(yīng)答的過(guò)度活化（Malleret et al，2008）。食蟹猴體內(nèi)pDC不同于SIVmac251感染印度恒河猴pDC大量剔除的現(xiàn)象，很可能就是機(jī)體適應(yīng)免疫抑制的結(jié)果。值得注意的是，相對(duì)于印度恒河猴，SIVmac251對(duì)食蟹猴的致病性較弱，故食蟹猴在感染2 w內(nèi)會(huì)產(chǎn)生更強(qiáng)烈的病毒特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答。強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答加上適時(shí)的免疫抑制是食蟹猴在感染后病程緩慢的關(guān)鍵因素。

4.2 pDC數(shù)量變化預(yù)示著非洲綠猴的疾病進(jìn)程

非洲綠猴（African green monkey）是SIVagm的天然宿主，其感染始終處于不發(fā)病狀態(tài)。SIVagm感染非洲綠猴后，血液中pDC盡管會(huì)在1 w內(nèi)降到最低值，但在后期會(huì)恢復(fù)到正常值附近并呈波動(dòng)狀態(tài)。有趣的是，非洲綠猴pDC的數(shù)量在慢性感染期間與CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，而僅在第1 周會(huì)與病毒載量呈顯著負(fù)相關(guān)（Diop et al，2008）。通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，當(dāng)pDC與病毒載量長(zhǎng)期呈負(fù)相關(guān)時(shí)，動(dòng)物模型一般都將快速發(fā)病，如SIVmac感染的恒河猴；而處于慢性感染的非洲綠猴和食蟹猴則不具備這種長(zhǎng)期的相關(guān)性，但與CD4+T淋巴細(xì)胞卻呈正相關(guān)（Reeves et al，2007；Diop et al，2008；Malleret et al，2008； Brown et al，2009）。

4.3 IFN-α分泌缺陷導(dǎo)致烏黑白眉猴疾病不進(jìn)展

烏黑白眉猴（sooty mangabey）是SIVsm的天然宿主，感染后也呈長(zhǎng)期帶毒但不發(fā)病狀態(tài)。Mandl et al（2008）通過(guò)比較烏黑白眉猴與恒河猴pDC之間的差異發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致AIDS進(jìn)程差異的可能原因。SIVsm感染的恒河猴在急性感染期，pDC受到病毒刺激后大量分泌IFN-α。IFN-α可刺激mDC和pDC上調(diào)CCR7，同時(shí)活化成熟；但是烏黑白眉猴感染SIVsm后卻缺乏IFN-α的分泌，使得其體內(nèi)的mDC和pDC仍保持未成熟狀態(tài)而不活化和遷移。這種對(duì)病毒的不敏感反而使得烏黑白眉猴抑制了AIDS進(jìn)展。深入地研究發(fā)現(xiàn)，烏黑白眉猴pDC之所以產(chǎn)生少量IFN-α，是因?yàn)槠銽LR7和TLR9信號(hào)通路中共用的干擾素調(diào)控因子7（interferon regulatory factor-7，IRF-7）出現(xiàn)了突變（Mandl et al，2008）。這表明免疫活化會(huì)促進(jìn)AIDS進(jìn)程，而IFN-α正好是免疫活化最關(guān)鍵的細(xì)胞因子（圖2）。最近在HIV感染者性別差異研究中也證實(shí)，女性的pDC針對(duì)TLR7配體產(chǎn)生的IFN-α顯著多于男性，從而使得女性免疫活化程度更高，AIDS進(jìn)程更快（Meier et al，2009）。通過(guò)藥物阻斷病毒所引起的IFN-α產(chǎn)生，也許是抗病毒治療的另外一種選擇。

圖 2 IFN-α在SIV感染的烏黑白眉猴與印度恒河猴中的不同表達(dá)（Mandl et al，2008）Fig 2 Differential expression of IFN-α by sooty mangabeys and Indian rhesus macaques in SIV infection (Mandl et al，2008)

5 結(jié) 語(yǔ)

通過(guò)研究DC亞群在非人靈長(zhǎng)類(lèi)AIDS動(dòng)物模型疾病進(jìn)程中的作用，發(fā)現(xiàn)影響AIDS進(jìn)程的機(jī)制是相當(dāng)復(fù)雜的。DC亞群參與了HIV感染的每一個(gè)過(guò)程，并顯著地影響了AIDS進(jìn)程。在感染早期，DC能正常地行使其抗原獲取并加工遞呈以及分泌細(xì)胞因子的功能。但這些應(yīng)對(duì)HIV的策略卻反被HIV加以利用，使得DC成為免疫活化、病毒傳播的幫兇。隨著病程的不斷進(jìn)展，不但大量DC被剔除，而且其功能也發(fā)生了紊亂，最終使得機(jī)體無(wú)法抵抗外來(lái)病原體的侵入而致病。一旦DC亞群能夠恢復(fù)到正常水平，則機(jī)體與病毒就能長(zhǎng)期共存，呈現(xiàn)慢性感染狀態(tài)。利用不同的動(dòng)物模型可以發(fā)現(xiàn)其DC亞群的數(shù)量及功能上存在很大的差異。動(dòng)物之間在病毒感染期間不同的免疫狀態(tài)，是決定AIDS進(jìn)程的重要因素。然而，現(xiàn)階段DC方面的研究還存在以下幾個(gè)問(wèn)題：一是在AIDS靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中相關(guān)的DC研究還比較少，尤其缺乏以中國(guó)恒河猴為模型動(dòng)物的研究。SIV感染的中國(guó)恒河猴與印度恒河猴在疾病進(jìn)展中有很大的不同，SIV/中國(guó)恒河猴的發(fā)病進(jìn)程更接近于人的AIDS過(guò)程（Ling et al，2002）。二是DC在發(fā)病機(jī)制中的作用需要更深入的研究，如DC亞群在HIV感染中是否發(fā)揮不同的作用，這種作用是有益的還是有害的。我們實(shí)驗(yàn)室已成功構(gòu)建了SIV和SHIV感染的中國(guó)恒河猴動(dòng)物模型，并在體外成功培養(yǎng)、鑒定了單核細(xì)胞來(lái)源的中國(guó)恒河猴DC（Xia et al，2009），目前正在以SIVmac239和SHIV89.6分別感染的中國(guó)恒河猴動(dòng)物模型為平臺(tái)，觀察感染早期外周血中DC亞群的數(shù)量和表型變化。通過(guò)poly(I:C)和CpG DNA刺激PBMC來(lái)觀察DC亞群的功能變化，在此基礎(chǔ)上分析DC亞群各指標(biāo)與病毒載量以及CD4+T淋巴細(xì)胞的相關(guān)性，希望能為AIDS發(fā)病機(jī)制的研究提供新的思路。

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Roles of Dendritic Cell in Disease Progression of AIDS Primate Models

XIA Hou-JUN1,2, ZHANG Gao-Hong1, ZHENG Yong-Tang1,*

(1. Key Laboratory of Animal Models and Human Disease Mechanisms of the Chinese Academy of Sciences & Yunnan Province, Kunming Institute of Zoology, the Chinese Academy of Sciences, Kunming 650223, China; 2. Graduate School of the Chinese Academy of Sciences, Beijing 100039, China)

Non-human primate models are widely used in research of AIDS mechanism, transmission, vaccine and drugs. Dendritic cells (DC), as antigen presenting cells linking the innate immunity and acquired immunity, play a pivotal role in AIDS progression. Studies on the change of DC subsets number, phenotype and function in AIDS non-human primate models are important for revealing some mechanism of AIDS progression. This article reviews the progress in DC subsets of non-human primate AIDS models, which will provide an avenue for further study in AIDS.

AIDS; Human immunodeficiency virus; Simian immunodeficiency virus; Dendritic cells; Primate; Animal models

R512.91; Q95-33；Q959.848

A

0254-5853-(2010)01-0057-09

10.3724/SP.J.1141.2010.01057

2009-07-27；接受日期：2009-09-07

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃“973”(2006CB504208)；國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)“十一五”計(jì)劃(2008ZX10001-002, 2008ZX10001-015, 2008ZX10005-005, 2009ZX09501-029)；中國(guó)科學(xué)院知識(shí)創(chuàng)新工程重要方向(KSCX1-YW-R-15, KSCX2-YW-R-092)；國(guó)家自然科學(xué)基金(30471605，30872317，30800113)；“西部之光”資助課題

*通訊作者（

），Tel/Fax:0871-5195684, E-mail：zhengyt@mail.kiz.ac.cn

book=64,ebook=274