汪家華 鄭土才王 平

（1.浙江巨化集團(tuán)公司制藥廠，浙江 衢州 324000；2.浙江工業(yè)大學(xué)浙西分校化學(xué)與制藥工程系，浙江 衢州324000；3.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，杭州310014）

綜 述

布洛芬、右旋布洛芬及其衍生物的合成進(jìn)展

汪家華1鄭土才2王 平3

（1.浙江巨化集團(tuán)公司制藥廠，浙江 衢州 324000；2.浙江工業(yè)大學(xué)浙西分?；瘜W(xué)與制藥工程系，浙江 衢州324000；3.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，杭州310014）

本文先評(píng)述了轉(zhuǎn)位重排、醇羰基化、烯烴羰基化、鹵代烴羰基化、烯烴催化加氫和環(huán)氧丙烷重排等6種布洛芬的合成方法，然后總結(jié)了布洛芬衍生物如精氨酸鹽、各種酯、酰胺等的合成及主要特點(diǎn)，并簡(jiǎn)要回顧了右旋布洛芬及其衍生物的合成進(jìn)展等，最后認(rèn)為轉(zhuǎn)位重排仍然是最適合我國(guó)實(shí)際的生產(chǎn)方法，分析了該方法的關(guān)鍵技術(shù)要點(diǎn)，并提出應(yīng)加快右旋布洛芬和副作用更小的布洛芬衍生物的開發(fā)。

布洛芬；右旋布洛芬；羰基化；轉(zhuǎn)位重排；拆分；合成

布洛芬（ibuprofen），化學(xué)名為2-(4-異丁基苯基)丙酸，為新一代非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，具有比阿司匹林更強(qiáng)的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用，副作用則比阿司匹林小得多。因此自上世紀(jì)70年代末上市以來(lái)，獲得了迅速發(fā)展，現(xiàn)已成為生產(chǎn)量和使用量最大的消炎解熱鎮(zhèn)痛藥之一，目前全球的年產(chǎn)量已超萬(wàn)噸。有關(guān)其工藝改進(jìn)和新工藝、拆分或不對(duì)稱合成獲得其手性體、其衍生物以及各種制劑的研究報(bào)道層出不窮[1-2]。筆者對(duì)近年來(lái)布洛芬及其衍生物和右旋布洛芬及其衍生物的合成進(jìn)展作一綜述。

1 布洛芬的合成

1.1 轉(zhuǎn)位重排法

芳基1,2-轉(zhuǎn)位重排法是目前國(guó)內(nèi)廠家普遍采用的一種合成方法，它以異丁苯為原料，經(jīng)與2-氯丙酰氯的傅克?；?、與新戊二醇的催化縮酮化、催化重排、水解等制得布洛芬[1]。反應(yīng)式為：

李興泰等對(duì)傅克?；M(jìn)行了研究，以無(wú)水三氯化鋁與2-氯丙酰氯在無(wú)溶劑條件下20～40℃反應(yīng)產(chǎn)生活性絡(luò)合物，然后15～30℃滴加異丁苯進(jìn)行?；?，反應(yīng)結(jié)束再加入石油醚，便于分層、水洗及下一步縮酮時(shí)帶水[3]。該工藝的優(yōu)點(diǎn)為：避免了酰化時(shí)以石油醚作溶劑其中所含微量芳烴雜質(zhì)所帶來(lái)的副產(chǎn)物，或使用二氯乙烷作溶劑時(shí)所帶來(lái)的毒性和溶劑殘留問(wèn)題，避免了傳統(tǒng)工藝使用冷凍鹽水的要求，降低了能耗和設(shè)備腐蝕等。

石文平等將固體超強(qiáng)酸SO42-/Fe2O3-ZrO2-La2O3用于縮酮化反應(yīng)，代替?zhèn)鹘y(tǒng)的硫酸或?qū)妆交撬?，取得了較好的效果[4]。作者給出了催化劑的最佳制備條件和縮酮反應(yīng)的最佳條件。催化劑不僅活性很高，而且重復(fù)使用性能良好。

舒瑞友對(duì)重排反應(yīng)進(jìn)行了研究，以布洛芬鋅替代原工藝中的氧化鋅為催化劑，使重排反應(yīng)成為均相液體回流反應(yīng)，反應(yīng)溫度降低，時(shí)間縮短，操作更簡(jiǎn)單穩(wěn)定，粗品布洛芬顏色為類白色，同時(shí)還報(bào)道了布洛芬鋅的制備方法[5]。

1.2 醇羰基化法

醇羰基化法即BHC法，以異丁苯為原料，經(jīng)與乙酰氯的傅克?；⒋呋託溥€原和催化羰基化3步反應(yīng)制得布洛芬，為目前最先進(jìn)的工藝路線，為國(guó)外多數(shù)廠家所采用。

Manimaran等對(duì)經(jīng)典酰化工藝進(jìn)行了詳盡的研究，發(fā)現(xiàn)在很低溫度下如0、-10℃，甚至-35℃?；院苋菀走M(jìn)行，但產(chǎn)生的異構(gòu)體大為減少[6]。例如，乙酰氯和異丁苯冷至-30℃以下，少量多批加入無(wú)水三氯化鋁，保持-30℃以下加料和反應(yīng)，冰解后產(chǎn)物的GC分析顯示各物質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為：對(duì)異丁基苯乙酮98.8%，間位異構(gòu)體0.8%，其他高沸雜質(zhì)0.4%。

Chaudhari等報(bào)道了羰基化反應(yīng)在鹵離子源、質(zhì)子酸、水和具有合適催化劑及有機(jī)溶劑存在下，與CO在2相或均相狀態(tài)下反應(yīng)[7]：

其中羰基化催化劑的中心金屬為鈀或鉑，主要配體為8-羥基喹啉、2-羥基吡啶、2-(2-羥乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、異喹啉-1-甲酸和異喹啉-3-甲酸。此前文獻(xiàn)報(bào)道所用催化劑為 Pd(PPh3)2Cl2、PdCl2或 Pd(OAc)2和過(guò)量膦配體，反應(yīng)速率低，選擇性差。Chaudhari等報(bào)道的催化體系具有反應(yīng)速率快，即使在較低壓力下也有很高的選擇性，催化劑回收簡(jiǎn)單高效等優(yōu)點(diǎn)，避免使用過(guò)量配體，反應(yīng)可在2相也可在均相條件下溫和地進(jìn)行。

1.3 烯烴羰基化法

早有報(bào)道芳基取代烯烴與CO和水或醇在鈀催化劑和酸性條件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。Wu報(bào)道了無(wú)氧條件下鈀的催化活性可通過(guò)與某些配體的合用而增強(qiáng)[8]。例如，在相同條件下，1:1的n(Ph3P):n(Ph3PO)與氯化鈀合用時(shí)效果最佳，不僅反應(yīng)速率快，轉(zhuǎn)化率最高，而且?guī)缀鯖](méi)有異構(gòu)體3-(4-異丁基苯基)丙酸的產(chǎn)生。反應(yīng)式如下：

1.4 鹵代烴羰基化法

鹵代烴羰基化法以1-對(duì)異丁基苯基-1-氯乙烷為原料，經(jīng)與CO在催化劑和堿性條件下羰基化生成產(chǎn)物，反應(yīng)式如下：

該方法在上世紀(jì)80年代即有報(bào)道，催化劑一般為鈷或鈀的化合物，溶劑為醇類。但有如下缺點(diǎn)：堿性條件下得到的一般為布洛芬鹽，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；鹵代烴羰基化往往產(chǎn)生雙羰基化副產(chǎn)物，即4-異丁基苯基丙酮酸；具有良好選擇性的反應(yīng)參數(shù)的變化范圍很窄。Elango報(bào)道了以鈀為催化劑的酸性水溶液中的羰基化反應(yīng)，同時(shí)還報(bào)道了異丁苯與乙醛和氯化氫進(jìn)行氯乙基化反應(yīng)生成1-對(duì)異丁基苯基-1-氯乙烷的詳細(xì)操作[9]。

典型的氯乙基化工藝如下：異丁苯（3 mol）和氯化鋅（1 mol）加入1 L反應(yīng)瓶中，10℃以下2 h內(nèi)滴入乙醛（1 mol）與異丁苯（0.5 mol）的混合物；將反應(yīng)液加熱至室溫，向反應(yīng)物中通氯化氫氣體約2 h，繼續(xù)反應(yīng)6 h；反應(yīng)液加水、分層，碳酸氫鈉洗、水洗、干燥，蒸餾回收過(guò)量異丁苯，真空蒸餾得產(chǎn)物。

羰基化使用的催化劑如PdCl2(PPh3)2，羰基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較高，但布洛芬的選擇性最高僅有74%，主要副產(chǎn)物為異構(gòu)體和聚合的重組分。

1.5 烯烴催化加氫法

Chan和Pai報(bào)道了利用手性配體的釕配合物催化2-(6-甲氧基-2-萘基)丙烯酸的加氫制備萘普生，對(duì)映體過(guò)量（ee）達(dá)96%[10]。反應(yīng)式如下：

也可用于2-(4-異丁基苯基)丙烯酸的催化加氫。作者主要研究了手性配體和催化劑的制備、催化劑的回收、氫氣壓力、溶劑、添加磷酸和反應(yīng)溫度等對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物光學(xué)純度的影響。具體的手性配體為Figure 5中的3,3'-聯(lián)吡啶雙膦化合物。

姜標(biāo)等報(bào)道了上述反應(yīng)的前體化合物2-芳基乳酸酯的制備方法[11]。反應(yīng)式如下：

重點(diǎn)研究了芳香烴包括異丁苯與丙酮酸甲酯或乙酯在Lewis酸催化下縮合生成2-芳基乳酸酯的條件，包括催化劑種類、用量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度等，但反應(yīng)要求低溫如-30℃，并且收率中等。

1.6 環(huán)氧丙烷重排法

陳平等報(bào)道了一種新的布洛芬合成方法，其中制備對(duì)異丁基苯乙酮及由2-(4-異丁基苯基)丙醛轉(zhuǎn)化為布洛芬的2步反應(yīng)與經(jīng)典的Darzens縮合法的相應(yīng)步驟相同[12]。反應(yīng)式如下：

對(duì)異丁基苯乙酮與硫葉立德（由二甲硫醚與硫酸二甲酯反應(yīng)制得）反應(yīng)得2-(對(duì)異丁基苯基)-1,2-環(huán)氧丙烷，然后以無(wú)水氯化鋅或無(wú)水氯化錫催化重排得2-(對(duì)異丁基苯基)丙醛。專利還改進(jìn)了中間體醛氧化制布洛芬的條件，以四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，30%過(guò)氧化氫為氧化劑，收率近90%。

綜合分析以上不同的工藝路線，筆者認(rèn)為仍以經(jīng)典的1,2-轉(zhuǎn)位重排法比較適合國(guó)內(nèi)生產(chǎn)。醇羰基化法和烯烴羰基化法技術(shù)難度高，催化劑價(jià)昂；鹵代烴羰基化法選擇性低，催化劑價(jià)高，氯乙基化時(shí)易發(fā)生多烷基化和雙芳基化，雜質(zhì)多；烯烴加氫法雖有可分別制備消旋布洛芬和右旋布洛芬的優(yōu)點(diǎn)，但2-(4-異丁基苯基)丙烯酸需由異丁苯經(jīng)2步反應(yīng)制得，與丙酮酸酯縮合一步收率低，丙酮酸酯價(jià)格高，加氫催化劑昂貴；環(huán)氧丙烷重排法有4步反應(yīng)，二甲硫醚污染大，工業(yè)化前景不樂(lè)觀。

1,2-轉(zhuǎn)位重排法雖也為4步反應(yīng)，但每步收率高、安全性好、重排催化劑價(jià)廉易得且無(wú)毒。2-氯丙酰氯的供應(yīng)充足，價(jià)格低廉，為該合成方法的穩(wěn)定運(yùn)行提供了充分的保障。本工藝的關(guān)鍵是?；瘯r(shí)減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高溶劑回收率，縮酮時(shí)最大限度提高轉(zhuǎn)化率，重排平穩(wěn)，回收或利用重排時(shí)副產(chǎn)的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇，此外若能將?；拇呋瘎┤然X改為固體酸，則不僅能降低成本，還能減少設(shè)備腐蝕，提高操作安全性。

2 布洛芬衍生物的合成

Akbarali等報(bào)道了制備布洛芬鈉鹽二水合物的1種方法：將2-乙基己酸鈉的雙蒸水溶液滴加入布洛芬的四氫呋喃（THF）溶液中，控溫28℃，攪拌6 h；過(guò)濾，完全蒸去THF后得糖漿狀液體，將其緩慢傾入大量丙酮中并攪拌1 h，過(guò)濾，丙酮洗滌，抽干；45～50℃真空干燥得到產(chǎn)品，HPLC分析目標(biāo)物質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%，水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)13.0%[13]。

董雪玲等報(bào)道了布洛芬L-精氨酸鹽的制備方法：控制一定溫度下，將布洛芬溶于體積分?jǐn)?shù)95%乙醇中，分次加入等摩爾的L-精氨酸，攪拌全溶后，保溫0.5 h；降至室溫后，反應(yīng)液緩慢倒入丙酮中，析出白色沉淀，繼續(xù)攪拌片刻，冰箱中冷卻12 h，抽濾；丙酮洗2～3次，抽干；60℃烘至恒量，得白色的布洛芬L-精氨酸鹽，收率94.2%，HPLC分析目標(biāo)物質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.65%[14]。

劉杏敏也報(bào)道了制備布洛芬精氨酸鹽的1種方法：布洛芬溶于無(wú)水乙醇中，室溫和攪拌下，將精氨酸逐漸加入該溶液中，之后補(bǔ)加一定量無(wú)水乙醇，繼續(xù)攪拌至溶液透明；繼續(xù)攪拌一定時(shí)間后出現(xiàn)渾濁，再攪拌數(shù)小時(shí)；過(guò)濾，冷無(wú)水乙醇洗2次，50℃真空干燥，得白色產(chǎn)品，收率大于90%。該發(fā)明的重要特點(diǎn)是：成鹽和結(jié)晶在一個(gè)容器中完成，工藝簡(jiǎn)捷、收率高、重現(xiàn)性好[15]。

王潤(rùn)玲報(bào)道了另一種制備方法：將布洛芬溶于體積分?jǐn)?shù)95%乙醇中，攪拌下將L-精氨酸加入該溶液中，加熱至70℃，攪拌反應(yīng)0.5 h后，室溫冷卻析晶，抽濾，50℃干燥，得產(chǎn)物，收率90.5%，熔點(diǎn)165～167℃。該法的優(yōu)點(diǎn)是：反應(yīng)結(jié)束后直接從母液中析晶，不必加入其他溶劑稀釋；冷卻析晶條件為室溫，不必冰箱冷卻過(guò)夜，母液可回收套用[16]。

周金森等首次報(bào)道了布洛芬的乙胺和乙二胺鹽的制備和表征，并測(cè)定了乙胺鹽的晶體結(jié)構(gòu)。乙胺鹽的制備方法如下：取一定量乙胺水溶液溶于體積分?jǐn)?shù)95%乙醇中，冰水浴冷卻下，加入布洛芬，密封攪拌1.5 h，自然揮發(fā)溶劑，分別得到布洛芬乙胺鹽的無(wú)色晶體和白色粉末。室溫下，10 mL水溶液能溶解22 g布洛芬乙胺鹽，相比布洛芬的溶解度大為提高。乙二胺鹽的水溶性則沒(méi)有明顯提高[17]。

宋妮等報(bào)道了布洛芬的酰氯與二乙胺基乙醇發(fā)生酯化生成布洛芬乙酯

再在丙酮中通入溴甲烷發(fā)生季銨化反應(yīng)合成布洛芬的季銨鹽衍生物[18]：

布洛芬乙酯是微生物法拆分消旋布洛芬獲取S(+)-布洛芬的前體。劉勇等報(bào)道了以HZSM-5分子篩為催化劑，布洛芬與乙醇摩爾比為1.0:1.2，苯為溶劑及帶水劑，合成了布洛芬乙酯，收率92%，產(chǎn)物經(jīng)紅外光譜(IR)、氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)和核磁共振譜(NMR)表征[19]。

向玲等報(bào)道了布洛芬經(jīng)與氯化亞砜反應(yīng)制成酰氯，再與2-吡啶甲醇縮合制得外用消炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬吡甲酯

收率93.6%，產(chǎn)物經(jīng)IR、NMR和MS等表征確證[20]。王鵬報(bào)道了布洛芬2-(3,5,6-三甲基)吡嗪酯

及其鹽酸鹽的制備，旨在降低布洛芬對(duì)胃腸道的刺激性副作用[21]。2,3,5,6-四甲基吡嗪（即川芎嗪）經(jīng)自由基溴化得2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪，再與布洛芬在三乙胺-丙酮中反應(yīng)得布洛芬2-(3,5,6-三甲基)吡嗪酯，最后成鹽。

低相對(duì)分子質(zhì)量藥物的高分子化是當(dāng)前廣泛研究的課題。高分子藥物一般具有長(zhǎng)效、增效、緩釋、低毒副作用等優(yōu)點(diǎn)。孫禮林等報(bào)道了布洛芬高分子前體藥物及納米微球的合成和表征，布洛芬經(jīng)酰氯化后與甲基丙烯酸-2-羥基乙酯酯化生成單體

單體分別經(jīng)聚合或乳液聚合和與甲基丙烯酸甲酯的共聚得到均聚物和共聚物；單體與甲基丙烯酸甲酯共聚還制得了共聚物納米微球。研究顯示，調(diào)節(jié)單體投料比可以獲得不同含藥量的高分子藥物[22]。

為降低布洛芬羧基引起的胃腸道刺激作用，趙秀麗等研究了布洛芬丁香酚酯

的合成和水解動(dòng)力學(xué)，發(fā)現(xiàn)布洛芬丁香酚酯是一個(gè)具有良好前景的前體藥物，它的合成通過(guò)布洛芬的酰氯與丁香酚在無(wú)水碳酸鉀-丙酮中反應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)[23]。

趙一玫等分別將布洛芬與對(duì)羥基苯甲酸、水楊酸、對(duì)乙酰氨基苯酚（撲熱息痛）和5-(2-羥基苯基)-10,15,20-三甲氧基苯基卟啉進(jìn)行酯化分別得到4種衍生物[24]：

抗炎活性研究表明，第2和第3種的抗炎活性分別是布洛芬的2倍和3倍，值得進(jìn)一步研究。

魏東芝等利用商品脂肪酶NOVOZYM 435，催化布洛芬和未保護(hù)的α-甲基-D-葡萄糖苷的直接酯化制得6-(α-甲基-D-葡萄糖苷)布洛芬

這種布洛芬的糖衍生物的腸胃副作用顯著降低，且抗炎活性增強(qiáng)[25]。

王化錄研究了廣譜抗病毒藥三氮唑核苷（利巴韋林）與布洛芬的酰氯在吡啶中反應(yīng)合成布洛芬三氮唑核苷酯

該化合物結(jié)合了有解熱消炎鎮(zhèn)痛作用的布洛芬與有抗病毒作用的三氮唑核苷，研究表明其鎮(zhèn)痛、解熱、消炎作用與布洛芬相當(dāng)，而其抗病毒作用則與三氮唑核苷相近，對(duì)于由病毒引起的發(fā)熱疼痛具有很好的應(yīng)用前景[26]。

宋妮等合成了5個(gè)布洛芬糖衍生物，如二縮酮半乳糖的6-位羥基與布洛芬酰氯反應(yīng)后水解形成的酯

四乙酰基-2-氨基葡萄糖與布洛芬酰氯反應(yīng)再脫乙?；纬傻孽０?/p>

七乙?；?1-乳糖胺與布洛芬酰氯反應(yīng)再脫乙?；纬傻孽０?/p>

三乙?；?2-去氧-2-乙酰胺基葡萄糖胺與布洛芬酰氯反應(yīng)后經(jīng)硅膠柱層析得到2個(gè)化合物，再分別經(jīng)脫乙酰化得到1-[2-去氧-2-乙酰胺基-β-D-葡糖氨基]-(-)-布洛芬和1-[2-去氧-2-乙酰胺基-β-D-葡糖氨基]-(+)-布洛芬

抗炎活性研究表明，第1、第5個(gè)（左旋和右旋）的抗炎活性均明顯優(yōu)于布洛芬，其中右旋布洛芬的衍生物活性最好[27-28]。

為得到可能具有趨骨性的非甾體抗炎藥，劉鵬等設(shè)計(jì)合成了保護(hù)的天冬氨酸六肽，并分別使用混合酸酐法和二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）法連接布洛芬，氫化去保護(hù)基，得到L-天冬氨酸六肽-布洛芬[29]。

程利等報(bào)道了以乙二胺和縮二乙二醇為橋，采用DCC法通過(guò)酰胺鍵和酯鍵將布洛芬連接到樹枝狀核心上，合成得末端含2～3個(gè)布洛芬官能基的新型第1代樹枝狀化合物，可精確調(diào)節(jié)載藥量[30]。

3 手性布洛芬及其衍生物的合成

布洛芬自上市以來(lái)，一直以外消旋形式銷售。但研究表明，外消旋布洛芬的2種異構(gòu)體S-布洛芬和R-布洛芬在藥動(dòng)學(xué)和生物轉(zhuǎn)化方面不同，S-布洛芬具有明顯較高的臨床效果。與外消旋化合物相比，S-布洛芬可以快速在血液中達(dá)到治療濃度。

3.1 化學(xué)拆分法

Hardy等報(bào)道以手性α-甲基芐胺（即手性苯乙胺）為拆分劑，經(jīng)與消旋布洛芬成鹽結(jié)晶、第1次重結(jié)晶、第2次重結(jié)晶、分解、結(jié)晶等步驟制得(S)-布洛芬，同時(shí)還報(bào)道了(S)-布洛芬-S-賴氨酸鹽和鈉鹽的制備。成鹽結(jié)晶以甲苯、甲醇為溶劑，析出產(chǎn)品的ee達(dá)89%，第1次重結(jié)晶后提高至94%，第2次重結(jié)晶后達(dá)98.5%。分解放出的S-布洛芬ee為98.5%，精制后ee為99%以上[31]。

單自興報(bào)道了以氯霉素生產(chǎn)中的手性 “廢料”L-(+)-2-氨基-1-對(duì)硝基苯基-1,3-丙二醇在三乙胺等存在下烷基化所得的L-(+)-2-N,N-二烷氨基-1-對(duì)硝基苯基-1,3-丙二醇為拆分劑，經(jīng)與布洛芬成鹽、純化、析解得S-布洛芬，收率高、成本低、光學(xué)純度（ee）為95%～99%[32]。

3.2 生物拆分法

譚天偉等報(bào)道利用衍生自亞羅解脂酵母（Yarrowia Lipolytica）的細(xì)胞外脂肪酶將外消旋布洛芬與醇一起酯化，獲得S-布洛芬酯，將其水解即得S-布洛芬。所述脂肪酶可以游離的粗酶形式使用，也可以固定化酶和修飾酶等的形式使用[33]。

Giacomini等報(bào)道用還原酶將消旋2-(4-異丁基苯基)丙醛還原為手性的2-(4-異丁基苯基)丙醇，再經(jīng)氧化制得手性布洛芬[34]。但該法還原時(shí)需要添加輔酶NADH，而且由手性醇氧化制S-布洛芬較難，工業(yè)化意義不大。

由于拆分時(shí)會(huì)產(chǎn)生不需要的R-布洛芬，因此這部分的外消旋化具有重要的意義。Young等報(bào)道了將手性2-芳基丙酸與氫氧化鈉、水、甲苯混合加熱，加入(S)-甲基芐胺繼續(xù)加熱攪拌數(shù)小時(shí)，分層，水相經(jīng)脫水得消旋2-芳基丙酸[35]。

3.3 右旋布洛芬衍生物

朱志宏等報(bào)道了右旋布洛芬愈創(chuàng)木酚酯的制備，右旋布洛芬經(jīng)SOCl2的酰氯化后與愈創(chuàng)木酚在吡啶/甲苯中反應(yīng)得白色針狀結(jié)晶產(chǎn)物[36]。

4 結(jié)論與展望

1,2-轉(zhuǎn)位重排法因其收率高、安全性好、重排催化劑價(jià)廉易得等優(yōu)點(diǎn)，為國(guó)內(nèi)多數(shù)廠家所采用，但工藝上還有許多不足，如?；瘯r(shí)以石油醚作溶劑，損耗大、副產(chǎn)物多、安全性不高、縮酮時(shí)間長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化率偏低，重排時(shí)副產(chǎn)的3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇未得到回收或充分回收利用等。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)每一步反應(yīng)的進(jìn)一步優(yōu)化，深挖潛力，提高產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力。

右旋布洛芬由于起效快，在解熱鎮(zhèn)痛作用上有顯著的優(yōu)點(diǎn)，預(yù)計(jì)今后用量比布洛芬增長(zhǎng)快，國(guó)內(nèi)需要進(jìn)行重點(diǎn)研究，開發(fā)上市。布洛芬已經(jīng)30多年臨床使用，療效確切，為最經(jīng)典的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥之一，具有無(wú)可替代的臨床地位，也是少數(shù)規(guī)模超萬(wàn)噸的藥物之一，但同大多數(shù)非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥一樣，布洛芬也有一定的胃腸道刺激副作用，因此也必需大力加強(qiáng)布洛芬衍生物和制劑的研究，以提高療效，減小副作用，提高靶向性。國(guó)外有很多成功的實(shí)例，如布洛芬吡甲酯、布洛芬精氨酸鹽等。

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Advances on the Syntheses of Ibuprofen,Dexibuprofen and Derivatives

Wang Jiahua1，Zheng Tucai2,Wang ping3

(1.Juhua Group Pharmaceutical Factory，Quzhou，Zhejiang 324000;2.Department of Chemical and Pharmaceutical Engineering，West Branch of Zhejiang University of Technology，Quzhou，Zhejiang 324000;3.College of pharmaceutical Scjences,Zhejiang University of Technology,Hang Zhou 310014)

This paper first reviews and comments on six synthetic routes of ibuprofen,namely,migration rearrangement,alcohol carbonylation,alkene carbonylation,alkyl halide carbonylation,alkene catalytic hydrogenation and oxirane rearrangement.Then it summarizes the syntheses and characteristics of ibuprofen derivatives such as l-arginine salt,various esters and amides.The preparation of dexibuprofen and derivatives is then briefly discussed.Migration rearrangement is still the best method for preparing ibuprofen,and the key technical points are emphasized,together with the hope for further research on dexibuprofen and ibuprofen derivatives.

ibuprofen;dexibuprofen;carbonylation;migration rearrangement;resolution;synthesis

TQ 463+.25

ADOI10.3969/j.issn.1006-6829.2010.02.008

2009-01-09；

2010－02－02