衛(wèi)生部北京醫(yī)院（100730）李錚 史愛欣

美托洛爾作為新一代高選擇性的β受體阻滯劑，對高血壓、心絞痛、心肌梗死、心律失常及開角型青光眼，手術(shù)后未完全控制的閉角型青光眼和高眼壓癥等具有良好療效。但隨著臨床廣泛應(yīng)用，美托洛爾引起的心血管、呼吸、中樞神經(jīng)、消化等多系統(tǒng)不良反應(yīng)也越來越突出， 主要表現(xiàn)為心率減慢、傳導(dǎo)阻滯、血壓降低、心力衰竭加重等，偶有胃部不適、眩暈、頭痛、疲倦、失眠、惡夢，過敏反應(yīng)等癥狀，現(xiàn)就有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的114例美托洛爾所致的藥品不良反應(yīng)(ADR)進(jìn)行匯總分析，提醒臨床醫(yī)生予以重視。

1 資料與方法

查閱1994年～2009年《中文期刊全文鏡像數(shù)據(jù)庫》國內(nèi)公開發(fā)表的醫(yī)藥學(xué)術(shù)期刊報(bào)道的不良反應(yīng)，收集美托洛爾ADR報(bào)道共計(jì)114例，并對患者年齡、性別、連續(xù)用藥時(shí)間及ADR癥狀進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布 114例不良反應(yīng)中，男71例（62%），女43例（38%），年齡最小者24歲（男），最大者80歲（女）。

2.2 ADR與連續(xù)用藥時(shí)間情況 本資料收集的114例發(fā)生ADR患者均為口服美托洛爾6.25～300mg/d（安全劑量）。發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間最短的只有15分鐘～30分鐘，最長的出現(xiàn)在連續(xù)用藥6～8個(gè)月后。合并用藥的66例（57.9 %），單獨(dú)用藥的47例（42.1 %）。提示合并用藥較單獨(dú)用藥發(fā)生ADR的幾率大。

2.3 不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)類型 見附表。

3 討論

由附表可以看出，美托洛爾在心血管系統(tǒng)被廣泛應(yīng)用，由其引起的心血管系統(tǒng)ADR高達(dá)50.06%，主要表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯、心律失常、心源性休克、高血壓等。變態(tài)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)ADR次之，其他各系統(tǒng)ADR均有發(fā)生。美托洛爾引起的各系統(tǒng)不良反應(yīng)不僅與該藥阻斷β受體有關(guān)，而且還與患者過敏體質(zhì)、年齡、用藥時(shí)間、藥物自身等因素有關(guān)，現(xiàn)將其原因分述如下：

附表 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)類型

在不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)類型中，心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生比例高達(dá)50%以上，由其引起的交界性心律、心律失常、心房顫動、竇性停搏、傳導(dǎo)阻滯，甚至心源性休克，可能與老年人各器官功能減退、竇房結(jié)功能低下有關(guān)。美托洛爾能頡頏交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺對心臟的興奮作用，使心率減慢、心肌收縮力減弱，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)不應(yīng)期延長，房室結(jié)區(qū)受到阻滯，出現(xiàn)竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯，抑制竇房結(jié)功能，使得房室交界處興奮性暫時(shí)升高[1]?？诜劳新鍫栠^程中，增量太快引起的高血壓可能使其致α腎上腺素活性相對提高而引起反應(yīng)性高血壓，通過減弱心肌收縮力，心功能下降，反射性引起交感神經(jīng)過度興奮，使兒茶酚胺分泌增多[2]。應(yīng)用美托洛爾時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測心電圖，出現(xiàn)該不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停用或減量。

下面是兩例嚴(yán)重病例報(bào)道。2005年蔡鴻雁等報(bào)道1例[3]，患者因陣發(fā)性胸痛入院，診斷為冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛。給予阿司匹林100mg，qd，倍他樂克12.5mg，bid，欣康緩釋片40mg，qd，皮下注射克塞針0.4ml，bid?；颊呶窗l(fā)作胸痛，7d后行冠狀動脈造影示前降支局限性狹窄99%，給予PTCA+支架治療。術(shù)后2h突然出現(xiàn)雙眼斜視，牙關(guān)緊閉，四肢屈曲，呼之不應(yīng)，心音聽不清，脈搏摸不到，血壓測不到，經(jīng)搶救治療患者神志轉(zhuǎn)清。持續(xù)心電監(jiān)測顯示阿斯發(fā)作前患者存在竇性心動過緩，阿斯發(fā)作時(shí)為干擾信號，隨后是加速性室性自主心律，HR 78次· min-1，恢復(fù)后有陣發(fā)性Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯。停用倍他樂克，觀察1周，痊愈出院。2006年鄭艷華等報(bào)道1例引起急性心功能衰竭病例，患者因突發(fā)言語不流利、右側(cè)肢體活動不靈入院，腦CT示雙基底節(jié)區(qū)、雙半卵圓中心腔隙性腦梗塞，心電圖示冠狀動脈供血不足。給予抗凝、擴(kuò)血管、活血化淤等治療，病情好轉(zhuǎn)。因血壓持續(xù)偏高，首次給予倍他樂克25mg，約2h后突然出現(xiàn)氣促、端坐呼吸，面色蒼白、渾身濕冷，雙肺聞及廣泛濕口羅音，心率每分鐘100次，心電圖示ST-T改變，考慮左心衰竭，立即停用。經(jīng)搶救治療，病狀逐漸緩解，未再出現(xiàn)類似情況。

114例ADR中，發(fā)生變態(tài)反應(yīng)者有13例，占所有不良反應(yīng)的11.4%。美托洛爾曾經(jīng)報(bào)道過的變態(tài)反應(yīng)包括皮疹，非特異性皮膚反應(yīng)， 紅斑型藥疹，剝脫性皮炎，蕁麻疹，藥物熱、皮膚斑疹，瘙癢。其變態(tài)反應(yīng)與遺傳因素、過敏體質(zhì)等因素有關(guān)，用藥時(shí)應(yīng)注意詢問患者藥物過敏史。嚴(yán)重過敏：據(jù)報(bào)道， 患者，男性，78歲，因反復(fù)發(fā)作心悸就診，經(jīng)檢查確診為陣發(fā)性心房顫動（房顫），復(fù)律后給予小劑量胺碘酮控制心率，服藥1個(gè)月心率維持在70～80次· min-1，無不良反應(yīng)，但房顫仍間斷發(fā)作。于2005年8月在此基礎(chǔ)上加服阿替洛爾12.5 mg，bid，心率控制在60～65次· min-1，服用2個(gè)月房顫無再發(fā)。2006年5月10日患者因阿替洛爾斷藥，自行改用美托洛爾（阿斯利康制藥有限公司），12.5 mg，bid，1d后患者口唇出現(xiàn)腫脹，即停服美托洛爾，給予抗過敏治療，當(dāng)日口唇腫脹逐漸減輕消退，3 d后癥狀消失。2007年3月再服美托洛爾，1 d后患者口唇腫脹再發(fā)，考慮美托洛爾致敏，停服美托洛爾，癥狀逐漸消失，以后無再發(fā)。2006年5月諸葛愛武等報(bào)道，女性患者，服用降壓藥物（卡托普利、美托洛爾、安體舒通、雙氫克尿塞）后，全身布滿紅色斑丘疹且部分融合，手腳、顏面、口唇等處發(fā)生水腫、瘙癢，疑為藥物引起過敏，停用所有降壓藥物，經(jīng)治療后，癥狀好轉(zhuǎn)。7d后再次單獨(dú)服用美托洛爾時(shí)，上述癥狀再次出現(xiàn)并加重，臨床診斷為重癥多形紅斑型藥疹。

臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握美托洛爾的劑量，一般初始從小劑量，逐漸增加劑量，以每3～5天增量1次為宜，將心率降至<60次/分，清醒狀態(tài)時(shí)心率>50次/分。需要減量時(shí)，也應(yīng)漸減，同時(shí)應(yīng)密切觀察血壓、心率及心電圖變化[2]。發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)停藥或者減量處理，并給予鈣劑、糖皮質(zhì)激素類和抗過敏治療，過敏反應(yīng)可消失。

精神異常， 震顫，多夢、惡夢，煩躁是美托洛爾神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)的發(fā)生與該藥的脂溶性有關(guān)。美托洛爾為脂溶性，口服吸收迅速完全(>95%)，生物利用度約為50%。吸收后迅速進(jìn)入細(xì)胞外組織，并能通過血腦-胎盤屏障，較易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起抑郁、多夢、失眠等癥狀。警惕應(yīng)用美托洛爾治療時(shí)引起的神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用，必要時(shí)可換用水溶性β受體阻滯劑[2]。

美托洛爾消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)有：腹瀉、胃痛、腹痛、惡心、嘔吐、胃黏膜出血及氨基轉(zhuǎn)移酶升高。嚴(yán)重病例：患者，男性[1]，24h動態(tài)心電圖呈頻發(fā)房性期前收縮、短陣房性心動過速，服用美托洛爾6.25mg，bid ，極化液靜脈滴注，bid，1周后調(diào)為美托洛爾12.5mg， bid，房性期前收縮減少，短陣房性心動過速消失，但出現(xiàn)腹瀉，每日4～5次，呈稀便，無腹痛腹脹等，大便化驗(yàn)正常，持續(xù)兩周，停用美托洛爾后腹瀉癥狀消失。后服用美托洛爾再次出現(xiàn)腹瀉，故考慮為美托洛爾所致。患者，女性，52歲，因頭暈、心悸、胸悶就診。既往有氣急、胃痛、失眠等病史，無藥物過敏史，臨床診斷疑為高血壓、心肌供血不足，故給予美托洛爾口服治療，25mg，bid。服后5～7d，出現(xiàn)陣發(fā)性頭痛、胸悶加重、氣急、出汗、腹部不適。因患者服用多種藥物，當(dāng)時(shí)未考慮到系美托洛爾所致，繼續(xù)用藥，劑量、用法同前，病情逐漸加重。約3周后，出現(xiàn)哮喘，嚴(yán)重時(shí)，影響進(jìn)食，常大汗淋漓，全身肌肉酸痛，以夜間為重，睡眠障礙。經(jīng)治，醫(yī)生認(rèn)為與用藥無關(guān)，繼續(xù)按上述劑量用藥?；颊邘缀趺客矶汲霈F(xiàn)上述癥狀，表現(xiàn)異常痛苦，病情危重。曾兩次到上級醫(yī)院檢查，除血象略升高，胃鏡見胃黏膜有輕度充血、水腫外，未見其他陽性體征。經(jīng)會診，考慮為藥物不良反應(yīng)。停用美托洛爾，并給予對癥治療，病情逐漸緩解。美托洛爾是一種選擇性β受體阻滯劑，對β1受體的阻斷作用強(qiáng)大而持久，但對β2受體作用較弱或幾乎沒有阻斷作用，有關(guān)美托洛爾引起的腹痛、肌肉疼痛、肢端發(fā)冷，是由于其阻滯了腸道的β受體，使腸管的蠕動加速，內(nèi)臟動脈、骨骼肌動脈及皮膚小血管收縮所致， 也可能與個(gè)體差異有關(guān)。

美托洛爾呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)表現(xiàn)為哮喘、干咳、鼻出血、鼻炎、氣道反應(yīng)性增加。β受體阻滯劑可能引起致命性的氣道阻力增加，忌用于哮喘或支氣管痙攣性慢性阻塞性肺病患者，有哮喘史、反應(yīng)性氣道疾病仍應(yīng)視為β受體阻滯劑的禁忌證。而美托洛爾對β1受體有選擇性阻滯作用，這種高選擇性是相對的，在使用劑量較大時(shí)，對血管及支氣管平滑肌也有作用。2004年王俊生報(bào)道，患者因發(fā)作性胸痛入院。診斷為“冠心病，不穩(wěn)定型心絞痛，陳舊性前壁心肌梗死，心功能Ⅱ級”。給予洛伐他汀、硝酸甘油、卡維地洛等藥物治療，患者病情很快趨于穩(wěn)定。后將卡維地洛改為用美托洛爾，服用第二天口咽部發(fā)干，干咳較劇烈，夜間癥狀比白天略重?；颊咴V既往服用美托洛爾時(shí)亦出現(xiàn)上述癥狀，停藥第二天干咳癥狀消失，第三天口干、咽干癥狀消失。2009年賀峰報(bào)道，患者，女，66歲，既往有冠心病史，一直服用異山梨酯、阿司匹林等藥?；颊咭蛐募掳雮€(gè)月來本院就診。查體：體溫36.6℃，脈搏96次· min-1，血壓140/85 mmHg；神志清楚，雙瞳孔等大，對光反應(yīng)靈敏；頸靜脈無充盈；雙肺呼吸音清，未聞及羅音；心率96次· min-1，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；腹軟，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及；神經(jīng)系統(tǒng)未查及陽性體征。給予口服美托洛爾25mg，bid。2d后患者出現(xiàn)咳嗽，無痰，無其他癥狀，自以為感冒，口服抗感冒藥及止咳藥無效?；颊咝募掳Y狀消失后，美托洛爾漸減量至停藥后，咳嗽消失。3個(gè)月后患者因勞累后出現(xiàn)心悸，再次服用美托洛爾，又出現(xiàn)咳嗽，癥狀與前次使用美托洛爾時(shí)的癥狀相似，考慮與服用美托洛爾有關(guān)，停用美托洛爾，改用心得安后咳嗽消失。

曾經(jīng)有病例報(bào)道患者中有1例出現(xiàn)齒齦出血，機(jī)制尚不清楚。2004年葉春海等報(bào)道1例，患者因反復(fù)心悸，口服普羅帕酮150mg，tid，美托洛爾25mg，bid，阿司匹林100mg，qd，連服6d后出現(xiàn)顏面及雙下肢浮腫，感腹脹。自行停服上述藥品，并服霍香正氣水，3d后浮腫和腹脹消退并再次口服上述藥品。服藥4d后上述癥狀重現(xiàn)?？紤]可能為藥物所致，先停用美托洛爾，3d后上述癥狀再次消失?？诜劳新鍫栆鸬母∧[，可能與老年人已有心搏出量下降有關(guān)，因美托洛爾可進(jìn)一步減少心搏出量，減緩心率，增加周圍血管阻力同時(shí)減少腎血流量。可能個(gè)別患者對受體阻滯劑較敏感[2]。

對外周血管方面引起的不良反應(yīng)主要是由于本藥雖然是高選擇性的β1受體抑制劑，但對β2受體微弱的阻滯作用可導(dǎo)致外周血管收縮，在原來患有閉塞性外周血管病的患者，可以使肢端皮膚蒼白或發(fā)紺、疼痛、引起間歇性跛行或雷諾病，甚至產(chǎn)生足趾潰爛和壞死，也禁用或慎用。