帕那薩

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科 李玉萍 羅說明 編譯）

近年來與肥胖相關(guān)的兒童MS不斷增加，再次引起了學(xué)術(shù)界新的興趣，MS的起源可一直追溯到童年。本文試圖整理現(xiàn)有的資料，并說明到目前為止在診斷和治療兒童MS方面所面臨的挑戰(zhàn)。

介紹

MS（MS）是一組會增加病人發(fā)展為心臟病和糖尿病的風(fēng)險因素，包括腹型肥胖、高血脂、糖耐量異常和高血壓。然而，醫(yī)療保健提供商沒有普遍認識到，這些因素可能共存于兒童并且可能導(dǎo)致成年后的動脈粥樣硬化性心血管疾病。

在定義成人MS方面已做出了各種努力。Ford 和Li將MS描述為“容易使人受糖尿病和心血管疾病的發(fā)展影響的未被完全理解的潛在機制與人體測量學(xué)、生理和生化異常相結(jié)合的癥候群。” Washington將MS定義為“超過標準值的很多危險因素集群。這些危險因素包括腰圍增加（中心性肥胖）、系統(tǒng)性高血壓、空腹甘油三酯升高、空腹血糖升高和/或胰島素抵抗?！贝x綜合癥被齊默等人描述為一種心血管疾病和2型糖尿病的危險因素集群，其中包括腹型肥胖、血脂異常、糖耐量受損和高血壓。根據(jù)美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告（ATP Ⅲ），代謝（或胰島素抵抗）綜合征是“一個人具備以下五個風(fēng)險因素中至少三個：中心性或腹型肥胖、高甘油三酯血癥、高血壓、低高密度脂蛋白膽固醇、高空腹血糖水平?！?/p>

目前對兒童MS還沒有統(tǒng)一的定義。這對衡量患病率，設(shè)立檢查措施，建立治療方案提出了挑戰(zhàn)。此外，因為不同研究選擇的閾值不同，很難比較衡量不同研究的兒童患病率結(jié)果。目前已知的是，兒童MS的患病率比成年人要低得多。

患病率

1999年到2002年的國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）數(shù)據(jù)表明，兒童MS患病率差異很大，其取決于很多因素，諸如種族、體重、年齡和性別，更多的因素需要加以確定和進一步研究。國家健康與營養(yǎng)調(diào)查Ⅲ（1988-1994年）表明，MS患病率以體重指數(shù)（BMI）成比例的增加。國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（1999-2002）6歲至19歲超重的兒童和青少年人數(shù)比國家健康與營養(yǎng)調(diào)查Ⅲ高4%。考慮到超重兒童在西方社會逐漸上升，肥胖正在成為最重要的MS的危險因子。調(diào)查顯示，美國青少年MS患病率在西班牙裔青少年中最高（5.6%），其次為白人青少年（4.8%）；盡管非洲裔美國人整體比白人體重要高，但非洲裔美國青少年患病率是最低的(2.0%)。這表明，患病率也受種族的影響。

雖然MS的患病率似乎隨著年齡變化，由于各種研究所采用的閾值不同阻礙了直接比較，我們需要進一步證據(jù)來支持這一說法。國家健康與營養(yǎng)調(diào)查Ⅲ中，Cook等人計算年齡在12至19歲之間的兒童和青少年MS患病率為4.2%，博加盧沙心臟研究發(fā)現(xiàn)8歲至17歲青少年的MS患病率為3.6%。支持病人性別對患病率的影響的證據(jù)是相互矛盾的，這個領(lǐng)域需要進一步研究。

表1 MS診斷納入標準

病理生理

為了了解兒童MS的病理生理改變，最近的研究重點已經(jīng)縮小到胰島素抵抗和肥胖。MS的大多數(shù)特征，可以歸因于胰島素抵抗，體重減輕可間接增加胰島素敏感性。據(jù)發(fā)現(xiàn)，長期高胰島素血癥的個體與血中胰島素低水平的個體相比，超重風(fēng)險是其36倍，高血壓風(fēng)險是其的2.5倍，血脂異常風(fēng)險是其3倍。 一個類似的研究表明，體重指數(shù)和腰圍值處于超重或肥胖水平的兒童成人后出現(xiàn)MS的風(fēng)險增加。即使在一些2至5歲的年齡較小的兒童中，過度肥胖和MS各元素之間的關(guān)系也已被證實。

在肥胖患者中，炎性分子對胰島素信號通路的不利影響，導(dǎo)致胰島素敏感性降低。白色脂肪組織被產(chǎn)生炎性細胞因子的巨噬細胞浸潤，這些炎性細胞因子可以降低胰島素的敏感性。

需要特別注意的是，無論在糖尿病還是非糖尿病個體中，青春發(fā)育期的兒童胰島素敏感性降低。此外，身體脂肪、血壓、血脂都會受進入青春期后激素變化的影響。

診斷

關(guān)于兒童和青少年MS的診斷雖然沒有達成共識，很顯然，每個綜合征組分必須盡早確定，以防止在童年及以后的生活中發(fā)生明確的病變和慢性疾病。下一個挑戰(zhàn)是如何確定綜合征并確定用哪些標準來診斷。為了形成診斷標準，在一項研究中，研究人員利用國際糖尿病聯(lián)盟給出的分界點的定義。他們認為，雖然這個定義會排除一些根據(jù)其他定義診斷的患者，但它將因為它的便利性得到更廣泛的接受。表1列出了一些醫(yī)護人員在制定草案來診斷MS時需考慮的指標。 最近，研究發(fā)現(xiàn)兒童MS與非酒精性脂肪肝緊密關(guān)聯(lián)。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，本研究的作者強烈建議進行與MS相關(guān)的合并癥的篩查并且給予患者適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

表2 美國兒科學(xué)會推薦的BMI目標值

管理

除了幫助患者與護理人員識別MS和理解根本問題的復(fù)雜實質(zhì)，藥劑師可以提供適當(dāng)?shù)闹С趾凸芾砼嘤?xùn)。若干辦法已被用來管理兒童MS和減少以后的生活中的風(fēng)險，但主要集中在生活方式干預(yù)。具體來說，生活方式的改變，涉及飲食和體力活動，專家建議將超重、高血壓、胰島素抵抗與血脂異常作為第一線治療。一篇文獻提出，以提高高風(fēng)險青少年的胰島素敏感性為核心的治療策略，比以減輕體重來預(yù)防或延遲心血管疾病和2型糖尿病的治療策略更有益。表2列出了美國兒科學(xué)會（AAP）的建議，用以判斷哪些孩子需要減肥以達到健康的目標BMI。由于有越來越多的證據(jù)支持將胰島素抵抗作為MS的根本原因，治療策略正在致力于改善胰島素敏感性。治療的基石是飲食和運動，營養(yǎng)干預(yù)和藥物干預(yù)。

飲食和運動干預(yù)

生活方式的改變?nèi)顼嬍澈腕w育鍛煉是基本的預(yù)防方式。經(jīng)常運動，即使沒有減輕體重，也能夠改善OGTT 2小時血糖，同時提高胰島素敏感性。此外，運動與降低血壓有關(guān)。

最近一項探討超重兒童MS的飲食和運動干預(yù)效果的研究表明，即使是短期的生活方式干預(yù)，MS是可以逆轉(zhuǎn)的。年齡在10歲至17歲的16個受試者，分別進行了全面的身體檢查，然后接受歷經(jīng)14天的飲食和鍛煉計劃，除了參加烹飪班以及關(guān)于營養(yǎng)、運動和一般健康講座外，受試者接受健康均衡飲食，每天膽固醇攝入少于100毫克，每天鈉攝入少于1600毫克。不允許喝含有咖啡因的飲料。為了滿足增加體力活動和能量消耗的目標，受試者每天在監(jiān)督下進行2～2.5小時的活動，包括網(wǎng)球、沙灘游戲、健身為基礎(chǔ)的鍛煉。干預(yù)前，有7個受試者存在MS，其胰島素水平、胰島素抵抗、體重、膽固醇、甘油三酯以及血壓等參數(shù)均較高。干預(yù)后，所有受試者除體重外的所有參數(shù)值均比干預(yù)前降低。

在先前的研究中，超重青少年經(jīng)過為期8個月的高強度體能訓(xùn)練，盡管體重變化不大，但空腹血漿甘油三酯、低密度脂蛋白顆粒大小和舒張壓方面得以改善。非負重體力活動已被證明更容易被超重兒童接受，并促進長期健康。因此，年輕病人應(yīng)直接進行更適合兒童和青少年的集中心血管訓(xùn)練。同樣，一個基于Kids N Fitness 生活方式干預(yù)計劃的為期12周的課程對減少MS及肥胖兒童胰島素抵抗危險因素起到積極作用。父母和監(jiān)護人參加有關(guān)肥胖合并癥的教育課程，孩子們參加一個鍛煉計劃。鍛煉包括諸如躲避球、排球、跳繩及跑動等心血管訓(xùn)練。其次是給兒童和監(jiān)護人的以家庭為中心的教育課程。所有完成該計劃的兒童的體重指數(shù)、血壓、膽固醇和甘油三酯、餐后血糖、瘦素水平均顯著改善。

CASPIAN研究發(fā)現(xiàn)體力活動和兒童MS之間的關(guān)聯(lián)獨立于體重指數(shù)和年齡。研究人員使用調(diào)查問卷收集關(guān)于孩子體力活動水平的數(shù)據(jù)。體力活動水平被評估和分類，MS的測量以ATP Ⅲ制定的標準為基礎(chǔ)。

除了提供健康的飲食和鍛煉的建議，藥劑師可以通過勸阻兒童和青少年不要長時間待在電視機前，支持學(xué)校體育課程，并幫助創(chuàng)建促進運動鍛煉的安全社區(qū)來幫助他們減肥。

不同部門已經(jīng)提出了各自的健康飲食習(xí)慣指南。美國衛(wèi)生和人類服務(wù)部建議，兒童和青少年每天至少食用五份水果和蔬菜，并且每天攝入脂肪量不超過總熱量的30%。這項計劃鼓勵增加全谷類攝入，建議避免糖果、汽水和其他純熱量（emptycalorie）的食物。所制定的“紅綠燈飲食”，將食物分為三類：綠色（即可以在任何時候吃的食物），黃色（即是在一定限度內(nèi)吃的食物），紅色（即應(yīng)避免的食物）。美國兒科協(xié)會采用一種略微不同的方法，通過教育家長和家庭促進和維持健康的飲食習(xí)慣和體力活動的策略，引導(dǎo)他們改變生活方式。雖然大多數(shù)患者飲食習(xí)慣發(fā)生巨變應(yīng)該咨詢營養(yǎng)師，藥師也應(yīng)該對健康的飲食習(xí)慣有基本的了解，以便更好地指導(dǎo)他們的病人。

營養(yǎng)干預(yù)

谷物、纖維素、植物雌激素是有益于胰島素敏感性的主要營養(yǎng)素。藥劑師和營養(yǎng)師應(yīng)鼓勵病人經(jīng)常食用，如大豆、亞麻子、全谷類食品、水果食品和蔬菜等含有高營養(yǎng)素水平的食物。

藥物干預(yù)

采用包含二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物（TZDs）在內(nèi)的胰島素增敏劑治療，已取得明顯效果。最近的一項系統(tǒng)性評述表明，制定個性化的生活方式干預(yù)，與二甲雙胍并用時，結(jié)果表明胰島素抵抗兒童和青少年的空腹胰島素和BMI下降。TZDs是有用的胰島素增敏劑，能夠通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ增加葡萄糖攝取。TZDs主要作用于脂肪組織，它們能有效改變促進MS組分發(fā)生的炎癥分子的產(chǎn)生。

除上述措施外，由于目前MS的每個組分是單獨治療，一些患者可能需要藥物處理高血壓和/或高膽固醇血癥。

結(jié)論

由于大多數(shù)MS青少年以后會發(fā)展成為2型糖尿病和心血管疾病患者，衛(wèi)生保健提供者開發(fā)和考查主要預(yù)防措施以便更好地管理兒童MS是很重要的。通過與他們的父母建立密切關(guān)系和開放的溝通，藥劑師可以幫助確定“候選人”，在改變生活方式方面為病人和他們的家庭提供支持，在藥物使用方面給出正確的建議。