曹曉群,張 宇,楊慕升

(1.山東理工大學(xué)管理學(xué)院,山東 淄博 255049;2.山東理工大學(xué)機械工程學(xué)院,山東 淄博 255049)

藥品的質(zhì)量安全問題是社會各界普遍關(guān)心的熱點問題.大輸液是臨床上搶救和治療危重病人的常用藥和必備藥,其給藥途徑?jīng)Q定了其質(zhì)量的重要性[1].又由于檢驗的局限性,有必要對制藥過程進行控制.

傳統(tǒng)的大輸液生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量控制由質(zhì)檢員手工分析批生產(chǎn)記錄做出事后控制,存在控制信息不完善、不可溯源、控制滯后、控制依賴工作人員等缺點,難以滿足基于GMP(Good Manufacturing Practice,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理國際化、標(biāo)準(zhǔn)化的要求[2].因此有必要科學(xué)地對大輸液產(chǎn)品生產(chǎn)全過程的監(jiān)測和控制進行研究,以加強對各控制環(huán)節(jié)的控制能力.質(zhì)量信息系統(tǒng)具有質(zhì)量管理功能,是一個先進、安全的信息服務(wù)系統(tǒng),可以對整個輸液產(chǎn)品的生命周期實施控制.利用進程集成,可以實現(xiàn)大輸液生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量的控制,也可以提取、處理和分析質(zhì)量信息.通過信息集成,獲取的信息和知識可以及時處理、反饋和共享,并為管理者和操作者提供清晰、準(zhǔn)確的質(zhì)量管理信息,使他們能夠及時、迅速地獲取大輸液生產(chǎn)中所有需要的質(zhì)量信息[3].

1 質(zhì)量控制的實現(xiàn)方法

輸液生產(chǎn)過程的關(guān)鍵處理包括水處理、輸液準(zhǔn)備和滅菌處理,這些步驟決定了大輸液產(chǎn)品的質(zhì)量.每個藥品批次的質(zhì)量數(shù)據(jù)和相關(guān)參數(shù)都應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格管理控制.

1.1 大輸液生產(chǎn)的工藝流程

藥品是以批來組織生產(chǎn)的,每一個批次的生產(chǎn)過程,都會形成以質(zhì)量信息為核心的一整套記錄.針對一批藥品,從水處理流程中生成的注射用水,經(jīng)濃配、稀配、灌裝、軋蓋、滅菌 、燈檢 、包裝,其生產(chǎn)過程中的每個控制點都有對應(yīng)的質(zhì)量控制要素和控制信息,控制著整個生產(chǎn)環(huán)節(jié).大輸液產(chǎn)品,其藥液的整個生產(chǎn)過程是質(zhì)量控制的重點.

1.2 質(zhì)量控制要求及控制點設(shè)置

質(zhì)量監(jiān)控活動應(yīng)貫穿藥品制造的始終,包括物料的質(zhì)量控制與管理、生產(chǎn)過程控制、成品的質(zhì)量控制與管理.質(zhì)量控制點及控制信息見表1,以這些信息為核心,建立質(zhì)量信息系統(tǒng),將對大輸液生產(chǎn)整個物流過程做到更嚴(yán)格的控制[1].

1.3 過程控制因素

大輸液產(chǎn)品的過程控制是監(jiān)控各種參數(shù),應(yīng)用合適的方法,以在藥廠希望的限度內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)大輸液產(chǎn)品[4].與大輸液產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的點有8個,即水處理、瓶子準(zhǔn)備、生產(chǎn)指令、濃配、稀配、滅菌、燈檢和包裝.大輸液生產(chǎn)中的過程控制因素的魚刺圖如圖1所示,這些控制因素是水處理、生產(chǎn)準(zhǔn)備、藥品生產(chǎn)和殺菌這4個方面的細(xì)分.

表1 質(zhì)量控制點及控制信息表

圖1 大輸液生產(chǎn)中的過程控制因素

1.4 質(zhì)量監(jiān)控方法的選擇

影響藥品質(zhì)量的因素有很多,在實際生產(chǎn)中難以做到面面俱到,因此就有必要設(shè)置關(guān)鍵質(zhì)量控制點.關(guān)鍵質(zhì)量控制點的確定應(yīng)考慮影響藥品主要性能和使用安全的工序、質(zhì)量容易出現(xiàn)不穩(wěn)定或波動的工序、有特性要求的工序或是新設(shè)備使用需要穩(wěn)定的工序,以及那些用戶反饋意見比較多的工序等.質(zhì)量特性是藥品具有的滿足用戶需求的自然屬性,通常用各種數(shù)量指標(biāo)予以標(biāo)識,對于一個批次的藥品其質(zhì)量特性往往有多個,其控制方法也根據(jù)不同的控制對象而有所區(qū)別[5].

1.4.1 計數(shù)型參數(shù)的控制圖

監(jiān)控生產(chǎn)流程中,對于控制對象為批用量、回收量、各工序中產(chǎn)生的不合格瓶數(shù)、可見損耗數(shù)、燈檢合格數(shù)、燈檢可見異物不合格數(shù)等這些統(tǒng)計“個數(shù)”具有離散性質(zhì)的數(shù)值對應(yīng)于計數(shù)型參數(shù).選用排列圖,查找主要質(zhì)量原因.查明原因后,重點監(jiān)控,控制圖選擇P控制圖,即不合格品率控制圖.

1.4.2 計量型參數(shù)的控制圖

藥液配制工序是藥劑生產(chǎn)的關(guān)鍵工序,其特點是依次記錄并現(xiàn)場監(jiān)測,對于工序中產(chǎn)生的計量值如pH值、藥液濃度,屬于計量型控制要素的質(zhì)量控制,也要選取合適控制圖來記錄檢測控制質(zhì)量.針對輸液藥品,采用x-Rs控制圖,即移動極差控制圖,以便盡快發(fā)現(xiàn)并消除質(zhì)量隱患.

1.4.3 生產(chǎn)條件監(jiān)控

對生產(chǎn)條件的監(jiān)控是間接的質(zhì)量控制,其特點是要求生產(chǎn)部門為藥液制造提供并保持合乎標(biāo)準(zhǔn)要求的條件,還要求每道工序的操作者對生產(chǎn)條件進行有效地控制.如滅菌工序是生產(chǎn)條件控制的質(zhì)量控制類型,要有質(zhì)量監(jiān)控記錄并控制滅菌的溫度和時間;水處理階段要做工藝用水的質(zhì)量檢測并記錄其性狀、酸堿度和電導(dǎo)率等信息.

化學(xué)原料的質(zhì)量問題也是藥品生產(chǎn)質(zhì)量的重要影響因素,它們的質(zhì)量由供應(yīng)商控制,但制藥廠也需要記錄這類控制信息做質(zhì)量保證.

1.5 質(zhì)量信息系統(tǒng)的功能

質(zhì)量信息系統(tǒng)的功能可細(xì)分為5個模塊:基礎(chǔ)數(shù)據(jù)模塊;質(zhì)量檢測模塊,記錄來料檢驗、制造過程檢驗、成品檢驗及出貨過程檢驗時的數(shù)據(jù)信息;質(zhì)量控制模塊,記錄并維護大輸液生產(chǎn)流程中產(chǎn)生的各項數(shù)據(jù)信息,并提供生產(chǎn)模擬圖來實時查詢生產(chǎn)的狀態(tài);質(zhì)量分析模塊,輸出各種控制圖、報表,核算物料平衡,可以綜合分析當(dāng)前質(zhì)量狀況;登錄管理模塊,負(fù)責(zé)系統(tǒng)安全性的維護.

2 案例分析

面向制藥企業(yè)的質(zhì)量信息系統(tǒng)軟件,是結(jié)合某藥業(yè)公司開發(fā)的信息化的管理軟件.這套系統(tǒng)是提供實時數(shù)據(jù)和歷史數(shù)據(jù)的一個平臺,有關(guān)人員可以分析和共享質(zhì)量信息,它具有收集、存儲、顯示生產(chǎn)數(shù)據(jù)流圖和Web發(fā)布等許多功能.基于這個平臺,可以在各方面準(zhǔn)確地控制相關(guān)的信息,以建立嚴(yán)格的質(zhì)量控制和保證體系.下面以某車間一號線在2009年1月1日至4月1日間葡萄糖注射液的樣本數(shù)據(jù)及公司近3個月的批生產(chǎn)記錄為依據(jù),并結(jié)合對大輸液質(zhì)量有影響的相關(guān)工序的檢測數(shù)據(jù)為例進行分析.

用帕累托圖分析最后燈檢環(huán)節(jié)中不合格品的因素可知,燈檢環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題的A類因素即主要因素為氣泡、結(jié)石、壞蓋這3種因素和玻屑這種燈檢可見異物因素,這4個因素引起的不合格瓶數(shù)占全部不合格瓶數(shù)的75.9%.在以后的生產(chǎn)中,要提高燈檢合格率,最有效的也是關(guān)鍵的是要注意這4個少數(shù)的關(guān)鍵因素.B類因素即次要因素,為裝量不足和其他兩種因素.C類因素即一般因素,是白點白塊、松蓋、碰花和色點纖維渾濁這幾種因素.葡萄糖注射液燈檢不合格原因的排列如圖2所示.

圖2 葡萄糖注射液燈檢不合格原因排列圖

3 結(jié)束語

質(zhì)量信息系統(tǒng)的應(yīng)用及統(tǒng)計過程控制方法在關(guān)鍵工序的實施,可以滿足GMP對生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的要求.質(zhì)量信息系統(tǒng)提供了一個從班組、車間及管理層面多層次的質(zhì)量信息的獲取、共享和反饋平臺.通過質(zhì)量信息的標(biāo)準(zhǔn)化及常規(guī)化的采集、分析、處理,有利于質(zhì)量信息的充分利用,有助于企業(yè)管理水平的提高,保證公司穩(wěn)定地生產(chǎn)高質(zhì)量的醫(yī)藥產(chǎn)品.

[1]俞愛林.藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量管理研究[D].廣州:廣東工業(yè)大學(xué),2003.

[2]張靜,曹振宇,楊軍.基于GIS的食品安全監(jiān)管系統(tǒng)的研究[J].微計算機信息,2008,24(8-1):223-224.

[3]鐘惠玲,肖奕陽.試論藥品制造過程的質(zhì)量控制[J].今日藥學(xué),2008,18(4):91-92.

[4]俞愛林,陳文戈,曾煥浪.藥品生產(chǎn)批記錄的數(shù)據(jù)庫管理及質(zhì)量追蹤[J].廣東工業(yè)大學(xué)學(xué)報(社會科學(xué)版),2002,2(2):33-35.

[5]張宇,劉明霞,楊慕升.一種保證預(yù)設(shè)質(zhì)量和過程穩(wěn)態(tài)的SPC方法[J].中國計量學(xué)院學(xué)報,2008,19(1):24-28.