沈玉芳李方橋

(1.華爍科技股份有限公司,湖北武漢 430074;2.湖北三峽職業(yè)技術(shù)學(xué)院,湖北宜昌 443000)

4-甲氧基環(huán)己酮的合成研究

沈玉芳1李方橋2

(1.華爍科技股份有限公司,湖北武漢 430074;2.湖北三峽職業(yè)技術(shù)學(xué)院,湖北宜昌 443000)

以1,4-環(huán)己二酮-乙二醇縮酮為起始原料經(jīng)兩步法合成了4-甲氧基環(huán)己酮,通過對(duì)各步產(chǎn)物進(jìn)行IR,1HNMR和13CNMR表征,確證所合成的產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物。并對(duì)由1,4-二氧螺環(huán)[4,5]癸烷-8-醇合成1,4-二氧螺環(huán)[4,5]癸烷-8-醇甲醚的合成條件進(jìn)行了優(yōu)化,得到最佳反應(yīng)條件為:以THF為溶劑,氫氧化鈉為催化劑,于反應(yīng)溫度為0℃,反應(yīng)的收率可達(dá)85.9%。

1,4-環(huán)己二酮-乙二醇縮酮;4-甲氧基環(huán)己酮;合成

0 引 言

4-甲氧基環(huán)己酮是一種重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體[1-3],但國(guó)內(nèi)幾乎沒有有關(guān)報(bào)道。本文在參考相關(guān)文獻(xiàn)[4-6]的基礎(chǔ)上選擇以1,4-環(huán)己二酮-乙二醇縮酮為原料經(jīng)兩步法合成了4-甲氧基環(huán)己酮。合成路線如圖1所示。

圖1 4-甲氧基環(huán)己酮的合成路線

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 主要試劑和實(shí)驗(yàn)儀器

1,4-環(huán)己二酮-乙二醇縮酮(百靈威化學(xué)公司),NaBH4,對(duì)甲基苯磺酸,環(huán)己烷,NaHCO3,無水Na2SO4,NaH,MeI,NaHCO3均為分析純;乙酸乙酯,甲醇,THF,Et2O等溶劑均為工業(yè)級(jí);磁力攪拌裝置(常州國(guó)立試驗(yàn)設(shè)備研究所),旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮儀器)。

GC-9A氣相色譜儀(日本島津);紅外光譜儀(PerkinElmerSpectrumOne);BrukerAvance核磁共振儀,400MHZ。

1.2 實(shí)驗(yàn)

1.2.1 1,4-二氧螺環(huán)[4,5]癸烷-8-醇的合成

250mL圓底三口燒瓶中加入100mL無水甲醇和(5.0g,32mmol)1,4-環(huán)己二酮-乙二醇縮酮,攪拌,通N2保護(hù),待酮溶解于甲醇中后按約3∶1的比例稱取(3.75g,97mmol)NaBH4粉末,并將稱好的NaBH4分批次緩慢加入圓底燒瓶中,攪拌,此過程始終控制溫度為0℃,待加完藥品后移去冰浴并于室溫下繼續(xù)攪拌,整個(gè)反應(yīng)溫度控制在30℃以內(nèi),用TLC跟蹤反應(yīng)約還需反應(yīng)1h,得白色渾濁液。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀分離出甲醇,得白色膏體狀固體,加入食鹽水35mL膏體狀固體全部溶解,再用(3×100mL)AcOEt萃取混合液,然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干得到無色略有刺激性粘稠液體狀產(chǎn)物1,4-二氧螺環(huán)[4,5]癸烷-8-醇(4.95g,收率98.4%,GC檢測(cè)含量99.8%)。IR(in KBr)υmax:3400(OH),2935(CH),927(C-O)cm-1;1HNMRδ:3.85(4H,m),3.60(1H,heptet,J=4.6 Hz),1.79(5H,m),1.52(4H,m);13CNMRδ:108.5, 68.4,63.8,31.1,30.9×10-6,所得數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[4]報(bào)道相符。

1.2.2 1,4-二氧螺環(huán)[4,5]癸烷-8-醇甲醚的合成

在干燥N2氣氛的保護(hù)下,將化合物1,4-二氧螺環(huán)[4,5]癸烷-8-醇(2.01g,12.79mmol)溶于25mLTHF溶液中,于0℃加入含NaOH的50mL THF溶液中,攪拌直至不再逸出氫氣為止。然后再慢慢地加入MeI(8.99g,63.4mmol),滴加完畢,拆去冰浴,加熱回流,反應(yīng)液逐漸由灰色變?yōu)槿榘咨珳啙嵋?用TLC跟蹤反應(yīng),回流12h后冷卻反應(yīng)液至室溫,加入50mLEt2O,然后再用Et2O(2×50mL)提取得淡黃色溶液。有機(jī)相用NaHCO3(2×25mL)和食鹽水(2×10mL)洗滌,然后用無水Na2SO4干燥過夜,于真空條件下移除溶劑得黃色1,4-二氧螺環(huán)[4,5]癸烷-8-醇甲醚溶液(1.88g,收率85.9%,GC含量81%)。

1.2.3 4-甲氧基環(huán)己酮的合成

由第1.2.2得到的甲醚溶液初品加入到含有催化量p-Ts的H2O(50mL)中,加熱回流,用TLC跟蹤反應(yīng)直至原料點(diǎn)消失,溶液逐漸由棕黃色變?yōu)榈S色,將混合物冷卻反應(yīng)液至室溫后用AcOEt(3× 30mL)對(duì)溶液進(jìn)行萃取,合并有機(jī)相,有機(jī)相用NaHCO3(2×15mL)洗滌,并用無水Na2SO4干燥,真空除去溶劑,剩余物質(zhì)用柱層析進(jìn)行提純(hex: AcOEt=4∶1,Rf=0.18)得到淡黃色有刺激性氣味的油狀液體產(chǎn)物4-甲氧基環(huán)己酮(1.72g,收率95.9%,含量73.1%),IR(KBr):2940(CH),2820 (CH),17116(C=O),1074(C-O)cm-1;1HNMRδ: 3.61-3.54(m,IH),3.34(s,3H),2.54-2.43(m, 2H),2.22-2.14(m,2H),2.09-1.97(m,2H), 1.915-1.85(m,2H);13CNMRδ:211.0,74.5,56.2, 36.9,39.5。所得數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[]報(bào)道相符。

2 實(shí)驗(yàn)條件的優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),在本文所述的合成路線中,1.2.2中合成的條件對(duì)反應(yīng)的收率的影響最大,這主要是由于這是由醇經(jīng)Williason反應(yīng)合成混合醚,而存在許多的副反應(yīng)。為了提高收率,本文對(duì)此步反應(yīng)條件進(jìn)行了詳細(xì)研究。

2.1 反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

固定其它條件,考察了不同的反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響,所得的結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

從表1結(jié)果可見,反應(yīng)溶劑的極性對(duì)反應(yīng)的收率有著較大的影響:在所選擇的溶劑中極性順序依次為乙醇>DMF>丙酮?THF,表1中產(chǎn)物的收率和純度也正表現(xiàn)出隨著反應(yīng)溶劑的極性的減小反應(yīng)的收率有較大的提高,當(dāng)用非極性THF作溶劑時(shí)反應(yīng)的后率可達(dá)85.9%,相比乙醇提高了34.6%。

2.2 催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

固定其它條件,考察不同催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

從表2可見,在這五種催化劑中,氫氧化鉀的催化效果最好,但是相對(duì)來說氫氧化鈉的價(jià)格便宜,而且這兩種催化劑所得的產(chǎn)物的收率也相差只有0.8%,因此本實(shí)驗(yàn)最終選擇氫氧化鈉為催化劑。

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

固定其它條件,本文考察了不同的反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響,所得的結(jié)果見圖2。

圖2

從圖2可見,反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)也有著顯著的影響,隨著反應(yīng)溫度的升高,反應(yīng)的收率逐漸降低,這主要是由于隨著反應(yīng)溫度的升高,相應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)越多,導(dǎo)致相應(yīng)反應(yīng)收率降低?？梢姳緦?shí)驗(yàn)最佳反應(yīng)溫度為0℃。

3 結(jié) 論

本文以1,4-環(huán)己二酮-乙二醇縮酮為起始原料經(jīng)兩步法合成了4-甲氧基環(huán)己酮,通過對(duì)各步產(chǎn)物進(jìn)行IR,1H NM R和13C NM R表征,確證所合成的產(chǎn)物為目標(biāo)產(chǎn)物。并對(duì)由醇經(jīng)Williason反應(yīng)合成混合醚的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,得到最佳條件為:以THF為溶劑,氫氧化鈉為催化劑,最佳反應(yīng)溫度為0℃,在此條件下,反應(yīng)的收率可達(dá)85.9%。

[1] C.D.Gw yn,F.I.Thomson,et al,PCT Int.Appl.,2008,83.

[2] D.S.John,M.D.F.Charles,T.R.James,PCT Int.Appl.,2008,84.

[3] K.Takanobu,S.Hiroki,I.Hideyuki,et al.PCT Int.Appl.,2008,1163.

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TQ234.2

A

1003-6490(2010)02-0058-03

2010-04-19

沈玉芳(1972.3-),女,湖北長(zhǎng)陽人,華爍科技股份有限公司助理研究員,主要從事化學(xué)合成研究。聯(lián)系方式:電話13971278536。