李惠芝

糖尿病是目前危害人類健康的主要疾病之一,在我國有近4000萬糖尿病患者。胰島素 (INS)從 1922年問世以來,造福了無數的糖尿病患者,也拯救了無數的生命,是最有效的治療糖尿病藥物之一,由于給藥途徑的不同,藥效及不良反應也有不同。

1 注射給藥

1.1 皮下注射 是最常用的給藥途徑,但存在著容易造成局部皮下脂肪萎縮或皮下脂肪纖維化增生、皮膚局部過敏反應、低血糖等副作用、還有注射不方便、局部疼痛等不便。通過在人體部位畫格、劃線、畫圈、分區(qū)及多部位交替注射等方法[1]來避免局部不良反應 。胰島素皮下注射中腹部注射吸收最快,腹部面積大,有皮下注射的優(yōu)點,一般成人的腹部可供旋轉或排列式皮下注射,如兩點相距 2cm,可有 180個注射點[2],按每天 3次計算,能連續(xù)注射 2個月,以后可循環(huán)往復。另外,將普通胰島素注射器改進為胰島素筆,使胰島素的使用更加方便、衛(wèi)生,減輕患者痛苦、減少局部副作用。

1.2 靜脈輸注 主要適用糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥高滲性昏迷、嚴重外傷、感染、外科治療圍術期者,選用小劑量速效胰島素靜脈輸注。

1.3 胰島素泵 自 1978年胰島素泵問世后[3],到 2000年美國已有 10萬人使用;而我國近幾年才引進并應用于臨床,但多用于 1型糖尿病患者,近年來開始在 2型糖尿病強化治療中使用。INS泵能模擬生理胰島素分泌[4],可以在不同時間段設置不同的基礎率,夜晚 INS泵僅輸出微量胰島素,減少了夜間低血糖,后半夜又能自動增加胰島素輸入,降低凌晨的高血糖,進餐前追加輸入胰島素,模擬進餐后胰島素分泌,用以控制餐后高血糖,使得血糖控制更加平穩(wěn)。并且可以避免大劑量短效、中效胰島素注射后在體內的重疊作用,迅速控制高血糖,降低葡萄糖毒性作用,胰島素用量明顯減少[5]。減輕病人多次皮下注射胰島素的痛苦,胰島素泵是強化治療的最佳手段。根據胰島素泵的自動控制程度,人們將胰島素泵分為兩大類:閉環(huán)式泵和開環(huán)式泵。閉環(huán)式泵能自動監(jiān)測血糖濃度,并根據血糖濃度按人體正常生理需要自動調整胰島素的注射量。開環(huán)式泵不能自動監(jiān)測血糖濃度,它的胰島素注射控制依賴使用者事先設定?，F在市售的胰島素泵都是開環(huán)式泵。根據胰島素泵的不同給藥部位可將其分為連續(xù)靜脈輸注泵 (CVII)和連續(xù)皮下注射泵 (CSII)。由于皮下注射相比靜脈注射操作上要簡單方便得多,因此用得最廣泛的是連續(xù)皮下注射泵,而連續(xù)靜脈輸注泵只用于某些特殊情況,如住院治療、手術、麻醉等。近年來,出現了一種新的胰島素泵給藥途徑——連續(xù)腹腔給藥。這種方式胰島素以最短的路徑優(yōu)先進入門靜脈,然后進入肝臟,比皮下和靜脈給予胰島素更接近正常生理狀態(tài),且便于控制胰島素濃度,使胰島素高峰與餐后高血糖更好地同步。因此,腹腔給藥正在逐步成為胰島素泵的主要給藥途徑[6]。

2 口服給藥

口服藥物一直被認為是最方便、最易被患者接受的給藥途徑,且可以避免注射給藥的局部副作用,但胰島素口服無效,因為胰島素容易被胃酸及胃腸道內的各種酶降解,此外由于胰島素本身分子量較大超過 6000,很難透過胃腸道上皮細胞,而難以被吸收,且存在肝臟首過效應,并且在制備過程中存在胰島素穩(wěn)定性問題,質量控制較難?，F在研究將胰島素用微粒載體系統(tǒng)如微球、復乳或脂質體等加以保護,加入滲透促進劑、蛋白酶抑制劑等以提高藥物的生物利用度、穩(wěn)定性和制劑的質量標準。已研發(fā)的有美國 Nobex公司的口服胰島素 M2,其結構是在氨基酸鏈 B29位點的賴氨酸處增加一小聚乙烯糖化 7-已基集團,口服后 10min內血藥濃度達峰值,9min內消失,有利于患者餐前用藥以控制餐后高血糖[7]。

3 肺部給藥

由于肺泡吸收面積大,肺泡上皮細胞通透性高,其生物代謝酶活性遠比胃腸道低且無肝臟首過效應,人們已逐漸認識到肺部給藥的重要性。早在 1924年文獻上就有學者提到經由肺部吸入胰島素以治療糖尿病的可能性[8]。但同時肺部給藥也存在一些問題,比如需要特殊的給藥裝置,給藥劑量和實際吸入劑量,長期使用對肺部的安全性問題。目前已報道的多種肺內給藥系統(tǒng),如脂質體,微球等,因脂質體主要由磷脂組成,而磷脂是肺泡表面活性劑的重要組部分,所以脂質體特別適合于肺內控釋給藥[9]。經肺吸收胰島素有干粉狀和可溶性液態(tài)兩種劑型,前者有 Exubera(輝瑞/安萬特/Nektar公司聯合開發(fā) )AIR(禮 來 /Alkermes公 司 )、Technosphere(Danbury Mannkind公司)、ProMaxx(Epic Therapeutics公司)等;后者有 AERx iDMS(諾和諾德/Aradigm聯合開發(fā))和 Aerodose(Aerogen公司)。FDA批準的 Exubera是基于達 3500例的受試者平均 20個月(部分長達 7年)的治療研究。諾和諾德公司于 2004年底開始,重復進行為期 6～12個月的Ⅲ期臨床試驗,以及長達 2年的安全性研究。我國自主研發(fā)的吸入胰島素粉霧劑也經 China FDA批準,正進行Ⅱ期臨床研究[10]。經由肺部吸入胰島素,經過試驗研究并不會引起刺激反應,肺功能的測定也沒有特別變化,但是目前文獻報告臨床試驗中最多收集300多位患者,最長追蹤時間兩年[8],大多屬于小型、短期的臨床試驗,而且都是應用在肺部功能正常的患者,長期吸入型胰島素是否會造成肺部的病變,仍須等待更多更久的臨床研究,畢竟一旦引起肺部病變或纖維化,不僅影響生活質量,也可能造成生命危險,那將得不償失,再者如果患者合并有肺結核、慢性肺病等,吸入胰島素是否會有相同的結果或其他不可預期的反應,尚待更多臨床研究。

4 口腔黏膜給藥

口腔黏膜給藥基本屬于胃腸外途徑,與其他黏膜給藥途徑相比有如下特點:[11](1)能避免肝臟首過效應,提高單位藥物利用率,減輕不良反應;(2)既可用于局部作用,又可用于全身給藥;(3)頰黏膜比其他黏膜的敏感度低,不易致敏;(4)頰黏膜血流量大,滲透性較高;(5)給藥及移除藥物均方便,患者順應性高;(6)口腔黏膜自身修復快,不易受損。經口腔黏膜吸收的胰島素直接到達血管豐富的口腔、頰黏膜和舌,Cernea等[12]比較了胰島素單劑量口腔噴霧給藥與皮下注射給藥的藥動學及藥效學。結果表明,與皮下注射給藥相比,口腔噴霧給藥有更高的 cmax及更短的 tmax,有效作用時間達2h?？谇火つそo藥作為一種新的給藥方式尚存在著自身的不足。如適于給藥的黏膜面積有限,限制了藥物釋放系統(tǒng)的規(guī)格;不自主的唾液分泌及吞咽動作都會影響藥物的吸收;給藥時常使患者產生異物感,影響順應性;適合口腔黏膜給藥的藥物有限,應用促滲劑可能會損傷黏膜等[11]。

目前,胰島素仍是治療糖尿病的最重要藥物之一,對給藥途徑的研究仍有很廣闊的前景值得廣大醫(yī)務工作者去研究和探討。

1 劉擇洪,范妍,李韻.胰今島素注射部位定位板的臨床應用 [J].上海醫(yī)學,2008,31(4):289-290.

2 盧逢娣,朱瑋,闞凱.胰島素給藥途徑研究進展 [J].護理研究,2009,2:383-384.

3 李欣欣.胰島素泵強化治療 2型糖尿病 52例療效觀察 [J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志,2009,10:1584-1585.

4 馬曉梅,圈啟芳,江彤.胰島素強化治療對胰腺 B細胞分泌的影響 [J].中國綜合臨床,2006,22(5):414-415.

5 武晉曉,呂肖峰,劉福平.胰島素泵治療糖尿病的臨床觀察 [J].中華內分泌雜志,2005,21:276.

6 易衛(wèi)軍,朱旅云,羅云章,等.胰島素泵的研制和進展 [J].醫(yī)療衛(wèi)生裝備,2004,7:29-31.

7 周健,馬曉靜,賈偉平.胰島素劑型及給藥途徑的研究進展 [J].上海醫(yī)藥,2006,29(9):669-672.

8 王偉,王志宏.吸入型胰島素的研究進展 [J].武警醫(yī)學院學報,2004,4:340-342.

9 孫陽.胰島素非注射給藥的方法探析 [J].黑龍江科技信息,2009,36:374.

10 廖志紅,孟棟棟,翁建平.吸入胰島素研究新進展 [J].中國糖尿病雜志,2006,4:313-314.

11 李丁,王健,侯惠民.口腔黏膜給藥系統(tǒng)研究進展 [J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2009,40(4),303-307.

12 Cernea S,Kidron M,Wohlgelernter J,et al.Comparison of pharmacokinetic and pharmacodynam ic properties of singledose oral insulin spray and subcutaneous insulin injection in healthy subjects using the euglycem ic clamp technique[J].Clin Ther,2004,26(12):2084-2091.