陳芳 唐瑛 楊李

線粒體-納米材料生物毒性的主要作用靶點(diǎn)

陳芳 唐瑛 楊李

1 納米材料的性質(zhì)

納米材料(nanomaterial)是指三維空間尺度至少有一維處于納米量級(jí)（1-100nm）的材料。尺寸大于原子簇，小于通常的微粒。納米材料由于其獨(dú)特的尺寸結(jié)構(gòu)，具有如下效應(yīng)：

①表面效應(yīng)：納米材料的表面效應(yīng)是指納米粒子的表面原子數(shù)與總原子數(shù)之比隨粒徑的變化而急劇增大后引起的性質(zhì)上的變化，即隨著納米粒子的粒徑變小，納米粒子的表面原子與總原子之比急劇增大，粒子的比表面積、表面能及表面張力也隨著增加的效應(yīng)，具有很高的化學(xué)活性。②小尺寸效應(yīng)：由于顆粒尺寸變小所引起的宏觀物理性質(zhì)的變化稱為小尺寸效應(yīng)，當(dāng)納米粒子的尺寸與光波波長、德布羅意波長以及超導(dǎo)態(tài)的相與波長長度或透射深度等物理尺寸相當(dāng)或更小時(shí)，晶體周期性的邊界條件將被破壞，納米粒子顆粒表面層附近原子密度減小，從而在聲、光、電磁、熱力學(xué)等方面產(chǎn)生一系列新奇的效應(yīng)。③量子尺寸效應(yīng)：塊體材料的能帶可以看作是準(zhǔn)連續(xù)的，而介于原子和塊體材料之間的納米材料的能帶將分裂為分立的能級(jí)，能級(jí)間的間距隨顆粒尺寸減小而增大，當(dāng)熱能、電場能或者磁場能比平均的能級(jí)間距還小時(shí)，就會(huì)呈現(xiàn)出一系列與宏觀物體截然不同的特性，這種現(xiàn)象稱為量子尺寸效應(yīng)。例如導(dǎo)電的金屬在達(dá)到納米級(jí)時(shí)可以變成絕緣體，磁距的大小與顆粒中電子數(shù)是奇數(shù)還是偶數(shù)有關(guān)，比熱亦會(huì)反常變化[1-2]。④宏觀量子隧道效應(yīng):微觀粒子具有貫穿勢壘的能力稱為隧道效應(yīng)。宏觀量子隧道效應(yīng)限定了磁帶、磁盤進(jìn)行信息貯存的時(shí)間極限。

納米生物材料從性質(zhì)上可分為金屬納米顆粒、無機(jī)非金屬納米顆粒和高分子納米顆粒；從形態(tài)上可以將納米生物材料分為脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米囊（納米球）和聚合物膠束[3]。

2 納米特性引發(fā)的特殊生物效應(yīng)

納米生物材料與傳統(tǒng)的材料不同，具有很多特別的性質(zhì)。納米顆粒進(jìn)入細(xì)胞并與細(xì)胞發(fā)生作用，主要是對(duì)跨膜過程和細(xì)胞分裂、增殖、凋亡等基本生命過程的影響和相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的控制，從而在細(xì)胞水平產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)。

2.1 納米材料的量子尺寸效應(yīng)

與傳統(tǒng)物質(zhì)相比，納米顆粒具有較高的表面活性，所以納米顆粒容易透過血腦屏障、皮膚進(jìn)入體內(nèi)，進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng),通過血液循環(huán)到達(dá)人體其他器官和部位。與普通顆粒相比納米顆粒更易于從肺部轉(zhuǎn)移至其他器官[4]。因?yàn)榧{米材料尺寸通常在1～100 nm范圍內(nèi)，遠(yuǎn)小于細(xì)胞尺寸，所以比較容易透過細(xì)胞膜上的孔隙進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)的各種細(xì)胞器內(nèi)，包括線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體、高爾基體和細(xì)胞核等，并和生物大分子發(fā)生結(jié)合或催化化學(xué)反應(yīng)，使生物大分子和生物膜的正常立體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。其結(jié)果將導(dǎo)致體內(nèi)一些激素和重要酶系的活性喪失，或使遺傳物質(zhì)產(chǎn)生突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率升高或促進(jìn)老化過程[5]。

2.2 納米材料的表面效應(yīng)

顆粒表面的原子數(shù)多，周圍缺少相鄰原子，存在許多空鍵，故具有很強(qiáng)的吸附能力和很高的化學(xué)活性。納米粒子的表面活性很高，能產(chǎn)生自由基(活性原子或者活性分子)，這些自由基可以導(dǎo)致細(xì)胞膜被破壞，使顆粒進(jìn)入這些細(xì)胞之內(nèi)，所以納米顆粒引起的毒性更大，促使癌變細(xì)胞凋亡。常規(guī)藥物被納米顆粒物裝載后，急性毒性、骨髓毒性、細(xì)胞毒性、心臟毒性和腎臟毒性明顯增強(qiáng)[6]。

2.3 納米材料表面改性或者涂層

由于納米顆粒的表面疏水性及大的體表比，它在生物體內(nèi)容易團(tuán)聚，吸附血漿蛋白，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）清除，因此，需要對(duì)納米顆粒進(jìn)行表面改性，增大親水性，延長循環(huán)半衰期。表面涂層不僅能增加顆粒的穩(wěn)定性，還可以與多種生物配體結(jié)合。納米材料表面改性或者涂層表面連接上了一些特異基團(tuán)成為生物反應(yīng)位點(diǎn)。在使用納米材料作為藥物載體的時(shí)候，為了達(dá)到特殊目的，如：改善溶解性；提高其透膜能力；使其能透過血腦屏障或者靶向某一特異受體，都需要進(jìn)行表面改性[7]。

3 納米材料對(duì)線粒體結(jié)構(gòu)和功能的影響

線粒體廣泛存在于真核細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，是一種由雙層單位膜圍成的細(xì)胞器。線粒體一般呈圓形、近圓形、棒狀或線狀，大小約0.3～0.8 m×0.4～3 m。線粒體是細(xì)胞呼吸的主要場所，三羧酸循環(huán)在線粒體基質(zhì)中完成，通過呼吸鏈的氧化磷酸化在內(nèi)膜上完成。在線粒體中葡萄糖、脂肪和氨基酸氧化分解釋放的能量，以高能磷酸鍵形式貯存在三磷酸腺苷（ATP）中，細(xì)胞生命活動(dòng)需要的能量大約有95%來自線粒體中形成的ATP，故線粒體被稱為化學(xué)能轉(zhuǎn)換器和細(xì)胞內(nèi)能量供應(yīng)的“動(dòng)力工廠”。此外，線粒體還有貯存Ca2+的作用，線粒體DNA能夠復(fù)制，并有相應(yīng)的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)，但線粒體蛋白質(zhì)大部分是由核控制。線粒體的增殖和生長是核基因和線粒體基因相互作用的結(jié)果，線粒體以分裂方式進(jìn)行增殖。

納米顆粒進(jìn)入細(xì)胞并與細(xì)胞發(fā)生作用，主要是對(duì)跨膜過程和細(xì)胞分裂、增殖、凋亡等基本生命過程的影響，以及對(duì)相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)控。納米材料的小尺寸效應(yīng)以及比表面大的效應(yīng)，使其比較容易透過細(xì)胞膜上的孔隙進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)的各種細(xì)胞器內(nèi)，特別是線粒體內(nèi)，并和生物大分子發(fā)生結(jié)合或催化化學(xué)反應(yīng)以及活性氧的產(chǎn)生，使生物大分子和生物膜的正常立體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變[8-9]。其結(jié)果將導(dǎo)致體內(nèi)一些激素和重要酶系的活性喪失，或使遺傳物質(zhì)產(chǎn)生突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率升高或促進(jìn)老化過程。

3.1 自由基理論

自由基是指外層軌道上有不成對(duì)電子的化學(xué)物質(zhì)，這些自由電子導(dǎo)致了這些物質(zhì)的高反應(yīng)活性。自由基在細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)生有多種原因，如生物氧化、輻射、受污染、細(xì)胞內(nèi)酶促反應(yīng)等均會(huì)釋放自由基、氫自由基、羥自由基、脂質(zhì)自由基、過氧化脂質(zhì)自由基等，來自分子氧與多種不飽和脂類的直接作用，也可來自分子氧的相互作用。自由基性質(zhì)活潑，易與其他物質(zhì)反應(yīng)生成新的自由基，而后者又可進(jìn)一步與基質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，從而引起基質(zhì)的大量消耗及多種產(chǎn)物形成。細(xì)胞內(nèi)具有清除過多自由基的機(jī)制，可以通過細(xì)胞內(nèi)部的自身隔離化使產(chǎn)生自由基的物質(zhì)或位點(diǎn)與細(xì)胞其他組分分開；細(xì)胞內(nèi)有保護(hù)性的酶，主要是氧化物岐化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT)；還有其他抗氧化分子，如維生素C和維生素E，是自由基有效反應(yīng)的終止劑。

生物膜上含有多種脂質(zhì)，脂質(zhì)中又含有各種不飽和脂肪酸，脂肪酸與自由基發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)行過氧化作用，使膜流動(dòng)性降低，膜蛋白變性，膜脆性增加，膜結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致膜的運(yùn)輸功能紊亂以致喪失。線粒體內(nèi)膜是最靠近線粒體產(chǎn)生氧自由基的部位，因此最容易引起過氧化損傷。線粒體內(nèi)外膜的通透性差別最大，外膜允許電解質(zhì)、水、蔗糖及小于10 kD的分子自由通過，內(nèi)膜與外膜正好相反，內(nèi)膜在正常情況下不允許離子、蔗糖等透過，僅允許不帶電荷的小分子通過，如水、氧、二氧化碳、尿素及甘油等，故非脂溶性的抗氧化物質(zhì)不易進(jìn)入線粒體。所以當(dāng)氧自由基分子增多時(shí)，線粒體的膜系統(tǒng)可受到損害，從而影響跨越線粒體膜的質(zhì)子梯度，使線粒體合成ATP的功能發(fā)生障礙。同時(shí)，線粒體的功能障礙又可導(dǎo)致自由基產(chǎn)生增多，過多的氧自由基不能被及時(shí)清除，又可引起生物蛋白和脂質(zhì)過氧化，損害線粒體膜的通透性，引起電子傳遞鏈活性的進(jìn)一步下降，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，使氧自由基生成進(jìn)一步增加，最終造成細(xì)胞及組織的壞死。

3.2 納米粒子毒性的活性氧機(jī)制

活性氧ROS包括過氧化氫(H2O2)，羥自由基(OH·)，超氧陰離子(O-2)，谷胱甘肽還原酶和過氧化氫酶均能清除活性氧。線粒體、膜脂質(zhì)、蛋白、核基因均可成為活性氧攻擊的目標(biāo)?；钚匝醪粌H攻擊生物膜磷脂中的不飽和脂肪酸,形成脂質(zhì)過氧化物；且能與DNA分子中的堿基或脫氧核糖作用，造成DNA分子鏈斷裂；另外還可與蛋白質(zhì)分子相互作用，造成蛋白質(zhì)巰基破壞，蛋白質(zhì)交聯(lián)，使生物活性分子失活。由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體較接近，能互相影響各自的功能，因此，線粒體中產(chǎn)生活性氧，使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的脂質(zhì)超氧化，并破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生的少量活性氧以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)鈣釋放入胞漿中，可引起線粒體的膜電位降低，觸發(fā)線粒體MPTP孔開放，引起瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生大量活性氧。因此，活性氧機(jī)制成為研究納米顆粒毒性的一個(gè)重要方面。

無論在體內(nèi)還是體外，各種化學(xué)成分的納米顆粒均可被光照、UV照射或金屬氧化還原誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧。如C60富勒烯、單壁碳納米管 (single-walled carbon nanotuves,SWNTs)、量子點(diǎn)、超細(xì)顆粒物等，暴露于光、紫外線、過渡金屬的條件下，均可導(dǎo)致活性氧ROS生成[10-13]。

粒徑和化學(xué)組分不同的各種納米顆粒物對(duì)線粒體的代謝也會(huì)產(chǎn)生影響，因?yàn)榫€粒體是自由基活化組織，因此可能改變ROS的產(chǎn)生，負(fù)載或干擾機(jī)體抗氧化防御機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)不同尺寸和化學(xué)組成的納米顆粒均首先作用于細(xì)胞內(nèi)的氧化還原細(xì)胞器線粒體[14]。因此，納米顆粒的線粒體靶向性將使線粒體內(nèi)部的活性氧產(chǎn)量增加或干擾細(xì)胞的抗氧化防御機(jī)制。C60-富勒烯被認(rèn)為是產(chǎn)生超氧化物的納米顆粒典型[15]。但最近發(fā)現(xiàn)金剛石納米粒子沒有細(xì)胞毒性，不能產(chǎn)生活性氧，是一種很有應(yīng)用前景的生物材料[16]。 盡管各種納米顆粒產(chǎn)生活性氧的確切機(jī)制還不很清楚，但是可能的機(jī)制包括以下幾點(diǎn)[17-18]：

①C60富勒烯和 SWNT受到光激活后引起內(nèi)部系統(tǒng)之間產(chǎn)生自由電子；

②如納米顆粒的代謝通過細(xì)胞色素-P450，納米顆?？赡墚a(chǎn)生氧化還原反應(yīng)的活性中間產(chǎn)物；

③體內(nèi)的炎癥反應(yīng)引起巨噬細(xì)胞釋放氧自由基。

總之，納米顆粒的小尺寸效應(yīng)和表面效應(yīng)使其潛在毒副作用具有獨(dú)特性，而且納米顆粒的化學(xué)成分和其他參數(shù)也共同決定了這一特性。我們既要利用這一面來抑制癌細(xì)胞生長，同時(shí)又要注意它對(duì)正常細(xì)胞的毒性。

3.3 線粒體與細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡（apoptosis）又稱為程序性死亡（programmed celldeath,PCD），是細(xì)胞一種生理性、主動(dòng)性的“自殺行為”。自20世紀(jì)90年代以來，越來越多的腫瘤、發(fā)育生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、免疫生物學(xué)家和其他生物學(xué)工作者以極大的熱情致力于細(xì)胞凋亡的研究，使之成為當(dāng)今生命科學(xué)研究中最引人注目的領(lǐng)域之一。2002年的諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)就授予了從事細(xì)胞凋亡研究的科學(xué)家。生物膜在細(xì)胞凋亡中起著關(guān)鍵作用，細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵事件大多發(fā)生在生物膜上。細(xì)胞器膜，特別是線粒體膜在凋亡信號(hào)的接受、整合和放大中起著關(guān)鍵作用。

線粒體不僅是細(xì)胞的能量工廠，提供真核細(xì)胞代謝需要的能量，而且還是細(xì)胞凋亡的調(diào)控中心，線粒體可被形象地比喻為細(xì)胞凋亡信號(hào)的中繼站。在細(xì)胞受到凋亡刺激后，線粒體接受到凋亡信號(hào)，并加以整合，然后通過釋放凋亡相關(guān)物質(zhì)，對(duì)凋亡信號(hào)進(jìn)行放大。

盡管不同類型的細(xì)胞凋亡表現(xiàn)形式不同，基本的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制卻大致相似。凋亡信號(hào)被細(xì)胞接受后，通過某種形式激活Bcl-2家族促凋亡分子，這些分子可轉(zhuǎn)移到線粒體，促使線粒體釋放細(xì)胞凋亡因子如細(xì)胞色素c、Smac、AIF等。這些分子可激活caspase依賴或者caspase非依賴的細(xì)胞凋亡機(jī)制，引起細(xì)胞凋亡。線粒體本身不僅能整合凋亡信號(hào)，還可作為細(xì)胞凋亡信號(hào)的直接接受器和作用靶點(diǎn)，在凋亡過程中釋放大量自由基和內(nèi)切核酸酶G(endonuclease G)及絲氨酸蛋白酶(Serine protease)等，作為細(xì)胞凋亡的直接執(zhí)行者。很顯然，細(xì)胞凋亡信號(hào)的整合和放大必須受到嚴(yán)密調(diào)控，也就是說，細(xì)胞凋亡物質(zhì)從線粒體釋放必須受到嚴(yán)密調(diào)控。

許多文獻(xiàn)報(bào)道納米粒子具有抑制癌癥細(xì)胞作用，其中最典型的就是納米HAP抑制癌細(xì)胞生長如：肝癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、骨肉瘤細(xì)胞等。而所有的研究只是從癌細(xì)胞形態(tài)上來判斷納米粒子具有促使癌細(xì)胞凋亡的功效，其作用的分子機(jī)制不是十分清楚。近期有文獻(xiàn)首次報(bào)道了納米HAP對(duì)胃癌SGC-7901細(xì)胞影響的分子-機(jī)制，結(jié)果表明納米HAP抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的生長，促使其凋亡。其特征是DNA降解，細(xì)胞程序死亡最明顯的形態(tài)變化是細(xì)胞變圓，細(xì)胞核分裂及細(xì)胞質(zhì)濃縮[19]。在凋亡過程中伴有促凋亡蛋白Bax表達(dá)增加，抑凋亡蛋白Bcl-2減少，線粒體的膜電位下降，從線粒體釋放的細(xì)胞色素C進(jìn)入到細(xì)胞漿，而且使caspase-3和caspase-9激活但caspase—8沒有被激活，所使用Caspase酶抑制劑Z-VAD-FMK劑量是依賴納米HAP的量。表明納米HAP誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡路徑可能是通過依賴線粒體和Caspase酶路徑[20]。還有納米三氧化二砷誘導(dǎo)U937細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制探討與之相似[21]。探討不同納米粒子抑制癌細(xì)胞增生的分子機(jī)制是目前生物界研究的重點(diǎn)之一。

4 展望

納米科技的發(fā)展將給人類帶來很多恩惠,推動(dòng)人們加深對(duì)物質(zhì)世界和生命科學(xué)的理解。但是在迅猛發(fā)展的納米浪潮中,我們不能忽視任何事物都具有的兩重性質(zhì)。活性氧的產(chǎn)生以及細(xì)胞凋亡都聚焦于線粒體，因此納米粒子毒性活性氧機(jī)制以及納米顆粒誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡路徑都和線粒體存在很大的關(guān)系。納米顆?？梢哉T導(dǎo)自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激，因此產(chǎn)生了生物毒性作用；納米顆粒對(duì)細(xì)胞凋亡過程產(chǎn)生特殊的影響，可以用來抑制癌細(xì)胞增生，也是人們關(guān)心的重要問題之一。納米粒子作用細(xì)胞線粒體產(chǎn)生的活性氧以及納米粒子誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制探討，對(duì)于我們怎么利用他們以及怎么來控制他們提供關(guān)鍵性的指導(dǎo)作用。目前人們對(duì)納米粒子毒性活性氧機(jī)制以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制還不是很清楚，只是對(duì)之有一個(gè)初步的探討，還沒有進(jìn)行深入的研究，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)有限。這一方面需要更長時(shí)間的積累數(shù)據(jù)、分析歸納，才能發(fā)現(xiàn)和揭示作用機(jī)制，才能建立相應(yīng)的理論體系；另一方面，也迫切需要建立納米粒子作用線粒體研究的新的實(shí)驗(yàn)方法學(xué)。因此，納米科學(xué)技術(shù)是一個(gè)長久的、持續(xù)的研究開發(fā)的過程，為人類合理應(yīng)用納米材料提供科學(xué)依據(jù).

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陳芳（1979.09-）女，碩士，技師。研究方向：納米材料在細(xì)胞器內(nèi)的活性研究。

2010-03-10）

廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院，湖北 武漢 430070