張 玥 韓代書(shū)

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所細(xì)胞生物學(xué)系,北京 100005)

1.血島的發(fā)現(xiàn)

20世紀(jì)50年代,法國(guó)血液學(xué)家Bessis[1]首次根據(jù)骨髓透射電鏡照片描述了血島的組成:許多有核紅細(xì)胞圍繞著中心巨噬細(xì)胞。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)中心巨噬細(xì)胞可作為滋養(yǎng)細(xì)胞[2],能夠?yàn)槌杉t細(xì)胞合成血紅蛋白提供鐵離子,排出的紅細(xì)胞核由巨噬細(xì)胞吞噬清除。此后,血島的研究有了較大進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)在正常鼠的骨髓中,所有的成紅細(xì)胞起初都與巨噬細(xì)胞相連[3]。血島中含有處于分化各個(gè)階段的紅細(xì)胞,它們環(huán)繞著貼附在中心巨噬細(xì)胞邊緣。而且,成紅細(xì)胞在血島中的增殖和分化可同步進(jìn)行,在同一個(gè)成紅細(xì)胞血島中,有多個(gè)成紅細(xì)胞同時(shí)達(dá)到成熟[4]。

2.血島的組成和定位

骨髓中復(fù)雜而豐富的血管系統(tǒng)、造血細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞 (血管外膜細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞等)和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成造血微環(huán)境,它們直接或間接地通過(guò)多種造血因子誘導(dǎo)造血干細(xì)胞、造血祖細(xì)胞的增殖和分化,從而參與調(diào)節(jié)造血。發(fā)育中的各種血細(xì)胞在造血組織中的分布呈現(xiàn)一定規(guī)律,幼稚紅細(xì)胞常位于血竇附近,成群嵌附在巨噬細(xì)胞表面,構(gòu)成血島;幼稚粒細(xì)胞多遠(yuǎn)離血竇,當(dāng)發(fā)育至晚幼粒細(xì)胞時(shí),則借其變形運(yùn)動(dòng)接近并穿入血竇。巨核細(xì)胞常常緊靠血竇內(nèi)皮間隙,將胞質(zhì)突起深入竇腔,脫落成血小板。這種分布狀況表明造血組織的不同部位具有不同的微環(huán)境造血誘導(dǎo)作用。

紅細(xì)胞發(fā)生 (erythropoiesis)始于多能干細(xì)胞,首先分化為多能髓系祖細(xì)胞,進(jìn)一步分化為紅系祖細(xì)胞,經(jīng)歷紅系爆式形成單位 (burst forming unit-erythroid,BFU-E)和紅系集落形成單位(colony forming unit-erythroid,CFU-E)階段,接著經(jīng)歷原紅細(xì)胞→早幼紅細(xì)胞→中幼紅細(xì)胞→晚幼紅細(xì)胞,然后停止有絲分裂。這些細(xì)胞在骨髓中圍繞巨噬細(xì)胞形成血島,晚幼紅細(xì)胞在排核期離開(kāi)血島與血竇內(nèi)皮接觸,將細(xì)胞核排出后成為網(wǎng)織紅細(xì)胞,它們穿過(guò)血竇內(nèi)皮細(xì)胞間隙進(jìn)入到外周血中進(jìn)一步分化為成熟紅細(xì)胞。

每個(gè)血島中的成紅細(xì)胞數(shù)目不盡相同,種間差別很大,小鼠骨髓中每個(gè)血島中的成紅細(xì)胞數(shù)為10個(gè)左右[5],而在人骨髓中,血島中的成紅細(xì)胞少則5個(gè),多則可達(dá)30個(gè)[6]。血島不僅位于血竇附近,還遍布整個(gè)骨髓。通過(guò)對(duì)骨髓血島的定量分析,發(fā)現(xiàn)有50%的血島與血竇相連,其余的血島位于血竇以外[7]。血竇外圍的血島中含有更多的嗜酸性成紅細(xì)胞,表明靠近血竇的成紅細(xì)胞更接近終末分化。一個(gè)可能的機(jī)制是中心巨噬細(xì)胞和正在成熟的成紅細(xì)胞間的相互作用刺激巨噬細(xì)胞釋放蛋白酶,降解周?chē)陌饣|(zhì),使血島從最初的位置移動(dòng)到血竇附近。另一個(gè)可能的機(jī)制是分化中的成紅細(xì)胞通過(guò)與不同位置的巨噬細(xì)胞分離與再結(jié)合向血竇移動(dòng),這種機(jī)制可以解釋在應(yīng)激狀態(tài)下如果成紅細(xì)胞的數(shù)量多于巨噬細(xì)胞上結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量,外周血循環(huán)中會(huì)出現(xiàn)較多的未成熟紅細(xì)胞。

3.血島中的細(xì)胞間粘附

在分化過(guò)程中,成紅細(xì)胞表達(dá)多種粘附分子,它們介導(dǎo)紅細(xì)胞與紅細(xì)胞之間,紅細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的相互作用,以及與細(xì)胞外基質(zhì) (如纖維素和層粘連蛋白)的粘附,調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的分化。

3.1 成紅細(xì)胞/巨噬細(xì)胞蛋白 (Emp)

Emp(erythroblast macrophage protein)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的血島細(xì)胞間的粘附分子,它是分子量為36 kD的跨膜蛋白,能夠形成巨噬細(xì)胞/成紅細(xì)胞間或者成紅細(xì)胞/成紅細(xì)胞間的同嗜性粘著[8]。Emp的胞質(zhì)區(qū)包括幾個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白結(jié)合位點(diǎn)和一個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn),推測(cè)其具有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能。在抗Emp條件下,可明顯抑制紅細(xì)胞的增殖、成熟和去核能力,促進(jìn)紅細(xì)胞的凋亡[9]。在體外培養(yǎng)胚胎肝臟巨噬細(xì)胞的分化過(guò)程中,Emp定位在不成熟巨噬細(xì)胞內(nèi),而在成熟的巨噬細(xì)胞中,大部分位于細(xì)胞表面[10]。成熟的巨噬細(xì)胞與成紅細(xì)胞結(jié)合,而未成熟的巨噬細(xì)胞則不與其結(jié)合。在Emp缺失胚胎中,產(chǎn)生嚴(yán)重貧血,胚胎于第19.5天圍產(chǎn)期死亡,說(shuō)明Emp在紅細(xì)胞發(fā)生過(guò)程中起到重要的作用[11]。

3.2 α4β1整合素與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)

介導(dǎo)成紅細(xì)胞血島中細(xì)胞間相互作用的一對(duì)受體與配體是紅細(xì)胞表面的α4β1整合素 (integrin)和巨噬細(xì)胞表面VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1)[12],無(wú)論α4β1或VCAM-1的抗體都能夠破壞成紅細(xì)胞血島,它們之間的粘附可以維持卵黃囊中成紅細(xì)胞血島的完整。成紅細(xì)胞起初在循環(huán)中是有核的,在與胚胎肝臟巨噬細(xì)胞粘附后發(fā)生排核 (在小鼠懷孕胚胎期第14.5-16.5天)[13]。體外實(shí)驗(yàn)也證明,只有與胚胎肝臟巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí),成紅細(xì)胞才能進(jìn)入排核階段。在紅細(xì)胞的成熟過(guò)程中,α4抗體能夠減少血島的數(shù)量,而且每個(gè)血島中的成紅細(xì)胞數(shù)量也有所減少[14]。此外,VCAM-1是α4酶體的類似物,因?yàn)榕咛テ诘?5.5天的肝臟巨噬細(xì)胞表面出現(xiàn)VCAM-1。

3.3 細(xì)胞間黏附分子-4(ICAM-4)與αV整合素

最近又發(fā)現(xiàn)了血島中的另一對(duì)粘附分子:紅細(xì)胞表面的細(xì)胞間粘附分子ICAM-4(intercellular adhesion molecule-4),和巨噬細(xì)胞表面的αV整合素。利用αV合成肽阻斷ICAM-4/αV結(jié)合可以使血島減少70%[15],在 ICAM-4基因敲除鼠中,血島在體外的形成或體內(nèi)的重建都顯著減少[16],表明ICAM-4/αV之間的粘附有助于血島的形成。一種分泌型的 ICAM-4異構(gòu)體 ICAM-4S,在紅細(xì)胞分化末期表達(dá)上調(diào),ICAM-4S可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合巨噬細(xì)胞上的αV配體,從而抑制ICAM-4與αV的結(jié)合,可以促使網(wǎng)織紅細(xì)胞與中心巨噬細(xì)胞分離,以便進(jìn)入血液循環(huán)。

3.4 其他相關(guān)黏附分子

許多其他的巨噬細(xì)胞表面蛋白也可作為成紅細(xì)胞的受體,但還沒(méi)有確定它們所識(shí)別的配體。例如羊幼紅細(xì)胞受體 (SER)現(xiàn)在改稱為唾液酸黏附素(sialoadhesin或CD69),定位在血島中巨噬細(xì)胞和成紅細(xì)胞相連的位點(diǎn)上[17]。另一個(gè)巨噬細(xì)胞黏附糖蛋白是CD163(也稱為 ED2抗原)[18],它在紅細(xì)胞上的配體目前還未發(fā)現(xiàn)。在體外,CD163能夠促進(jìn)紅細(xì)胞的生長(zhǎng),但不影響其分化。

在將來(lái)的研究中還會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的血島中細(xì)胞間相互作用的粘附分子。但各種成紅細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間連接的功能是什么,它們是否是動(dòng)態(tài)的,是否具有分化階段特異性,仍需進(jìn)一步的研究。因?yàn)檎纤嘏c肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架間的相互作用能夠調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞[19],表明血島中的某些黏附分子的相互作用能夠啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路,共同調(diào)節(jié)基因表達(dá)和黏附,這應(yīng)成為將來(lái)研究的重點(diǎn)內(nèi)容。

4.中心巨噬細(xì)胞的作用

中心巨噬細(xì)胞較大,直徑大多超過(guò)15μm,核質(zhì)比遠(yuǎn)小于1。中心巨噬細(xì)胞將紅細(xì)胞錨定在血島中,組成紅細(xì)胞增殖與分化的微環(huán)境,在紅細(xì)胞發(fā)生過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。

中心巨噬細(xì)胞的功能之一是直接將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)給附著的成紅細(xì)胞,近來(lái)證明[20]巨噬細(xì)胞合成轉(zhuǎn)鐵蛋白,分泌到細(xì)胞外,然后被成紅細(xì)胞攝取,轉(zhuǎn)鐵蛋白經(jīng)過(guò)酸化和蛋白水解作用后釋放出鐵離子,用于成紅細(xì)胞血紅蛋白的合成。哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞終末分化的特點(diǎn)之一是排核,排出的細(xì)胞核由中心巨噬細(xì)胞吞噬清除[21]。近來(lái)發(fā)現(xiàn)中心巨噬細(xì)胞在紅細(xì)胞排核中起重要作用,Emp與β整合素參與這一過(guò)程,它們的相互作用可以使細(xì)胞核黏附在巨噬細(xì)胞上,從而促進(jìn)紅細(xì)胞排核并被吞噬[22]。

巨噬細(xì)胞分化異?？梢云茐募t細(xì)胞發(fā)生的微環(huán)境。調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞分化的一個(gè)重要因素是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤抑制蛋白 (retinoblastoma tumor supppressor protein,Rb)[23],Rb缺失的胚胎會(huì)患貧血,并于出生前死亡。紅細(xì)胞分化異常,不能成功排核,表明Rb對(duì)于建立一個(gè)正常的成紅細(xì)胞分化環(huán)境是非常重要的。然而它的作用機(jī)制仍不清楚,推測(cè)是由于Rb缺失的巨噬細(xì)胞不能完成分化所致。另一個(gè)與巨噬細(xì)胞功能相關(guān)的分子是一種細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白palladin[24]。palladin的靶向敲除會(huì)導(dǎo)致胚胎在第15.5天死亡,胚胎在第13.5天發(fā)生嚴(yán)重貧血,成熟紅細(xì)胞明顯減少,成紅細(xì)胞凋亡增加并且伴隨著紅細(xì)胞終末分化受阻。此外,胚胎肝臟成紅細(xì)胞血島的結(jié)構(gòu)在體內(nèi)發(fā)生異常,palladin缺失的胚胎肝臟細(xì)胞不能在體外形成血島。palladin缺失的巨噬細(xì)胞既不能與野生型的成紅細(xì)胞形成血島,也不能與palladin缺失的成紅細(xì)胞形成血島。而野生型的巨噬細(xì)胞既可以與野生型的成紅細(xì)胞形成血島,也可以與palladin缺失的成紅細(xì)胞形成血島。表明巨噬細(xì)胞的功能由于palladin缺失出現(xiàn)異常。

5.血島的正向調(diào)節(jié)

血島對(duì)紅細(xì)胞發(fā)生的調(diào)節(jié)是雙向性的,既可以促進(jìn)紅細(xì)胞增殖與分化,稱之為正向調(diào)節(jié);也具有一定的抑制作用,稱之為負(fù)向調(diào)節(jié)。紅細(xì)胞的正常發(fā)生需要正、負(fù)雙向調(diào)節(jié)所形成的平衡,包括細(xì)胞-細(xì)胞間的相互作用及細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。

5.1 細(xì)胞間相互作用

與巨噬細(xì)胞直接相互作用可以促進(jìn)成紅細(xì)胞的增殖[25],當(dāng)CFU-E/原紅細(xì)胞與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)的時(shí)候可以形成血島,與巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)的成紅細(xì)胞的增殖數(shù)量比單獨(dú)培養(yǎng)的成紅細(xì)胞高了3倍。成紅細(xì)胞-成紅細(xì)胞間的相互作用也調(diào)節(jié)了細(xì)胞的增殖與分化,轉(zhuǎn)錄因子 GATA-1在紅細(xì)胞正常分化過(guò)程中起重要作用[26],GATA-1表達(dá)受血島中成紅細(xì)胞相互作用的調(diào)節(jié),位于紅細(xì)胞表面的紅細(xì)胞分化信號(hào)分子參與了這一過(guò)程。

5.2 細(xì)胞因子的正向調(diào)節(jié)

促紅細(xì)胞生成素 (erythropoietin,EPO)是最早發(fā)現(xiàn)的紅細(xì)胞造血因子,它特異性作用于紅系祖細(xì)胞,合成EPO的主要器官是腎臟。EPO在紅細(xì)胞發(fā)生過(guò)程中有防止細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增生的雙重作用。EPO的主要生物學(xué)作用是促進(jìn)紅系祖細(xì)胞的增殖、分化和成熟。BFU-E增殖受EPO、IL-3、M-CSF多種因子的調(diào)控;CFU-E的增殖分化主要由EPO調(diào)節(jié)。此外,EPO還有抗氧化穩(wěn)定紅細(xì)胞膜的作用,改善紅細(xì)胞膜脂流動(dòng)性和蛋白質(zhì)構(gòu)象,促進(jìn)膜Na+-K+-ATP酶的活力,維持膜內(nèi)外正常滲透壓。EPO對(duì)紅細(xì)胞發(fā)生的正向調(diào)節(jié)主要是通過(guò)抗凋亡作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的,因?yàn)樗⒉荒苤苯哟龠M(jìn)紅系祖細(xì)胞的有絲分裂[27]。

巨噬細(xì)胞分泌的一些可溶性細(xì)胞因子可以正向調(diào)節(jié)血島中紅細(xì)胞的發(fā)生,如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1),能夠促進(jìn)BFU-E和CFU-E的生長(zhǎng)[28]。另外,在巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Epo的mRNA[29]。成紅細(xì)胞分泌的可溶性細(xì)胞因子在造血微環(huán)境中也具有一定的功能,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A (vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子 (placenta growth factor,PIGF)[30],它們可以通過(guò)旁分泌方式介導(dǎo)巨噬細(xì)胞和成紅細(xì)胞間的對(duì)話,從而調(diào)節(jié)血島的形成。

Gas6(Growth arrest-specific gene 6)是最近發(fā)現(xiàn)的能夠促進(jìn)紅細(xì)胞發(fā)生的因子,Gas6可以結(jié)合并激活它的受體Tyro3受體酪氨酸激酶 (receptor tryrosin kinases,RTKs)家族成員。生理狀態(tài)下,Gas6主要由造血基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,而 Tyro3 RTKs組成性的表達(dá)于成紅細(xì)胞[32],分泌出的Gas6與成紅細(xì)胞上的受體結(jié)合,可增強(qiáng) Epo信號(hào)的傳導(dǎo)。另外,Gas6可以抑制巨噬細(xì)胞分泌成紅細(xì)胞抑制因子,因此,Gas6可以用于治療對(duì) EPO無(wú)效的貧血病人[31]。我們發(fā)現(xiàn) Tyro3 RTKs突變小鼠表現(xiàn)為紅細(xì)胞發(fā)生異常[32],進(jìn)一步證實(shí) Gas6通過(guò)激活它的受體來(lái)調(diào)節(jié)紅細(xì)胞發(fā)生。

6.血島的負(fù)向調(diào)節(jié)

當(dāng)機(jī)體發(fā)生慢性炎癥時(shí),循環(huán)中一些細(xì)胞因子水平會(huì)升高,特別是炎癥相關(guān)因子,如腫瘤壞死因子 TNF-α,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 TGF-β,干擾素 IFN-γ和白細(xì)胞介素-6(IL-6)。在成紅細(xì)胞血島微環(huán)境中,這些因子的局部濃度可能更高,因?yàn)樗鼈冎饕怯芍行木奘杉?xì)胞直接分泌的?；加新匝装Y的病人,炎癥因子水平的升高,可以抑制紅細(xì)胞發(fā)生[33]。TNF-α可以通過(guò) caspase降解轉(zhuǎn)錄因子GATA-1,促進(jìn)細(xì)胞凋亡及抑制增殖,從而抑制紅細(xì)胞的發(fā)生[34]。另外,TNF-α能夠刺激巨噬細(xì)胞分泌金屬蛋白水解酶,降解胞外基質(zhì)。如果這種效應(yīng)發(fā)生在血島中,就會(huì)破壞成紅細(xì)胞與基質(zhì)間的黏附作用,損壞紅細(xì)胞發(fā)生的環(huán)境。TGF-β可以抑制成紅細(xì)胞的增殖,這可能是通過(guò)啟動(dòng)Rho和Rac GTP酶的活性來(lái)影響成紅細(xì)胞的骨架[35]。IFN-γ可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和成紅細(xì)胞分泌可溶性的 TNF依賴性的凋亡配體 (TNF-related apoptosis inducing ligand,TRAIL)[36],TRAIL可以激活胞內(nèi)ERK/MAPK通路,抑制成紅細(xì)胞的分化[37]。IL-6能夠上調(diào)hepcidin蛋白的表達(dá),hepcidin可以結(jié)合到ferropotin蛋白上,導(dǎo)致它的內(nèi)化作用和降解,從而抑制巨噬細(xì)胞中鐵離子的輸出,抑制紅細(xì)胞發(fā)生過(guò)程中鐵離子的攝取[38]。顯然,多種細(xì)胞因子可以調(diào)節(jié)紅細(xì)胞發(fā)生,然而對(duì)大部分因子的作用機(jī)理認(rèn)識(shí)較少,深入研究它們作用的分子機(jī)理有可能發(fā)現(xiàn)治療貧血病的新方法。

7.成紅細(xì)胞血島中的細(xì)胞外基質(zhì)

已知有兩個(gè)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白對(duì)成紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞的終末分化起到調(diào)節(jié)作用:纖連蛋白 (fibronectin,FN)和層粘連蛋白 (laminin,LN)。纖連蛋白能夠影響包括造血細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞的增殖、分化、黏附和移動(dòng)。成紅細(xì)胞表達(dá)兩種與纖連蛋白結(jié)合的整合素:α4β1和α5β1[39]。然而α5β1的表達(dá)在終末分化期間有所下調(diào),在分化晚期的成紅細(xì)胞表面只表達(dá)α4β1[40]。在細(xì)胞分化的晚期,成紅細(xì)胞與纖連蛋白的黏附作用明顯減少,網(wǎng)織紅細(xì)胞與其失去黏附作用[41]。當(dāng)成熟的紅白血病細(xì)胞在纖連蛋白存在的條件下培養(yǎng)時(shí),比不加纖連蛋白培養(yǎng)更易分化為網(wǎng)織紅細(xì)胞。最近發(fā)現(xiàn)[42],纖連蛋白能通過(guò)抑制凋亡促進(jìn)成紅細(xì)胞的增殖,這種抗凋亡機(jī)制是通過(guò)bcl-XL作用的。

在紅細(xì)胞終末分化的晚期,在成紅細(xì)胞表面的Lutheran(Lu)糖蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)層粘連蛋白結(jié)合[43]。Lu是層粘連蛋白的受體,它在人類紅細(xì)胞終末分化時(shí)表達(dá),而層粘連蛋白定位于骨髓血竇的基膜上,推測(cè)它們的相互作用可能有助于網(wǎng)織紅細(xì)胞向血竇移動(dòng)。

8.展望

成紅細(xì)胞血島在紅細(xì)胞發(fā)生中起著重要的作用,雖然進(jìn)行了長(zhǎng)期的研究,但血島中的分子調(diào)控機(jī)制仍有待深入。已認(rèn)識(shí)到血島中主要通過(guò)Emp、VCAM-1等一些相關(guān)粘附分子介導(dǎo)細(xì)胞間的粘附,通過(guò)EPO、Gas6以及一些巨噬細(xì)胞和成紅細(xì)胞分泌的可溶性細(xì)胞因子對(duì)血島進(jìn)行正向調(diào)節(jié),通過(guò)TNF-α、TGF-β等細(xì)胞因子對(duì)血島進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)。

對(duì)于這些機(jī)制的深入研究可能發(fā)現(xiàn)治療貧血的新方法。需要解決的核心問(wèn)題是:各種成紅細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間連接的功能是什么,不同分化階段的成紅細(xì)胞與巨噬細(xì)胞間是否存在特異的連接;中心巨噬細(xì)胞在使血島向血竇移動(dòng)以及將網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放到外周循環(huán)的過(guò)程中胞外基質(zhì)的作用;以及血島細(xì)胞因子調(diào)節(jié)紅細(xì)胞發(fā)生的分子機(jī)理。有望在不久的將來(lái)可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子治療貧血病,如通過(guò)抗 TNF-α,單獨(dú)使用 Gas6或與 Epo聯(lián)合使用,有可能治療炎癥引發(fā)的貧血、骨髓增生異常綜合征,地中海貧血和瘧性貧血。

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