周文婷

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院,上海 200040)

胎兒宮內(nèi)生長受限(fetal growth restriction,FGR)是指胎兒體重低于其孕齡應(yīng)有的正常體重標(biāo)準(zhǔn)(低于同孕齡平均體重的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差,或低于同孕齡正常體重的第10百分位數(shù)),或是足月胎兒體重低于 2 500 g。本病發(fā)生率占妊娠總數(shù)的5%。FGR引起圍產(chǎn)兒患病率和病死率比正常體重出生的胎兒高4～8倍。FGR的病因有許多,主要包括源于母親疾病、胎兒染色體異常和胎盤機(jī)能不全。目前已經(jīng)證實(shí),胎兒宮內(nèi)生長受限與成人某些疾病發(fā)展相關(guān),這種現(xiàn)象被稱為“胎兒編程”,而這一理論最早是在20世紀(jì)90年代由英國的David Barker教授提出的,由此被命名為“Barker假說”[1,2]。本文對于各種導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長受限發(fā)生的原因不做區(qū)分講述,而對于該疾病可能導(dǎo)致的成年期疾病及其可能存在的機(jī)制做一綜述。

1 關(guān)于胎兒編程機(jī)制的學(xué)說

流行病學(xué)研究顯示,1944～1945年荷蘭大饑荒時(shí)孕產(chǎn)婦營養(yǎng)不良導(dǎo)致當(dāng)時(shí)胎兒出生體重減少,并且該人群成年后肥胖、高血壓、糖尿病與冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率增加[3,4]。之后,學(xué)者們通過限制孕期熱量及蛋白質(zhì)攝入量,構(gòu)建不同種類的動(dòng)物模型,來驗(yàn)證宮內(nèi)生長受限與成人疾病的相關(guān)性。

但是,目前關(guān)于胎兒如何進(jìn)行宮內(nèi)編程的機(jī)制并不明確,對此學(xué)者們提出了以下幾個(gè)理論學(xué)說:首先,節(jié)約表型假說(thrifty phenotype hypothesis),即胎兒在發(fā)育過程中,遇到可能改變其發(fā)育軌道的生長環(huán)境,如營養(yǎng)不良,胎兒自身會(huì)通過消耗自身物質(zhì)而降低生長速度。節(jié)約表型假說認(rèn)為胎兒通過最大限度地利用不足的營養(yǎng)供應(yīng)來適應(yīng)宮內(nèi)不良環(huán)境以保證自身繼續(xù)生存,而為了保證生存必需的某些器官的順利發(fā)育就有可能會(huì)導(dǎo)致其他組織永久性的發(fā)育和功能方面的改變。其理論基礎(chǔ)是下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)重塑,胰島素受體和腎單位數(shù)量減少;其二,發(fā)育可塑性(developmental plasticity),即在發(fā)育過程中在不同環(huán)境條件下,1個(gè)基因型能夠產(chǎn)生許多不同的表型及功能的現(xiàn)象;其三,預(yù)知適應(yīng)性反應(yīng)(predictive adaptive responses,PARs),許多學(xué)者認(rèn)為胎兒在宮內(nèi)能夠預(yù)測環(huán)境的改變,并且通過改變自身發(fā)育編程以適應(yīng)所預(yù)知的環(huán)境變化。這一改變主要發(fā)生在可塑期,根據(jù)結(jié)果分為適當(dāng)和非適當(dāng)2種。前者指預(yù)測結(jié)果與實(shí)際相符合,發(fā)育成熟的器官適應(yīng)能力強(qiáng),患病可能小;后者指預(yù)測結(jié)果與實(shí)際不相符合,發(fā)育成熟的器官不能適應(yīng)環(huán)境變化,從而導(dǎo)致成年期慢性非傳染性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。最后,是基因-環(huán)境的交互作用(gene-environment interaction),這一現(xiàn)象是通過表觀遺傳的改變,調(diào)控關(guān)鍵細(xì)胞的功能得以實(shí)現(xiàn)的,而研究也證實(shí),環(huán)境等改變引起的DNA甲基化可以改變基因組的表達(dá),從而引起結(jié)構(gòu)功能改變。

2 胎兒宮內(nèi)生長受限引起成人相關(guān)疾病發(fā)生的研究

2.1 肥胖 在母體飲食限制(maternal foodrestriction,MFR)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,可以成功誘導(dǎo)子代發(fā)生宮內(nèi)生長受限,并且可以發(fā)現(xiàn)子代出生后由于食欲增加而導(dǎo)致肥胖發(fā)生率上升[5,6]。瘦素(leptin),是一種可以使機(jī)體產(chǎn)生飽腹感的因子,可減少食物攝取量;并且已經(jīng)證實(shí)瘦素是受到胎兒編程影響的因素之一[7]。生長受限的胎兒,其臍帶血瘦素水平下降,并且在早產(chǎn)或低出生體重胎兒的血漿瘦素水平經(jīng)驗(yàn)證是明顯降低的。

下丘腦是食欲控制中樞,下丘腦瘦素抵抗可能是由于瘦素轉(zhuǎn)載體、下丘腦瘦素受體(ObRb)調(diào)控以及瘦素信號(hào)改變引起的[8]。但是,目前這些機(jī)制是否與瘦素抵抗與肥胖的妊娠期編程相關(guān)研究并不明確。文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn),母體飲食限制引起的宮內(nèi)生長受限可以導(dǎo)致后代中ObRb表達(dá)增加以及細(xì)胞內(nèi)瘦素信號(hào)中斷。總之,宮內(nèi)生長受限的后代出生時(shí)的瘦素水平低,可能是由于在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致的;隨著年齡增長,瘦素水平逐漸回升,并且對飽腹感的反應(yīng)逐漸降低,導(dǎo)致成人瘦素抵抗,從而進(jìn)食增加發(fā)生肥胖。

最近的1項(xiàng)研究表明,除了成人瘦素抵抗,瘦素還可以促進(jìn)下丘腦神經(jīng)元突觸生長,這與大腦發(fā)育的機(jī)制是一致的。下丘腦的弓狀核(ARC)神經(jīng)元突觸是主要在人類孕晚期才形成[8]。在瘦素基因缺陷(ob/ob)小鼠中,這些調(diào)節(jié)食欲的途徑被永久性切斷,而弓狀核神經(jīng)元軸突的密度僅為對照組的1/4～1/3。而小鼠的生長窗口期與自然分娩后瘦素水平激增是相一致的,小鼠出生后體重激增可以促進(jìn)下丘腦ARC軸突的生長。這些發(fā)現(xiàn)說明,宮內(nèi)發(fā)育遲緩不僅與異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān),并且可能導(dǎo)致大腦食欲控制中樞永久性的解剖改變。

宮內(nèi)生長受限也可能會(huì)影響脂肪細(xì)胞的生長發(fā)展。肥胖的發(fā)生是與增加的脂肪細(xì)胞分化、脂肪肥厚,和(或)升脂基因的上調(diào)有關(guān)。PPAR2作為成脂轉(zhuǎn)錄因子能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)存儲(chǔ)。在大鼠模型中,胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的后代在新生兒期和成人期的PPAR表達(dá)在mRNA和蛋白質(zhì)水平上顯著增加。因此,除了下丘腦食欲調(diào)節(jié)中樞,成脂細(xì)胞的異常激活也會(huì)導(dǎo)致肥胖的發(fā)生發(fā)展。

2.2 高血壓 孕期母體營養(yǎng)不良造成胎兒營養(yǎng)不足以應(yīng)付生長所需,因此通過消耗自身物質(zhì)降低生長速度,可以引起腎單位減少,導(dǎo)致成年期血壓升高、出生后腎功能異常。因此,筆者相信胎兒宮內(nèi)生長受限與腎單位數(shù)量減少相關(guān)。另一方面,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[9],研究人員發(fā)現(xiàn)綿羊的腎單位減少11%和大鼠腎單位減少13%時(shí)會(huì)導(dǎo)致該2種動(dòng)物成年期發(fā)生高血壓。同樣,在關(guān)于人體的研究中,也發(fā)現(xiàn)了腎單位數(shù)目降低和高血壓發(fā)病率之間存在一定的聯(lián)系[10]。因此,可以推測,胎兒宮內(nèi)生長受限導(dǎo)致腎單位減少,是導(dǎo)致成年高血壓疾病發(fā)生的1個(gè)重要影響因素。另有1項(xiàng)研究表明,胎兒宮內(nèi)腎臟重要生長發(fā)育期在妊娠26～34周,并且在此期間腎單位減少可以導(dǎo)致腎功能下降,從而更有可能導(dǎo)致高血壓的發(fā)生。胎兒宮內(nèi)編程也可能影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的發(fā)育。幾項(xiàng)研究表明,低出生體重的個(gè)體在3月齡、青少年期以及青年期的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能和血流介導(dǎo)的血管舒張功能是受損的。

另1個(gè)影響血壓的決定性因素是動(dòng)脈的順應(yīng)性,而這一功能是由血管內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)來調(diào)節(jié)的。細(xì)胞外基質(zhì)是由膠原蛋白、彈性蛋白和平滑肌組成的,不僅胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩時(shí)會(huì)影響細(xì)胞外基質(zhì)成分改變,即使是成年期的飲食習(xí)慣也會(huì)對其造成影響。在大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中筆者發(fā)現(xiàn),當(dāng)予以成年老鼠為期8周的高鹽飲食后,其主動(dòng)脈會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)改變,具體表現(xiàn)為主動(dòng)脈管壁增厚,膠原蛋白減少,彈性蛋白/膠原蛋白比率增加。上述實(shí)驗(yàn)研究表明,血管壁細(xì)胞外基質(zhì)成分的變化可以認(rèn)為是不良飲食習(xí)慣的結(jié)果[11]。

總之,胎兒宮內(nèi)生長受限與成人期高血壓疾病發(fā)生相關(guān)。受到胎兒編程影響,腎臟結(jié)構(gòu)改變、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)上的改變均可以導(dǎo)致高血壓,至于哪一項(xiàng)改變對于高血壓的發(fā)生起到?jīng)Q定性的作用至今尚不明確。

2.3 糖尿病 在人類流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)新生兒低出生體重會(huì)增加Ⅱ型糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在大鼠和綿羊的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)低出生體重與胰島素分泌異常以及糖耐量減退相關(guān)[12,13]。導(dǎo)致此現(xiàn)象的原因可能有以下幾點(diǎn):首先,胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的個(gè)體由于胰島細(xì)胞數(shù)目減少,導(dǎo)致胰島素分泌能力下降。胎兒期宮內(nèi)生長受限的成人體內(nèi)胰島素作用受阻,使葡萄糖清除率下降。在大鼠實(shí)驗(yàn)中,存在宮內(nèi)發(fā)育遲緩的仔鼠成年后胰腺β細(xì)胞體積減小、胰島素水平降低、以及葡萄糖對胰島素敏感性降低。宮內(nèi)發(fā)育遲緩的個(gè)體存在胰島素分泌能力降低,這可能和胰島素需求增加相關(guān)。當(dāng)需求超過了胰腺分泌胰島素的能力,糖尿病就發(fā)生了。

宮內(nèi)生長受限胎兒胰島素需求增加的1個(gè)原因是糖異生增加。在低出生體重大鼠成年后,其肝臟糖異生增加,而這一改變先于高糖血癥的發(fā)生并可以導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗。共激活因子PPAR能夠調(diào)節(jié)葡萄糖六磷酸酶和其他糖異生酶的mRNA表達(dá),低出生體重大鼠的肝臟內(nèi)該因子表達(dá)增高,表明肝臟糖異生改變可能是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起的[14]。

宮內(nèi)生長受限個(gè)體糖耐量減退的發(fā)生發(fā)展也可能和其他胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變相關(guān)。例如,胰島素可以促使葡萄糖通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4介導(dǎo)進(jìn)入骨骼肌。在大鼠實(shí)驗(yàn)中,胎鼠骨骼肌中GLUT4表達(dá)降低導(dǎo)致其細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)備減少,而質(zhì)膜中GLUT4的表達(dá)量明顯增加,這可能是機(jī)體對于葡萄糖利用率降低的1種代償適應(yīng)。大鼠成年后,骨骼肌質(zhì)膜內(nèi)GLUT4的持續(xù)增加,但通過胰島素介導(dǎo)下GLUT4向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)一步減少。同樣,胰島素抵抗的患者存在胰島素刺激下骨骼肌GLUT4上調(diào)不能的情況[15]。由于骨骼肌是胰島素依賴的葡萄糖利用的主要場所,因此上述沉默反應(yīng)可能與糖耐量減退相關(guān)。

總之,宮內(nèi)生長受限不僅導(dǎo)致胰島細(xì)胞解剖學(xué)改變,還可以引起細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常。這些變化的最終結(jié)果是降低了胰島素分泌能力的同時(shí)提高胰島素需求,從而增加糖耐量減退的發(fā)生。

綜上所述,不僅胎兒宮內(nèi)生長受限,胎兒出生后早期營養(yǎng)攝入過多均與成年期肥胖、高血壓以及糖尿病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前對此的理解是:食欲增加和成脂細(xì)胞異常激活導(dǎo)致肥胖;腎單位數(shù)目減少和血管順應(yīng)性下降以及成人期不良飲食習(xí)慣導(dǎo)致高血壓;胰島素減少和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常導(dǎo)致糖尿病。除此之外,肥胖是所有慢性疾病發(fā)生的開始,肥胖導(dǎo)致代謝異常,可以進(jìn)一步促進(jìn)高血壓和糖尿病的發(fā)生。

目前公認(rèn)的對于以上慢性疾病的最有效治療方案就是預(yù)防。避免嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)生長受限的發(fā)生不僅可以改善胎兒和新生兒的圍產(chǎn)結(jié)局,同時(shí)可以改善成人期健康狀況甚至其子代生長發(fā)育情況。

[1]Barker DJ,Eriksson JG,Fo rsen T,et al.Fetal origins of adult disease:strength of effects and biological basis[J].Epidemiol,2002,31:1235-1239.

[2]Barker DJ.Fetal programming of coronary heart disease[J].T rends Endocrinol Metab,2002,13:364-368.

[3]de Rooij SR,PainterRC,Roseboom TJ,et al.Glucose tolerance at age 58 and the decline of glucose tolerance in comparison with age 50 in people prenatally exposed to the Dutch famine[J].Diabetologia,2006,49:637-643.

[4]de Rooij SR,Painter RC,Phillips DI,et al.Impaired insulin secretion after prenatal exposure to the Dutch famine[J].Diabetes Care,2006,29:1897-1901.

[5]Anguita RM,Sigulem DM,Saway a A L.Intrauterine food restriction is associated with obesity in young rats[J].Nutr,1993,123:1421-1428.

[6]Vickers MH,Breier BH,Cutfield WS,et al.Fetal origins of hyperphagia, obesity, and hypertension and postnatal amplification by hypercaloric nutrition[J].Physiol Endocrinol Metab,2000,279:83-87.

[7]Blum JW,Zbinden Y,Hammon HM,et al.Plasma leptin status in young calves:effects of pre-term birth,age,glucocorticoid status, suckling, and feeding with an automatic feeder or by bucket[J].Domest Anim Endocrinol,2005,28:119-133.

[8]Desai M,Gayle D,Han G,et al.Prog rammed hyperphagia due to reduced anorexigenic mechanisms in intrauterine growth-restricted offspring[J].Reprod Sci,2007,14:329-337.

[9]Bouret SG,Draper SJ,Simerly RB.Formation of projection pathways from the arcuate nucleus of the hypothalamus to hypothalamic regions implicated in the neural control of feeding behavior in mice[J].Neurosci,2004,24:2797-2805.

[10]Gilbert JS,Lang AL,Grant AR,et al.Maternal nutrient restriction in sheep:hypertension and decreased nephron number in offspring at 9 months of age[J].Physiol,2005,565:137-147.

[11]Schreuder MF,Nyengaard JR,Remmers F,et al.Postnatal food restriction in the rat as a model fo r a low nephron endowment[J].Physiol Renal Physiol,2006,291:1104-1107.

[12]Khorram O,M omeni M,Desai M,et al.Nutrient restriction in utero induces remodeling of the vascularextracellular matrix in rat offspring[J].Reprod Sci,2007,14:73-80.

[13]Limesand SW,Rozance PJ,Zerbe GO,et al.Attenuated insulin release and storage in fetal sheep pancreatic islets with intrauterine g rowth restriction[J].Endocrinology,2006,147:1488-1497.

[14]Hales CN,Ozanne SE.For debate:fetal and early postnatal g rowth restriction lead to diabetes,the metabolic syndrome and renal failure[J].Diabetologia,2003,46:1013-1019.

[15]Lane RH,MacLennan NK,Hsu JL,et al.Increased hepatic peroxisome proliferator-activated recepto r-gamma coactivator-1 gene expression in a rat model of intrauterine growth retardation and subsequent insulin resistance[J].Endocrinology,2002,143:2486-2490.

[16]Jaquet D,Vidal H,Hankard R,et al.Impaired regulation of glucose transporter 4 gene ex pression in insulin resistance associated with in utero undernutrition[J].Clin Endocrinol Metab,2001,86:3266-3271.