西蒙 等

引言

糖尿病酮癥酸中毒在1型及2型糖尿病患者中均可發(fā)生，并且是兒童糖尿病患者發(fā)病和死亡的首要原因。與成人不同，兒童患者的主要死亡原因為發(fā)生腦水腫。本文將回顧兒童DKA的病理生理及并發(fā)癥，并討論現(xiàn)行的治療原則。

病理生理學

發(fā)病率

通常，在初發(fā)及確診的糖尿病患者中，1型糖尿病患者DKA的發(fā)病率均較高。歐洲和美國的研究評估了糖尿病首發(fā)癥狀中DKA的發(fā)生率，1型糖尿病患者為15%～70%（5歲以下患者風險最高），2型糖尿病患者為5%～25%。兩種類型糖尿病間DKA發(fā)病的顯著差異受特定人群糖尿病發(fā)病率及醫(yī)療保健效力差異的影響。在確診的1型糖尿病患者中，發(fā)生DKA的風險為每人每年1%～10%，2型糖尿病患者DKA發(fā)病率則明顯低于1型。

病因

DKA的發(fā)生原因為胰島素絕對缺乏或胰島素相對缺乏伴兒茶酚胺、胰高血糖素、皮質(zhì)醇及生長激素等胰島素拮抗激素水平升高。在新診斷的1型糖尿病及接受胰島素治療而漏打胰島素的糖尿病患者中可見胰島素絕對缺乏。胰島素相對缺乏患者體循環(huán)內(nèi)尚存少許胰島素，然而，在應對諸如肥胖、外傷、膿毒血癥和胃腸道疾病等應激狀態(tài)時，具分解代謝作用的胰島素拮抗激素水平升高，且超過體內(nèi)尚存的胰島素的合成代謝作用。

圖1 DKA的病理生理學

由此，分解代謝狀態(tài)加速，引起高血糖、高酮體血癥及高滲等典型DKA表現(xiàn)。高血糖源于外周葡萄糖吸收障礙伴肝糖異生、糖原分解增多，同時，脂肪分解增強致酮體產(chǎn)生，二者共同導致機體高滲狀態(tài)。高滲性利尿作用導致機體脫水及電解質(zhì)丟失。嚴重時，腎小球濾過率下降，由于無法排泄糖和酮體，高滲狀態(tài)加重。這通過胰島素拮抗激素釋放進一步互相影響。

代謝性酸中毒在DKA中幾乎均為酮癥酸中毒，乳酸性酸中毒不常見，除非DKA是一種繼發(fā)現(xiàn)象，如繼發(fā)于膿毒血癥等。

然而，經(jīng)治療，酸中毒的病因可能改變，高氯血癥（繼發(fā)于補液）可變?yōu)橹饕颉?/p>

DKA的病理生理過程概述如圖1。

診斷

年幼兒童（尤其是嬰兒）的糖尿病診斷常被延誤，這是由于此類患者常缺乏多尿、多飲、體重下降這些典型成人糖尿病三聯(lián)征表現(xiàn)。這或許可在一定程度上說明這一年齡組初發(fā)DKA病情嚴重程度增加的原因。

診斷DKA的生化指標如下：

表1 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評分對腦水腫嚴重程度分級

高血糖（血糖＞11mmol/L）

靜脈PH＜7.3或碳酸氫根＜15mmol/L

血酮

血糖正常的酮癥酸中毒少見，但可發(fā)生于治療不全面或僅攝入極少量碳水化合物的患兒。

病情嚴重程度分類如下：

若干年齡相關危險因素和臨床表現(xiàn)的嚴重程度與腦水腫進展及死亡有關。這將在“死亡率和腦水腫”中詳細介紹。

治療

兒童DKA的治療很大程度上與成人DKA相似，即：

1. 外源性胰島素

2. 靜脈液體治療

3. 補充電解質(zhì)

然而，成人和兒童DKA間存在的一些重要差別可能影響治療：

兒童糖尿病酮癥酸中毒常表現(xiàn)更為嚴重

兒童更易于發(fā)展為腦水腫

一定程度上，治療可能加重腦水腫

基礎治療

ABC療法

給氧。神志不清無法維持呼吸道通暢是病情惡化的征兆，這很可能是腦水腫所致。神志不清時應緊急給予快速靜脈注射高滲溶液（3%高張生理鹽水3～5ml/kg，或甘露醇0.5g/kg）和開放氣道。若病人已瀕死，則需氣管插管。然而，無論患者自身肺泡二氧化碳分壓多少，均應避免過度換氣。留置鼻胃管可降低胃內(nèi)容物誤吸的危險。通過建立兩路靜脈通路確保外周靜脈注射通暢。根據(jù)是否存在如心動過速、低血壓、血乳酸水平升高（＞ 3 mmol/L）等血容量不足體征決定是否給予快速液體注射。僅毛細血管再灌注并非唯一的體征?？焖傺a液需謹慎，且只能分次進行（詳見液體治療）。

神志水平的評估

腦水腫可有臨床表現(xiàn)，但最初可能僅引起感覺神經(jīng)中樞輕度改變。Marcin及其研究團隊已公布一項神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評分，這一評分體系執(zhí)行快速、可重復使用，且與格拉斯哥昏迷評分相符（表1）。這一評分體系可作為腦水腫早期預警信號?；颊叱霈F(xiàn)任何腦水腫征象都必須迅速有效地進行治療。

患者體重

這對確定液體治療方案及藥物劑量十分重要。

發(fā)熱時給予抗生素

DKA患者未合并感染時亦常見白細胞計數(shù)升高，然而，若患兒發(fā)熱，在行病原體培養(yǎng)后即經(jīng)驗性使用廣譜抗生素。

針對性治療

胰島素治療

胰島素對抑制脂肪分解及酮體合成十分重要。生理學研究表明，低劑量胰島素（0.1 U/kgh）60分鐘內(nèi)可在血漿中達穩(wěn)定水平，為100～200U/ml，這足以拮抗胰島素抵抗、抑制脂肪分解和酮體產(chǎn)生，同時還能在抑制糖異生及周圍葡萄糖攝取中最大限度地發(fā)揮作用。在治療初期快速大量靜脈注射胰島素可能增加腦水腫風險，這或許是由于激活了細胞膜Na+/H+轉(zhuǎn)運體，使細胞內(nèi)Na+隨著高滲液體轉(zhuǎn)移而升高，故不推薦。最新指南建議避免大劑量快速注射胰島素，并延遲胰島素輸注，直到液體療法開始后1～2小時。

液體療法

液體療法目的有二：(1) 當血容量不足時進行液體復蘇（見ABC療法）；(2)補充繼續(xù)脫水所致的液體量不足。

液體復蘇 伴隨血流動力學障礙的休克在DKA中不常見，故快速液體注射需謹慎。當快速補液以恢復血容量時（如心動過速、低血壓患者），一般推薦在第1～2小時予0.9%生理鹽水，按10～20ml/kg給藥，必要時重復。筆者個人經(jīng)驗及實踐則是基于如下觀點：在前4小時內(nèi)，按最大劑量20ml/kg給藥，若患者仍低血壓，則需考慮的休克原因開始變化。持續(xù)血容量不足提示膿毒血癥可能性增大。

補液 通常補液應至少超過48小時。補充的液體包括生理需要量及繼續(xù)丟失量。不能給予低滲溶液，因為這可能增加腦水腫風險。因此，標準治療方案為0.9%生理鹽水，當血糖低于15mmol/L時，加5%～10%葡萄糖。尿量不常規(guī)參與補液量的計算。使用標準臨床評價手段，如毛細血管充盈時間、皮膚腫脹、眼窩凹陷、囟門凹陷及粘膜干燥等，對DKA患兒進行脫水程度的臨床評估并不準確，發(fā)病前體重（如果有）則有助判斷。近期一項關于急診科DKA患兒的前瞻性研究表明，患兒平均失水約9%，故設定患兒脫水10%為重度DKA，5%為中度DKA是合理的（詳見“診斷” ）。

電解質(zhì)

DKA與血電解質(zhì)紊亂相關，主要是鈉、鉀和磷酸鹽。

鈉 健康人中，鈉作為最重要的細胞外陽離子，影響細胞內(nèi)容量。DKA時，一些因素引起血漿鈉顯著降低，導致對細胞內(nèi)容量及細胞外容量減少程度評估不可靠。首先，高血糖和血酮體引起高滲性利尿?qū)е聶C體液體丟失，隨著液體丟失，機體的總鈉量耗竭。第二，細胞外糖濃度增高（胰島素不足所致）造成高滲環(huán)境，進而細胞內(nèi)液體外流引起假性低鈉血癥。因此，在液體治療和胰島素治療過程中，隨著血糖濃度降低，血鈉濃度總是會回升，然而這發(fā)生在有效滲透壓大幅下降時（主要源于葡萄糖不再作為細胞外高滲分子）。因此，必須計算校正血清鈉濃度以提供更精確的有效滲透壓變化評估。

校正血清鈉=實測Na++ 0.4[血糖(mmol/L)-5.5]

Hoorn等強調(diào)了在DKA治療過程中維持適當有效滲透壓的重要性，他們指出，通過小幅度降糖或大幅提升血鈉，緩慢下降有效滲透壓，發(fā)生腦水腫的可能性較小。筆者對DKA的治療即是利用校正血清鈉濃度的變化作為調(diào)整液體量的依據(jù)。

鉀 DKA患兒機體總鉀量的不足約為3～6 mmol/kg，主要為細胞內(nèi)鉀儲備。血清鉀濃度可正常、升高或降低，但這只是簡單反映了在治療開始前，DKA已持續(xù)了多久。引起鉀丟失的原因若干，包括：胰島素不足、代謝性酸中毒、嘔吐、高滲性利尿所致的丟失以及血容量不足繼發(fā)的醛固酮增多。所有患者均應補鉀。但如果血鉀＞5.5 mmol/L，應延遲補鉀直到血鉀開始下降或有尿液排出。一旦開始胰島素治療，血鉀濃度可突然下降。

磷酸鹽 DKA時，細胞內(nèi)磷酸鹽耗竭。然而，臨床上嚴重的低磷血癥只發(fā)生在超過24小時仍未恢復進食者。沒有證據(jù)表明磷的補充有任何益處。此外，靜脈注射磷酸鹽治療可能誘發(fā)低鈣血癥。然而，在出現(xiàn)肌無力時，可以考慮用磷酸鹽。

圖2 DKA監(jiān)測記錄單范例

代謝性酸中毒和陰離子間隙

在DKA治療中，酸/堿比率的監(jiān)測很重要。最初的治療目的即糾正酮癥酸中毒。這可直接通過血酮體檢測（現(xiàn)可在床邊進行）或間接通過計算陰離子間隙進行評估。

陰離子間隙 =（Na + K）-（Cl + HCO3）

正常值＜18 mmol/L

然而，在臨床實踐中，酮癥的糾正通常是通過血氣分析中的PH和堿丟失進行推斷。這一方法的主要局限在于，在治療過程中可能出現(xiàn)混雜因素（特別是繼發(fā)于液體治療后的高氯血癥）影響了代謝性酸中毒的糾正。近期一項關于重癥DKA的研究表明，雖然酮癥酸中毒已糾正，代謝性酸中毒仍在開始治療后20h持續(xù)存在（平均pH 7.31，堿丟失10mmol/L）。在這個過程中，氯離子所致的堿丟失從2%升至98%。

監(jiān)測

需要嚴密監(jiān)測DKA治療過程中患者臨床癥狀及生化指標的變化。除了每小時用常規(guī)觀察圖表記錄生命體征和神志外，每24小時應用流程圖記錄所有電解質(zhì)和血氣結(jié)果也是有益的。流程圖例見圖2。

死亡率和腦水腫

兒童DKA腦水腫的發(fā)生率為1%，其中三分之二的病例發(fā)生于開始治療的6～7小時。腦水腫是兒童DKA死亡的最常見原因，占兒童DKA死亡病例60%～90%。其他死因包括低血鉀和高血鉀（與心律失常有關）、膿毒血癥（包括毛霉菌?。⑽胄苑窝?、急性胰腺炎、顱內(nèi)靜脈血栓形成以及橫紋肌溶解癥。

雖然涉及血管性、高滲性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)機制，腦水腫原因尚不清楚。有若干與腦水腫相關的危險因素，包括：

年齡小

新診斷糖尿病

癥狀持續(xù)時間長

血漿尿素氮升高

初始pH＜ 7.1

發(fā)病時外周低碳酸血癥(PCO2＜ 2 kPa)

機械通氣相關的低碳酸血癥

前4小時補液＞40 ml/kg

碳酸氫鈉治療

治療過程中校正血清鈉水平上升緩慢或下降

大量胰島素治療

腦水腫是通過各種臨床癥狀和體征做出的臨床診斷，包括神志變化、頭痛、顱神經(jīng)麻痹、心動過緩和高血壓。上述表現(xiàn)不典型，如果發(fā)病后腦水腫診斷延誤，則預后更差。

一旦考慮腦水腫，則立即開始治療。應用高滲生理鹽水（3%生理鹽水，3～5mg/kg）或甘露醇(0.5g/kg = 20%甘露醇2.5 ml/kg)的同時，進行CT掃描。重復給藥直到神志轉(zhuǎn)清（這可能需要血清鈉水平達150～158 mmol/L）。

建議應用高滲生理鹽水作為首選治療，原因如下：

1）血清鈉是影響有效滲透壓的最重要因素，并影響DKA時細胞內(nèi)容量（胰島素治療開始后）。它在所有醫(yī)院的實驗室都容易檢測（尤其在上班時間外）。

2）高鈉血癥（150～158 mmol/L）對避免和逆轉(zhuǎn)腦水腫的臨床表現(xiàn)有效，這在血糖大幅下降的患者中最明顯。

3）甘露醇引起滲透性利尿且被迅速排泄，這意味著它是短效的。此外，滲透壓快速變化危害更大。最后，由于存在另外的高滲分子（甘露醇），校正血清鈉不能再作為有效滲透壓的評估指標。

總結(jié)

DKA是威脅生命的病癥，為了避免嚴重的發(fā)病及死亡，需盡早對DKA進行針對性治療和監(jiān)測。臨床醫(yī)生通過以下鏈接：http://www.strs.nhs.uk或http://www.ispad.org.可獲得完整的治療指南。