基廷 等

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科 胡麗敏 編譯朱大龍 審校）

對于治療重度肥胖，以往研究認(rèn)為手術(shù)減重是一項具有成本效益的干預(yù)。然而，并沒有文獻(xiàn)評估過手術(shù)減重干預(yù)對于肥胖人群中2型糖尿病的管理的成本效果。

最近的一項隨機對照試驗證實了觀察性研究所發(fā)現(xiàn)的手術(shù)減重可以緩解大多數(shù)肥胖患者2型糖尿病癥狀。之前報道的2年隨機對照試驗，比較了60例（平均BMI 37kg/m2）新近（＜2年）診斷2型糖尿病的肥胖成人患者手術(shù)療法（腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)[LAGB]）或常規(guī)療法的糖尿病相關(guān)結(jié)果。

我們以前的研究發(fā)現(xiàn)，對于手術(shù)療法或常規(guī)療法的每位患者，試驗內(nèi)平均干預(yù)成本分別是13,400澳元和3,400澳元。與常規(guī)療法相比，對于每例2型糖尿病緩解的患者手術(shù)療法的成本效果是16,600澳元。本研究主要的優(yōu)點就是對所得結(jié)果的肯定：本次分析直接建立于所觀察到的試驗成本和效果數(shù)據(jù)。本研究主要的限制性因素是短期分析（2年）和疾病相關(guān)預(yù)后的測定（2型糖尿病緩解的例數(shù)）。隨著時間的推移減少手術(shù)療法的成本以及治療2型糖尿病未來的成本負(fù)擔(dān)需要做更長遠(yuǎn)的分析。利益衡量擴大到提高生活質(zhì)量和延長壽命預(yù)期也需要與其它成本效果分析比較。

圖1 馬爾可夫模型：健康狀態(tài)和第一周期的年度轉(zhuǎn)移概率

本次試驗基于試驗內(nèi)的成本效果分析，通過觀察2年試驗來推測受試者一生的成本和效果。目的在于決定相對于常規(guī)療法，手術(shù)減重對Ⅰ、Ⅱ級肥胖患者2型糖尿病管理的成本效果。

研究設(shè)計和方法

與常規(guī)療法相比，我們進(jìn)行了一項增量成本效果分析來計算手術(shù)治療的凈花費和效果并將其表示為增量成本效果比（ICER）。成本包括一生干預(yù)花費和治療2型糖尿病的醫(yī)療保健花費。有效結(jié)果用所獲得的質(zhì)量調(diào)整生命年數(shù)表示。我們從衛(wèi)生保健系統(tǒng)角度開始分析。包含于成本效果分析的醫(yī)療保健資源由政府、私人保險公司和患者使用。結(jié)果最終從患者處獲得（而不是政府和私營保險公司）；因此，質(zhì)量調(diào)整生命年被用來作為利益方面的測量單元。成本折扣（每年3%）和質(zhì)量調(diào)整生命年同時被評估。成本以2006年澳元計。運用有關(guān)物價平減指數(shù)根據(jù)2006年的價值標(biāo)準(zhǔn)確定其他來源的年費用情況。2006年年中貨幣兌換率，根據(jù)XE網(wǎng)站是1澳元可兌換0.74美元。

模型建立

模型結(jié)構(gòu)

我們使用可鏈接至Excel表格的TreeAge Pro Suite 2008建立了一個馬爾可夫模型，它代表患者使用手術(shù)治療或是常規(guī)治療后2型糖尿病的自然病史。界定了3種健康狀態(tài)：2型糖尿病緩解、2型糖尿病和死亡。健康狀態(tài)轉(zhuǎn)化僅限于目前健康狀況的維持或惡化（圖1）。該模型周期長度為1年，并使用半周期校正。2年隨機對照試驗結(jié)束后開始建立模型，手術(shù)治療組和常規(guī)治療組還有他們在試驗結(jié)束時的平均年齡、平均BMI、糖尿病狀態(tài)以及累積的隨機對照試驗干預(yù)費用一并進(jìn)入模型（見表2）。照模型運行直至患者死亡或達(dá)到99歲。使用蒙特卡羅模擬(法) 計算模型的結(jié)果。平均結(jié)果建立在20000個隨機游動模型上。

一生干預(yù)途徑

假定常規(guī)干預(yù)療法在2年的試驗期內(nèi)完成。假定手術(shù)干預(yù)治療是一項監(jiān)測并維持體重減輕和腹腔鏡可調(diào)式胃束帶術(shù)的終生項目。假定2型糖尿病緩解患者（無論所分配的干預(yù)）退出試驗后將會被監(jiān)測以維持緩解狀態(tài)。

模型中的變量

試驗干預(yù)效果

手術(shù)療法相對于常規(guī)療法的試驗干預(yù)作用（試驗終點的2型糖尿病狀態(tài)）使用緩解的相對危險度進(jìn)行評估。獲得干預(yù)作用周圍不確定性因素是通過假定隨機對照試驗所報告的Log相對危險度服從正態(tài)分布。使用蒙特卡羅模擬法進(jìn)行單變量概率不確定性分析以檢測相對危險度周邊不確定性的作用。模擬1000個隊列研究，每個包括20,000個干預(yù)項，用來評估平均ICER的95%不確定度區(qū)間（UI）和可接受的成本效果的概率。在實驗結(jié)束時假定所有病人均有3年的2型糖尿病病史。因此，糖尿病緩解所獲得的好處僅在試驗之后累積。

干預(yù)成本

如果手術(shù)治療的患者仍存活，手術(shù)療法的維持費用將會每年申請。外科專家將在莫那什大學(xué)的肥胖研究和教育中心對門診病人醫(yī)療咨詢和調(diào)查的頻率進(jìn)行評估,該大學(xué)14年積累了4,500例LAGB患者。

如果手術(shù)治療的患者仍存活，手術(shù)并發(fā)癥的治療費用將會每年申請。根據(jù)已發(fā)表數(shù)據(jù)和向作者咨詢來評估終生并發(fā)癥的發(fā)生率以推測一生的結(jié)果。并發(fā)癥累積概率被評估將會是每10年17%。為了得到每年的費用，假定并發(fā)癥發(fā)生率是獨立的并且不隨時間的推移發(fā)生變化。由試驗外科醫(yī)生根據(jù)試驗患者LAGB手術(shù)來評估手術(shù)過程中緩解并發(fā)癥的資源的使用（用來適應(yīng)手術(shù)時間、緩解期的長度、修復(fù)的需要量）。手術(shù)費用信息來源于一間私家醫(yī)院，由私人醫(yī)療專家去反映私營部門的贊助，這在澳大利亞已普遍實行。根據(jù)商業(yè)價格來評估LAGB修復(fù)術(shù)。

患者處于糖尿病緩解健康狀態(tài)的糖尿病緩解監(jiān)測費用每年被申請。根據(jù)過去6個月試驗的手術(shù)干預(yù)組來推測藥物療法和門診問診資源的使用。藥物研究和病理學(xué)需要量由一個糖尿病治療方面的內(nèi)科專家來評估，除非另有規(guī)定，所有資源各部分的費用均從澳大利亞2006年醫(yī)療保險福利計劃（MBS）和藥物福利計劃（PBS）中獲得。

治療費用

2型糖尿病患者平均每年的醫(yī)療費用來源于DiabCost 研究，該研究收集自我報告的藥物療法（降糖、胰島素、低血糖、降脂和降血壓），門診咨詢（全科醫(yī)師會診、門診病人咨詢、急救和急癥住院），10,600患者的住院費用來自于2001年澳大利亞糖尿病用品和服務(wù)所登記的。因為這項研究廣泛的成本納入標(biāo)準(zhǔn)范圍，一些與2型糖尿病無關(guān)的費用有可能被包括在內(nèi)。很難量化這個比例，因此，假設(shè)是最壞情況估計的43%，該數(shù)據(jù)由美國糖尿病協(xié)會報道。2型糖尿病患者的醫(yī)療費用（平均5,000澳元）100%用于2型糖尿病和43%用于糖尿病緩解患者。費用根據(jù)糖尿病病程和患者年齡分步提供，并根據(jù)這些變量分配以模擬隨著病程進(jìn)展和老齡化成本的擴大（糖尿病緩解的費用根據(jù)疾病5-10年固定周期）。

實用權(quán)重

如果患者存活，反映1年質(zhì)量調(diào)整生存相關(guān)的2型糖尿病狀態(tài)的實用權(quán)重每年被分配。根據(jù)DiabCost研究，平均使用權(quán)重等于0.80（年齡范圍51-65歲）反映了2型糖尿病的健康狀況，該研究采用EuroQol五維調(diào)查問卷表（EQ- 5D）對上述相似人口進(jìn)行費用調(diào)查。根據(jù)疾病病程來分配實用的權(quán)重。

由于與質(zhì)量調(diào)整生存相關(guān)的2型糖尿病緩解的相關(guān)證據(jù)缺乏，有人認(rèn)為，這些患者與普通人生活質(zhì)量類似。對于澳大利亞一般人口（年齡范圍51-65）固定使用權(quán)重是0.84，同樣使用EQ-5D來評估，再被分配到這些患者中。

轉(zhuǎn)移概率

患者在糖尿病緩解健康狀態(tài)下每年2型糖尿病復(fù)發(fā)的概率被應(yīng)用。瑞典肥胖研究（SOS）和Greenville Series研究指出，患者手術(shù)減重后達(dá)到糖尿病的緩解，平均緩解時間分別為10年和實際上超過16年。初步分析采用了一個在此范圍（13年）下限的評估，并轉(zhuǎn)換為每年復(fù)發(fā)概率常數(shù)。

表1 成本效果分析模型的成本投入（每位患者每年是固定的）

* 肥胖研究與評估中心數(shù)據(jù)庫（CORE）與外科專家的意見 (數(shù)據(jù)未發(fā)表)。根據(jù)要求得到的詳細(xì)的單位成本計算結(jié)果。參照成本計算方法, 根據(jù)試驗期18-24月計算手術(shù)治療的費用?！?根據(jù)疾病史和患者年齡來分配。根據(jù)要求可獲得的疾病病史（5年分類）和年齡（10年分類）的詳細(xì)數(shù)據(jù)。DiabCost正準(zhǔn)備出版這些數(shù)據(jù)。AIHW, 澳大利亞健康和福利研究所；MBS, 醫(yī)療保險福利計劃；PBS, 藥物福利計劃。

如果患者存活，根據(jù)2型糖尿病狀況和年齡，年死亡率每年被應(yīng)用和分配。由于缺乏2型糖尿病緩解病人死亡危險度的證據(jù)，因此該風(fēng)險被假定與不患糖尿病者是相同的。Magliano等人2008年報道了伴或不伴有糖尿病的患者年齡特異的年死亡率，他們綜合了國家澳大利亞隊列研究（AusDiab）與國家澳大利亞死亡率的數(shù)據(jù)。所有模型的投入和來源總結(jié)于表1和表2。

不確定性分析

我們測試了模型變量的不確定性對ICER的影響。測試值反映了最壞的情況（即降低手術(shù)治療的成本效果），如表1和2所述。檢測聯(lián)合變量的影響，包括1）在最壞情況下聯(lián)合所有干預(yù)成本，2）在最壞情況下聯(lián)合干預(yù)效果和糖尿病緩解期。模型假設(shè)的不確定性同樣也被測試，包括1）對每位手術(shù)患者一生干預(yù)成本增加一個額外的LAGB手術(shù)事件（即，反映常規(guī)的LAGB置換術(shù)），2）采用與2型糖尿病相關(guān)的固定醫(yī)療治療費用和公用事業(yè)費用（即不包括病程和年齡的影響），3）對所有患者采用2型糖尿病死亡概率（即假設(shè)無糖尿病人口死亡率是不能轉(zhuǎn)變成2型糖尿病緩解的患者）和4）對于LAGB患者引入一個0.03%的手術(shù)死亡率（即用系統(tǒng)綜述所報道的概率取代試驗中實際的零死亡率）。利用閾值分析來確定糖尿病緩解的最小持續(xù)時間要求認(rèn)定手術(shù)治療具有成本效益，假設(shè)愿意支付閾值（willingness-to-pay threshold）為50,000澳元/質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)。

表2 流行病學(xué)、臨床學(xué)和RCT對成本效果模型的投入（每年每位患者）

表3 模型結(jié)果（每位患者一生）

結(jié)果

根據(jù)假設(shè)和模型參數(shù)的描述，對于常規(guī)治療患者，手術(shù)治療患者額外獲得了平均9.4年的糖尿病緩解期，額外1.6個生命年（未折扣的）和1.2個已折扣的質(zhì)量調(diào)整生命年。

平均每位患者折扣后費用如下：手術(shù)治療為98,900澳元，常規(guī)治療為101,400澳元。治療2型糖尿病的醫(yī)療費用是主要的成本動因和兩個干預(yù)組的成本差異。

對于肥胖2型糖尿病患者，手術(shù)減重相對于常規(guī)療法是一種主要的替代療法（與保健開支和保健福利相關(guān)）。平均來說，手術(shù)治療可以節(jié)約2,400澳元的保健開支并使每位患者增加1.2個折扣質(zhì)量調(diào)整生命年（ICER 95%可信區(qū)間可達(dá)到48,400澳元/質(zhì)量調(diào)整生命年）。手術(shù)治療占優(yōu)勢的概率和成本效果分別是57和98%。結(jié)果總結(jié)于表3。

模型值的不確定性和假設(shè)都維護(hù)了手術(shù)治療的主導(dǎo)地位，或轉(zhuǎn)移到非常具有成本效果的地位，（小于7,000澳元/質(zhì)量調(diào)整生命年），但下列情況例外。干預(yù)效果的最壞情況和治療2型糖尿病每年的費用改變了手術(shù)療法的經(jīng)濟(jì)地位，從優(yōu)勢地位轉(zhuǎn)變到具有成本效益（分別為39,700澳元/質(zhì)量調(diào)整生命年和13,400澳元/質(zhì)量調(diào)整生命年）。聯(lián)合最壞情況下的干預(yù)作用和糖尿病緩解期也將手術(shù)治療的經(jīng)濟(jì)地位變成具有成本效益（48,200澳元/質(zhì)量調(diào)整生命年）。閾值分析表明，當(dāng)2型糖尿病患者平均緩解期是至少2年時，手術(shù)治療是具有成本效益的，當(dāng)處于優(yōu)勢地位時平均緩解期是至少10年。

結(jié)論

該分析結(jié)果表明，對于新近診斷的肥胖2型糖尿病患者，健康效益和醫(yī)療費用的節(jié)省都使人們認(rèn)識到手術(shù)療法可能取代常規(guī)療法。嚴(yán)格從成本角度考慮（忽視生命質(zhì)量和糖尿病緩解的預(yù)期壽命的利益），這個分析表明對于通過節(jié)省醫(yī)療費用的手術(shù)治療2型糖尿病組，手術(shù)治療10年后所換得的是完全康復(fù)。

這些結(jié)果均低估了手術(shù)治療的潛在好處。首先，該分析只贏得一個好處：2型糖尿病的緩解。手術(shù)干預(yù)同時促進(jìn)了明顯和持久的減肥（平均BMI從37 kg/m2降至29 kg/m2）。該分析并不是為了尋求非糖尿病相關(guān)的1）節(jié)省醫(yī)療費用開支相關(guān)的減少肥胖發(fā)病率，2）生活質(zhì)量的改善是由于肥胖治療專家的減肥手術(shù)，或3）在肥胖治療專家減肥手術(shù)后的生存獲益。第二，該分析并沒有努力獲取由那些并未達(dá)到2型糖尿病緩解的手術(shù)患者所證明的血糖控制的實際利益。第三，我們沒有區(qū)別對待常規(guī)治療患者的糖尿病緩解，盡管證據(jù)表明，非手術(shù)干預(yù)未能隨著時間的推移維持減肥效果，這可能與糖尿病復(fù)發(fā)快相關(guān)。最后，試驗期間沒有獲益。

文獻(xiàn)對比

以前的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)減重治療肥胖將會是一種具有成本效益的干預(yù)。該項研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)減重治療肥胖2型糖尿病人口在經(jīng)濟(jì)角度有所超越，因為它可以節(jié)省成本和帶來醫(yī)療福利。成本節(jié)約的結(jié)果與2008年美國Cremieux等人的發(fā)現(xiàn)是一致的。他們發(fā)現(xiàn)，從第三方付款人實際住院費用的角度看，減重手術(shù)初始投資被4年后下游醫(yī)療節(jié)省費用所抵消。

我們研究采用的資源假設(shè)不同于之前對LAGB手術(shù)的經(jīng)濟(jì)評估。從LAGB外科技術(shù)所取得的增益大大降低了（實際隨機對照試驗）手術(shù)和住院時間。安全收益的獲得，包括（實際隨機對照試驗）手術(shù)零死亡率。我們使用更廣泛的觀點來評估并發(fā)癥發(fā)生率，包括所有嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥并推斷患者一生中并發(fā)癥的發(fā)生率。通過術(shù)后嚴(yán)格的隨訪時間來確定維持減重的最佳時機（前2年20個咨詢其后每位患者每年4次），如在相關(guān)成本效果分析中所討論的。

限制性因素

Greenville Series和瑞典肥胖研究所報道的糖尿病緩解期的可轉(zhuǎn)移性對本隨機對照實驗是不確定的——Greenville Series是因為研究提示采用手術(shù)方法，胃旁路手術(shù)，有助于緩解糖尿病并非通過減重機制，瑞典肥胖研究是因為減重（通過LAGB帶來2型糖尿病的緩解）維持差，這與預(yù)期的LAGB受試者維持體重減輕相反。此外，我們隨機對照試驗（所有新近診斷）中的2型糖尿病患者病程實際上短于Greenville Series和瑞典肥胖研究，這與我們的試驗患者糖尿病緩解的結(jié)果相關(guān)。

為了模擬試驗后的成果，我們制定了糖尿病緩解患者的花費，糖尿病復(fù)發(fā)率，和死亡率的假設(shè)。我們的假設(shè)是以現(xiàn)有的最佳數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，并通過更廣泛的不確定性分析測試來檢測部分可能有錯誤的數(shù)據(jù)。

由于不同的干預(yù)效果，并發(fā)癥發(fā)生率或醫(yī)療保健費用的存在，在其他人群泛化成本效果的結(jié)果可能會受到制約。因此結(jié)果僅僅針對那些臨床上有Ⅰ/Ⅱ級肥胖的新近診斷的澳大利亞2型糖尿病患者。

總之，隨機對照試驗證明了減重對肥胖新近診斷2型糖尿病患者健康的益處。本研究發(fā)現(xiàn)這樣做可以節(jié)省開支。實際上減重應(yīng)在所有此類患者中實行，如果非手術(shù)干預(yù)不成功，人們應(yīng)該考慮選擇LAGB。