劉萍，邊強(qiáng)，鄧欽元，晏妮，李勁

（1.中國藥房雜志社，重慶市 400042；2.重慶華邦制藥有限公司，重慶市 401121）

在綜合性醫(yī)院的住院患者中，低鈉血癥可能是最常見的電解質(zhì)紊亂，發(fā)生率為1%，而手術(shù)后發(fā)生率則在4.5%以上。其是一種由心衰、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）等引起的一種水排出受阻造成的疾病，分類為低血容量、正常血容量和高血容量低鈉血癥，由于水相對多于溶質(zhì)致使血鈉水平＜136 mEq·L－1[1]。當(dāng)血漿中鈉離子濃度降低時，為了保持細(xì)胞內(nèi)、外的鈉離子濃度平衡，細(xì)胞外的液體就會進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這樣細(xì)胞就會腫脹。當(dāng)腦細(xì)胞腫脹時，就會導(dǎo)致各種低鈉血癥癥狀出現(xiàn)，包括頭昏、虛弱、頭痛、惡心、意識錯亂以及意識減縮和驚厥，常常使患者病情加重、住院延長，嚴(yán)重的低鈉血癥還會導(dǎo)致昏迷甚至死亡。

以往的治療多采用靜脈輸注腎上腺糖皮質(zhì)激素、限制水的攝入同時治療原發(fā)病。美國食品與藥品管理局（FDA）于2009年5月19日批準(zhǔn)了日本大冢制藥（Otsuka Pharm）的新分子化合藥——托伐普坦片（Tolvaptan tablets，商品名：Samsca）用于治療血鈉＜125 mEq·L－1或高容或等容性低鈉血癥伴心力衰竭、肝硬化、SIADH[2]。該藥是一種選擇性加壓素V2-受體拮抗藥，是目前唯一獲美國FDA批準(zhǔn)治療低鈉血癥的口服型選擇性加壓素拮抗藥，本文擬對其作一介紹。

1 性狀描述

托伐普坦化學(xué)名：N-[4-[（5R）-7-氯-5-羥基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氮雜卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。分子式：C26H25ClN2O3，分子量：448.94。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 托伐普坦化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 藥理學(xué)[3～5]

2.1 作用機(jī)制

托伐普坦是一種非肽類、選擇性加壓素V2-受體拮抗藥，其與V2-受體的親和力是天然精氨酸加壓素（AVP）的1.8倍，與V1A-受體親和力比較高29倍以上?？诜酒?5～60 mg可對抗加壓素的作用并致尿液水分排泄增加，從而升高自由水清除率即促排水，尿滲克分子濃度降低，導(dǎo)致血鈉濃度升高。但從尿排泄鈉和鉀以及血漿鉀濃度不會發(fā)生明顯變化。本品代謝物與其母體比較，幾乎沒有或僅有很弱的拮抗人V2-受體活性的作用。

2.2 藥效學(xué)

健康受試者單劑量服用本品60 mg 2～4 h后即出現(xiàn)促排水和鈉水平升高的作用，4～8 h后血鈉升高6 mEq、尿排泄升高9 mL·min－1，達(dá)峰效應(yīng)。本品藥理作用滯后于本品的血漿濃度，血鈉濃度峰效應(yīng)的60%可持續(xù)至用藥24 h后，但這時尿排泄率不再升高。60 mg以上劑量不會進(jìn)一步促排水或升高血鈉水平。因此，本品在推薦劑量下，即每次15～60 mg，1日1次，作用僅限于促排水及因而產(chǎn)生的血鈉濃度升高。

在一項(xiàng)平行、雙盲（安慰劑和托伐普坦）、安慰劑對照和陽性對照試驗(yàn)中，研究本品多劑量時對QTc間期的作用。172名健康受試者隨機(jī)分為托伐普坦30 mg、300 mg、安慰劑和莫昔沙星400 mg組，1日1次。結(jié)果，本品2個劑量組在用藥后第1、5天時均未發(fā)現(xiàn)對QTc間期有明顯的影響作用，而本品300 mg組中血漿托伐普坦的峰濃度是30 mg組的4倍。但在第1天用藥后2 h莫西沙星組可延長QTc間期12 ms，在第5天用藥后1 h可延長QTc間期17 ms。此項(xiàng)研究不但設(shè)計合理，可用于觀察托伐普坦對QTc間期的作用，且說明托伐普坦對QTc間期無明顯影響。

2.3 藥動學(xué)

在健康受試者中對本品進(jìn)行了單劑量給藥最大至480 mg、多劑量給藥達(dá)300 mg（1日1次）后的藥動學(xué)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AUC隨劑量呈比例增加，但在劑量≥60 mg時，Cmax增加不與劑量成比例。本品藥動學(xué)性質(zhì)具有立體特異性，S-（-）與R-（+）異構(gòu)體的穩(wěn)態(tài)比例約為3，本品的絕對生物利用度未知。用藥后至少40%的劑量以原型或代謝物形式被吸收。用藥后2～4 h達(dá)峰濃度，食物不影響本品的生物利用度。體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明本品是P-gp的底物和抑制劑。本品血漿蛋白結(jié)合率高（99%），表觀分布容積為3 L·kg－1，消除完全或主要是經(jīng)非腎途徑消除，并主要由CYP3A代謝。口服后，清除率約為4 mL·min－1·kg－1，消除相半衰期約為12 h。本品1日1次用藥方案藥物蓄積因子為1.3，谷濃度≤16%峰濃度，由此暗示最終半衰期可能小于12 h。峰濃度與平均藥物濃度有明顯的個體間差異，變異系數(shù)為30%～60%。

在無論任何原因引起的低鈉血癥患者中，本品的清除率降低至約2 mL·min－1·kg－1時，中重度肝損害者或充血性心力衰竭（CHF）者可降低清除率，升高本品的分布容積，但各自的變化并無臨床相關(guān)性。對于肌酐清除率在10～79 mL·min－1以及具有正常腎功能者對本品的作用和反應(yīng)是不同的。

3 適應(yīng)證[3]

用于治療有臨床明顯癥狀的高血容量和正常血容量的低鈉血癥（血鈉水平＜125 mEq·L－1或已經(jīng)限制攝取液體控制癥狀、低鈉血癥癥狀不是太顯著）者，包括心衰、肝硬化以及SI-ADH導(dǎo)致的低鈉血癥。但需要立即升高血鈉水平以預(yù)防或治療嚴(yán)重神經(jīng)癥狀者不宜用此藥。

4 用法和用量[3]

4.1 成人常用劑量

在起用本品或停藥后重新起用本品時，患者均應(yīng)在醫(yī)院里治療，以評價治療反應(yīng)；另，血鈉濃度如果升高過快將導(dǎo)致嚴(yán)重的滲透性脫髓鞘綜合征出現(xiàn)。

本品常規(guī)起始劑量為15 mg，1日1次，不用考慮食物對其的影響。用藥至少24 h后可增加劑量至30 mg，1日1次；為達(dá)到目標(biāo)血鈉水平，在需要時可加至最大劑量60 mg，1日1次。在首次使用和逐漸加量使用時，應(yīng)頻繁監(jiān)測血中電解質(zhì)水平和容量的變化。在治療的前24 h內(nèi)，不要限制飲用液體。使用本品者應(yīng)建議其可繼續(xù)攝入液體以避免口渴。

4.2 停藥

停用本品時，建議患者重新進(jìn)行液體攝入限制，并監(jiān)測血鈉水平和容量的變化。

4.3 特殊人群

本品不因年齡、人種、性別、心臟和腎功能情況等調(diào)整劑量。

4.4 與CYP3A抑制劑、誘導(dǎo)劑和P-gp抑制劑合用情況

本品由CYP3A代謝，與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用可致本品濃度顯著上升（5倍），目前還未評價本品與中效CYP3A抑制劑合用的情況，但兩者應(yīng)避免合用。

與CYP3A誘導(dǎo)劑（如利福平）合用可減少本品的血漿濃度約85%，故本品若與這類藥合用則在推薦劑量下達(dá)不到臨床治療效果。因此，兩者合用時應(yīng)監(jiān)測患者反應(yīng)并相應(yīng)調(diào)整本品用藥劑量。

本品為P-gp的底物，與P-gp抑制劑如環(huán)孢素合用有必要降低本品的劑量。

5 禁忌證[3]

本品禁用于以下情形：（1）不用于需要立即升高血鈉水平時；（2）不用于對口渴不能感知或?qū)ζ浞磻?yīng)不正常的患者；（3）血容量減少的低鈉血癥者：血容量不足者易發(fā)生低血壓和腎衰竭，使用本品弊大于利；（4）不能與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用；（5）無尿患者。

6 注意事項(xiàng)[3]

（1）升高血鈉速度。糾正低鈉血癥速度過快（如＞12 mEq·L－1·24 h－1）可致嚴(yán)重的神經(jīng)病學(xué)后遺癥如滲透性脫髓鞘綜合征，產(chǎn)生構(gòu)音障礙、緘默、吞咽困難、昏睡、情感變化、痙攣性四肢輕癱、抽搐、昏迷和死亡。因此，對使用本品后血鈉水平快速升高者，應(yīng)停藥或間斷治療并考慮使用低張性液體。因此，在本品使用后最初的24 h內(nèi)如果限制攝入液體可增加血鈉水平快速升高的可能，故不應(yīng)限制液體攝入。

（2）肝硬化患者。在臨床試驗(yàn)[4]中發(fā)現(xiàn)肝硬化患者使用本品后有10%（6/63）發(fā)生胃腸道出血，因此，肝硬化患者只有當(dāng)權(quán)衡利大于弊時才使用本品。

（3）脫水和血容量不足。本品治療后可誘發(fā)大量排水，其正常情況下部分可通過液體攝入補(bǔ)償。對體液不足者，比如服用利尿劑或液體攝入受限者，可發(fā)生脫水和血容量不足。使用本品時出現(xiàn)血容量不足癥狀者，可停用本品或進(jìn)行間隔治療，并提供支持性治療以仔細(xì)觀察一些重要的警示信號、液體是否平衡和電解質(zhì)水平的高低。

（4）與高張生理鹽水合用。目前尚未進(jìn)行兩者合用的研究，但不推薦兩者合用。

（5）藥物相互作用。本品不與強(qiáng)效CYP3A抑制劑合用，避免與中效CYP3A抑制劑合用；避免與CYP3A誘導(dǎo)劑合用；與P-gp抑制劑合用建議減少本品的劑量。

（6）高鉀血癥或可致升高血鉀的藥物。使用本品后可引起細(xì)胞外液體容量急遽減少，從而升高血鉀水平。因此，對血鉀水平＞5 mEq·L－1或同時使用已知可升高血鉀水平的藥物的患者使用本品后監(jiān)測血鉀水平。

7 不良反應(yīng)[3，6，7]

總的來說，目前總共有4000多名患者已在公開標(biāo)記的或安慰劑對照試驗(yàn)中口服過本品，其中約650名為低鈉血癥患者。約219名此病患者使用本品治療在6個月或以上。在2項(xiàng)為期30 d、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)中，本品逐漸增量使用（每天15～60 mg）后最常見的不良反應(yīng)（與安慰劑比較發(fā)生率≥5%）有口渴、嘴干、無力、便秘、尿頻、多尿或高血糖癥。本品治療組因不良反應(yīng)停藥率為10%（23/223），安慰劑組為12%（26/220）。不良反應(yīng)發(fā)生率見表1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n，%）

8 過劑量[3～5]

在對健康受試者進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，本品單劑量達(dá)480 mg、多劑量達(dá)每天300 mg連續(xù)5 d后，患者均耐受性較好。本品中毒后無特殊的解毒劑，急性中毒預(yù)期表現(xiàn)為過度的藥理學(xué)癥狀：血鈉濃度升高、多尿、口渴、脫水/血容量不足。

在發(fā)生過劑量時，第一步應(yīng)估計中毒的嚴(yán)重程度，并獲得患者全部的用藥史及用藥細(xì)節(jié)，進(jìn)行體格檢查。然后進(jìn)行對癥治療和支持性治療，包括呼吸、心電圖、血壓監(jiān)測，需要時應(yīng)補(bǔ)充水或電解質(zhì)。應(yīng)考慮可能發(fā)生大量的及長時間的排水情況，如果不能進(jìn)行口服補(bǔ)液，則要靜脈輸注低滲液體，并嚴(yán)密監(jiān)測電解質(zhì)和體液平衡。心電圖監(jiān)測應(yīng)從用藥開始持續(xù)至各參數(shù)均在正常范圍時。

透析并不能有效去除本品，因?yàn)楸酒放c血漿蛋白結(jié)合率非常高（＞99%），應(yīng)該進(jìn)行嚴(yán)密的醫(yī)學(xué)監(jiān)督和監(jiān)測直至患者恢復(fù)正常。

9 臨床研究[3，8～10]

9.1 低鈉血癥

在2項(xiàng)雙盲、安慰劑對照、多中心試驗(yàn)（SALT-1、SALT-2）中，對因各種原因（如心衰、肝硬化、SIADH或其他）引起的血容量正?；蜓萘窟^低的低鈉血癥者（血鈉＜135 mEq·L－1）用本品或安慰劑治療30 d，觀察時間直至停藥后7 d。其中排除了癥狀性患者、需要補(bǔ)充生理鹽水的患者、因腦部創(chuàng)傷或術(shù)后引起急性和一過性低鈉血癥患者、因原發(fā)性煩渴癥和不受控制的腎上腺功能減退及甲狀腺功能減退引起的低鈉血癥者?；颊唠S機(jī)服用安慰劑（n＝220）或本品（n＝223），起始劑量為15 mg，1日1次。試驗(yàn)開始時平均血清鈉濃度為129 mEq·L－1，在前24 h內(nèi)避免限制液體攝入，并避免過快地升高鈉濃度。之后，患者可恢復(fù)或開始液體限制（定義為每日液體攝入≤1.0 L）。

可以24 h為間隔增加本品日劑量至30 mg，直至達(dá)到正常血鈉水平最大日劑量為60 mg（血鈉水平＞135 mEq·L－1）。在用藥后8 h至72 h測血鈉濃度，在此期間加量過程全部完成。治療維持30 d，在11、18、25和30 d時均檢測血鈉濃度。在研究中止時，所有患者恢復(fù)以前的低鈉血癥的治療方案，7 d后重新評價。這些研究的初級終點(diǎn)為平均每日血鈉水平AUC的變化值從基礎(chǔ)值～第4天、從基礎(chǔ)值～第30天時低于135 mEq·L－1。與安慰劑比較，在研究的所有階段，本品可致明顯的血鈉水平升高（P＜0.0001）。對于血鈉水平＜130 mEq·L－1或＜125 mEq·L－1者，這些作用在第4天和第30天時仍在明顯持續(xù)，并在所用疾病亞型（如CHF、肝硬化和SIADH或其他）中均可見本品的升高血鈉作用。

對于低鈉血癥者，與安慰劑比較，本品首次劑量后8 h內(nèi)患者血鈉濃度升高更明顯，且這種變化可持續(xù)30 d。需要限制液體攝入（定義為在治療期間的任一時候每日液體攝入≤1.0 L）的比例更低（P＜0.0017），本品治療組為14%（30/215），安慰劑組為25%（51/206）。

19名患有精神分裂癥和低鈉血癥的患者隨機(jī)服用安慰劑（n＝12）或本品（n＝7），1日1次連續(xù)30 d，根據(jù)血清Na+水平調(diào)整劑量，開始為15 mg，可逐漸加至30或60 mg。結(jié)果，本品與安慰劑比較，在用藥后第4天和第30天時血鈉水平升高更高（P＝0.0055、P＜0.0001）。本品組有 2名受試者（28.6%）出現(xiàn)脫水及低血壓，安慰劑組有5名（41.7%）出現(xiàn)與稀釋性低鈉血癥有關(guān)的癥狀。由此提示本品可使精神分裂患者的原發(fā)性低鈉血癥有效地達(dá)到正常水平。

9.2 心衰

在1項(xiàng)3期雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)（EVEREST）中，4133名心衰惡化患者隨機(jī)服用本品或安慰劑作為標(biāo)準(zhǔn)治療的輔助治療，本品長期治療組（平均治療時間0.75年）并未表現(xiàn)出明顯的作用，無論是有益的還是無益的。

在EVEREST試驗(yàn)中，本品與單用標(biāo)準(zhǔn)治療比較，無論其在患者住院后給予早還是晚，均可適當(dāng)改善呼吸困難癥狀。

10 結(jié)語

綜上所述，托伐普坦片可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出。在臨床研究中，本品與安慰劑相比，明顯升高了患者血漿中的鈉離子濃度。托伐普坦片使用中最主要的警告就是患者必須在對血鈉濃度密切監(jiān)控的醫(yī)院里服用。因?yàn)檠c濃度如果升高過快將導(dǎo)致嚴(yán)重的滲透性脫髓鞘綜合征出現(xiàn)。

托伐普坦是非肽類V2-受體拮抗藥，僅需1日1次口服。上述多項(xiàng)針對本品的臨床隨機(jī)對照研究均提示，口服托伐普坦能明顯減輕患者體重和水腫，且不破壞血電解質(zhì)平衡，并能有效改善CHF患者并發(fā)的低鈉血癥。托伐普坦耐受性好，治療中不必限制水的攝入。常見不良反應(yīng)為口干、渴感、暈眩、惡心、低血壓等。

無論是在短期還是長期研究中，本品在促排水和升高血鈉濃度方面均顯示有效，在治療CHF惡化方面也有效，但是否長期持續(xù)有效還是有爭議的。理論上本品長期使用可升高內(nèi)源性AVP水平而由此過度刺激V1A受體，這種活化可加重心臟后負(fù)荷及促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化，從而導(dǎo)致CHF加劇。但是，在為期52周的研究中未發(fā)現(xiàn)左心室擴(kuò)張惡化[11]。

由于托伐普坦可直接作用于AVP并升高其水平，而后者與SIADH、CHF和肝硬化的癥狀直接相關(guān)。因此，本品在低鈉血癥藥物治療領(lǐng)域是一個重要的突破。

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