崔文娟 朱鳳群

乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）是一種全球性傳染性疾病。全國人群乙肝血清流行病學最新調(diào)查結(jié)果顯示，我國乙肝表面抗原攜帶率為7.18%。在這部分人群中部分發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。人體中肝臟是機體代謝最為活躍的器官，參與多種物質(zhì)的合成和分解，運輸和貯存，并具有分泌，排泄和生物轉(zhuǎn)化的功能。肝硬化時肝功能受損，可造成多種變化：（1）蛋白質(zhì)合成能力下降導致凝血因子減少，使得維生素K依賴凝血因子（因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）前體不能變成有活性的凝血因子；（2）肝素酶合成減少，肝素滅活能力下降，血漿肝素含量升高；（3）肝硬化時存在體內(nèi)活化和進行性變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的獲得性血小板池病，血小板數(shù)量減少，功能異常；（4）血循環(huán)中有類肝素和抗凝血酶等異?？鼓镔|(zhì)存在[1]。因此，肝硬化患者常存在凝血功能障礙和血小板質(zhì)和量的異常。近年來已有較多關(guān)于肝硬化血小板減少、肝纖維化和血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）等各項指標的研究，現(xiàn)綜述如下。

一、血小板的生成

血小板是骨髓成熟的巨核細胞胞質(zhì)裂解脫落下來的具有生物活性的小塊胞質(zhì)，受TPO調(diào)節(jié)，體內(nèi)TPO的水平與血液中血小板的數(shù)量成負相關(guān)。血小板主要在以脾為中心的單核-巨噬細胞系統(tǒng)中被處理。血小板發(fā)生聚集后，產(chǎn)生凝血功能，并通過粘附、聚集，釋放反應(yīng)，產(chǎn)生止血功能。正常成年人的血小板數(shù)量為100～300×109/L，當其數(shù)量減少到50×109/L時，便有出血的可能性。其大小和體積一方面可反映骨髓中巨核細胞增生、代謝及血小板生成情況，同時也反映血小板的年齡及功能。

肝硬化患者的血小板（PLT）減少的原因，文獻報道主要有以下幾個方面：（1）肝炎病毒對骨髓巨核細胞系統(tǒng)有明顯的抑制作用，骨髓增生不良導致PLT數(shù)量減少；（2）肝硬化患者存在獲得性血小板貯存池病，使血小板在體內(nèi)發(fā)生釋放反應(yīng)，導致血小板衰竭，故使其體積減少，血小板平均體積（Mean Platelet Volume，MPV）、血小板壓積（Platelet pressure，PCT）減少[2]；（3）慢性活動性乙肝伴自身免疫功能紊亂，血小板相關(guān)免疫球蛋白水平升高，使血小板免疫破壞增加，致血小板減少；（4）肝硬化患者由于脾大及脾功能亢進，脾臟病理性腫大時阻留、吞噬血小板，可能產(chǎn)生某些抑制骨髓造血細胞釋放和成熟的體液（激素），脾臟也可能產(chǎn)生某些血小板病理性抗體[3]；（5）肝硬化患者血小板減少還可能是由于低水平TPO使巨核細胞減少了血小板生成。以往多認為肝炎肝硬化時血小板減少多由脾功能亢進引起，但是臨床上很多患者行脾切除術(shù)后，血小板仍然持續(xù)降低，因此關(guān)于肝病時血小板減少的機制要從多方面綜合考慮。

二、慢性乙肝肝硬化時血小板數(shù)量的變化研究

血小板主要來源于骨髓成熟的巨核細胞，其大小和體積可反映骨髓中的巨核細胞增生、代謝及血小板生成情況，血小板計數(shù)（Platelet count，PLT）、MPV、PCT 及血小板分布寬度（Platelet Distribution Width，PDW）四項參數(shù)與血小板功能有良好相關(guān)性，可間接反映血小板功能狀況。PCT是反映血小板所含顆粒及血小板活性物質(zhì)多少的參數(shù)。張瑩蘭[4]通過檢測68例肝硬化患者PLT和PCT的研究結(jié)果表明：肝硬化患者PLT和PCT均顯著降低，而血小板參數(shù)PLT、PCT與血小板功能有較好的相關(guān)性，間接反映血小板功能狀況，同時血小板數(shù)量與質(zhì)量的改變在肝硬化患者出血傾向中起著重要作用，數(shù)量減少，質(zhì)量降低都可引起出血，因此血小板可間接反映肝臟的功能狀況。

王潭楓[5]等對117例肝硬化患者和60例健康人血小板參數(shù)的檢測，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的PLT和PCT降低，MPV和PDW升高，提示肝病患者血小板數(shù)量明顯低于正常對照組。PLT和PCT減少，MPV和PDW增加，而MPV和PDW是反映血小板大小或體積及其差異程度的參數(shù)。MPV作為應(yīng)激性反應(yīng)指標，顯示肝硬化對血小板生成的抑制增強消耗增多，致血小板減少。同時金國花[6]等對40例正常人與58例乙肝肝硬化患者進行外周血檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙型肝炎肝硬化患者MPV低于正常組。曾有研究指出，在一般情況下，周圍血小板破壞增多者MPV增高，骨髓損傷血小板減少者MPV減低。金國花等人的研究與后者相似，因此有乙型肝炎肝硬化患者有可能同時存在骨髓巨核細胞成熟不良的原因，推測其機制是因許多病例存在病毒活動，肝炎病毒可直接抑制骨髓，損傷干細胞，通過自身免疫機制產(chǎn)生抗干細胞抗體等，具體機制有待進一步研究。

鄧國炯[7]通過檢測200例慢性乙肝患者外周血發(fā)現(xiàn)，PLT值顯著減少，而MPV值增高，肝損害重度組患者的PLT值要顯著低于輕、中度組，而此部分患者的MPV值高于輕、中度組。以上研究結(jié)果說明血小板的減少與肝臟的損害程度有關(guān)。

綜觀以上的研究，由于所應(yīng)用的研究方法或統(tǒng)計學方法的不同，使得到的結(jié)果有所不同，但是卻可以說明肝硬化患者確實存在血小板障礙。肝硬化對血小板功能的影響涉及到血小板結(jié)構(gòu)、形態(tài)和生理生化性質(zhì)等多方面的改變。研究表明，肝硬化引起血小板功能變化的原因可能與以下因素有關(guān)：由于肝臟功能受損時對血液中內(nèi)毒素的清除能力減弱，內(nèi)毒素可誘導血小板凝集、激活并損傷血小板，致血小板數(shù)量減少；另一方面是肝硬化患者出現(xiàn)脾功能亢進，脾臟正常濾過及儲存功能呈病理性亢進，全身血小板30%～40%儲存于脾臟的髓索。由于脾功能亢進使血小板損傷破壞增多，血小板在脾臟停留時間縮短，成熟受到抑制，壽命縮短，因此出現(xiàn)血小板各項參數(shù)的一系列變化，因此血小板可間接反映肝臟的功能狀況。

三、慢性乙肝肝硬化患者肝纖維化指標的研究

在肝臟炎癥壞死后，機體代償?shù)闹饕獧C制一方面是肝實質(zhì)細胞的代償性增生進行功能代償，另一方面則是肝臟非實質(zhì)細胞的代償增生，胞外基質(zhì)的重建。肝纖維化與細胞外間質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）的代謝異常有關(guān)，其中主要包括ECM及其受體、信號傳遞和細胞間相互作用。能反映肝纖維化的血清學指標較多，較常見的有透明質(zhì)酸（Hyaluronic Acid，HA）、層粘連蛋白（Laminin，LN）、Ⅳ型膠原（Ⅳ Collagen，ⅣC）、Ⅲ型前膠原（Procollagen Type Ⅲ，PCⅢ），這四個指標均與ECM代謝有關(guān)。

HA由間質(zhì)細胞合成，主要經(jīng)肝臟內(nèi)皮細胞降解，因而反映肝臟纖維化程度和肝臟功能，HA被認為是目前診斷代償性肝硬化最敏感的血清學標志物[11]；LN主要由肝星狀細胞和內(nèi)皮細胞合成，是基底膜的重要成分，其大量沉積可引起肝竇毛細血管化，故其血清值被認為是反映基底膜更新率的指標，可反映肝竇的毛細血管化和匯管區(qū)纖維化的范圍；PⅢNP、ⅣC主要反映肝臟纖維化發(fā)展的動態(tài)過程，其中國內(nèi)外已將血清PⅢP水平作為肝纖維化的重要血清參考指標，有學者建議，測定血清PⅢP水平可以部分代替肝組織活檢，血清PⅢP水平正常的肝病患者無需再進行侵入性的肝活檢[12]。由此可見血清HA、LN、PⅢNP和ⅣC是肝臟基質(zhì)代謝產(chǎn)物，其血清水平從不同側(cè)面反映肝臟細胞外間質(zhì)的代謝情況和肝纖維化進展情況。

吳敏娟[8]研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較肝硬化患者血清HA、LN、ⅣC和PCⅢ均明顯升高，且隨著肝硬化病情加重，肝纖維化水平逐漸升高，其研究結(jié)果與Montazeri等提供的數(shù)據(jù)基本相似[9]。陳茂偉[10]等對HA、LN及ⅣC等肝纖維化指標進行測定，其研究結(jié)果表明外周血HA、ⅣC也在肝硬化組PLT也明顯升高。此外，國內(nèi)外不少文獻的結(jié)果與之相似。肝纖維化指標與肝硬化之間存在一定的正相關(guān)聯(lián)系，而很多肝硬化患者的血小板是降低的，關(guān)于肝纖維化指標與血小板之間的關(guān)系的研究不多，兩者之間有無必然的聯(lián)系還有待進一步研究。

四、慢性乙肝肝硬化患者血小板生成素水平的研究

血小板生成素為刺激巨核細胞增殖、分化及血小板產(chǎn)生的重要細胞因子。它是血小板受體（c-Mpl）的配體，主要由肝臟產(chǎn)生，在腎、脾和骨髓等組織中也有少量合成。正因為TPO與肝臟疾病關(guān)系密切，所以在肝炎肝硬化時TPO的變化也備受關(guān)注。

朱黎英[13]通過檢測47例肝硬化患者TPO值，研究發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償期患者（Child-Pugh B和C級）血清TPO水平明顯低于健康者和肝硬化代償期患者，且肝硬化組血清TPO水平與外周血小板計數(shù)之間呈正相關(guān)。周建堯[14]等研究結(jié)果與之相似。由于慢性肝病隨著肝病病情不斷加重，健存肝細胞逐漸減少，致使TPO mRNA表達水平下降，TPO生成減少，進而出現(xiàn)血小板減少癥。由此可見TPO與血小板計數(shù)之間很可能存在一定的因果關(guān)系，血清TPO水平下降極有可能是血小板減少的重要原因之一。葉軍[15]等研究發(fā)現(xiàn)，肝病患者血小板正常組與減少組相比較，TPO水平有顯著性差異，再次很好的證明以上推測。以上研究結(jié)果均驗證了Panasiuk A[16]等人的發(fā)現(xiàn)，說明低水平TPO導致了巨核細胞減少血小板生成。

張素珍[17]等研究了慢性肝病患者血清TPO水平與PLT值的關(guān)系，結(jié)果顯示肝硬化患者血清TPO水平較正常對照組顯著升高，同時實驗組的外周血PLT值明顯低于正常對照組。隨著肝功能惡化，病程進展，血清TPO水平呈增高趨勢。TPO值的升高并不能阻止大多數(shù)患者血小板減少癥的發(fā)展，隨著肝病進展，血小板計數(shù)顯著下降，這與Sanjo等[18]人的研究結(jié)果相符。他們認為，血清TPO水平與PLT值無相關(guān)性，脾容積PLT值顯著相關(guān)相符。從張素珍等人的研究中又可發(fā)現(xiàn)TPO對慢性肝病血小板減少可能無直接關(guān)系，脾功能亢進在肝病相關(guān)血小板減少中仍起著重要作用。

另有研究認為，一些病毒可通過感染巨核系祖細胞并在其中復制，使其增殖和分化受抑，引起血小板減少[19]。肝炎病毒可直接影響巨核細胞／血小板系從而引起血小板減少。乙肝病毒感染后引起機體內(nèi)細胞因子的改變，其結(jié)果可能影響到骨髓的微環(huán)境[20]，從而引起血小板數(shù)量的變化。

近年來，關(guān)于慢性乙型肝炎肝硬化患者外周血中血小板減少的影響因素的研究一直是個熱點，使用不同的研究方法得到的結(jié)果也不盡相同。血小板減少的原因是由于脾功能亢進引起，還是由于TPO水平降低，或是乙肝病毒侵犯骨髓影響巨核細胞，或是血小板本身的質(zhì)的變化引起均有待于更系統(tǒng)的研究，而更深層次的研究慢性乙肝肝硬化患者外周血中血小板減少的影響因素，對乙型肝炎肝硬化發(fā)病機理的深一步了解提供新的線索，同時對治療也有積極地指導作用。

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