帶狀皰疹后神經(jīng)痛（Postherpetic Neuralgia，PHN）是指帶狀皰疹皮損消退后，由于水痘-帶狀皰疹病毒侵犯了受累區(qū)的神經(jīng)節(jié)和感覺(jué)末梢神經(jīng)而引起的皮膚持續(xù)嚴(yán)重疼痛，疼痛持續(xù)時(shí)間常常超過(guò)3個(gè)月。大約20%的帶狀皰疹發(fā)展為帶狀皰疹后神經(jīng)痛[1]，其特征是沿感覺(jué)神經(jīng)的相應(yīng)節(jié)段出現(xiàn)皰疹并伴有嚴(yán)重的疼痛。作為應(yīng)激源，其能引起腎上腺和交感神經(jīng)過(guò)度興奮，從而將過(guò)多興奮信號(hào)傳入中樞引起疼痛[2]。通常PHN患者的異常痛覺(jué)以刺痛、跳痛、燒灼痛最常見(jiàn)，輕微的接觸刺激就能誘發(fā)疼痛的痛覺(jué)超敏。

1 PHN的發(fā)病機(jī)制

PHN的發(fā)病機(jī)制可能有4點(diǎn)[3]：①傷害性感受器病理敏感化，中樞發(fā)生繼發(fā)性改變，脊髓處于高激惹狀態(tài)，一些機(jī)械感受器傳入的沖動(dòng)（如輕觸覺(jué)）變成痛覺(jué)信號(hào)。②痛覺(jué)超敏皮膚區(qū)傷害性感受器被選擇性削弱，溫度和痛覺(jué)受到嚴(yán)重抑制，但輕度的運(yùn)動(dòng)性機(jī)械刺激卻產(chǎn)生嚴(yán)重疼痛（運(yùn)動(dòng)機(jī)械性痛覺(jué)超敏）。③神經(jīng)干持續(xù)性的炎癥反應(yīng)使初級(jí)傳入感受器產(chǎn)生異位電活動(dòng)并導(dǎo)致自發(fā)性疼痛和痛覺(jué)超敏，這種作用受到細(xì)胞因子TNF-α的調(diào)節(jié)。④神經(jīng)受損后，交感神經(jīng)系統(tǒng)可與傳入神經(jīng)元形成異常耦聯(lián)，交感系統(tǒng)的活動(dòng)可進(jìn)一步引發(fā)致敏傷害感受器的活動(dòng)，增強(qiáng)痛覺(jué)和痛覺(jué)超敏。這種病理性的相互作用是通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)末梢釋放的去甲腎上腺素和傳入神經(jīng)膜上新發(fā)現(xiàn)的受體起作用的。

2 治療PHN藥物

2.1 辣椒素制劑 辣椒素是從辣椒中提取的刺激性物質(zhì)，它通過(guò)作用于人體的辣椒素受體[4]，選擇性興奮周?chē)窠?jīng)細(xì)胞，引發(fā)P物質(zhì)的釋放，而P物質(zhì)廣泛地分布于傳入感覺(jué)神經(jīng)纖維、背根神經(jīng)節(jié)中，是一種從外周到中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳送疼痛沖動(dòng)和某些癢感覺(jué)的主要化學(xué)中介物。反復(fù)或長(zhǎng)期應(yīng)用辣椒素制劑后，使神經(jīng)末梢的P物質(zhì)和其他神經(jīng)遞質(zhì)儲(chǔ)存耗竭，從而減少或消除疼痛刺激從周?chē)窠?jīng)到中樞神經(jīng)的傳遞。阻斷痛覺(jué)傳導(dǎo)，在減輕患者疼痛的同時(shí)，還有一定的鎮(zhèn)靜作用。美國(guó)之前已經(jīng)批準(zhǔn)辣椒素軟膏用于PHN，2009年11月16日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)Qutenza（8%辣椒素貼劑）用于治療PHN。

在一個(gè)隨機(jī)多中心雙盲研究8%高濃度辣椒堿貼對(duì)于PHN患者的療效和安全性的研究中[5]，共納入402例患者隨機(jī)分為2組，治療組共206例，在疼痛部位貼上Qutenza（640ug·cm-2）1h，對(duì)照組196例，使用0.04%的低濃度辣椒堿對(duì)照貼（3.2ug·cm-2）1h，共12周。研究患者年齡18～90y，PHN至少6m，平均基線疼痛等級(jí)評(píng)定量表（NPRS）評(píng)分?jǐn)?shù)值為3～9。主要療效的終點(diǎn)基線NPRS評(píng)分從第2～8周改變的百分比。結(jié)果顯示:在第2～8周，相比對(duì)照組患者，接受Qutenza的治療組疼痛明顯減少。NPRS 評(píng)分平均改變?yōu)?29.6%，對(duì)照組只有-19.9% （P=0.001）。其中，接受NGX-4010的87例（42%）和63例（32%）對(duì)照組患者平均NPRS評(píng)分超過(guò)30%減少（P=0.03）。在2～12周，接受Qutenza有明顯改善，平均NPRS評(píng)分改變?yōu)?29.9%～-20.4%，對(duì)照組為-15.39%～-3.61%（P=0.002）。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為應(yīng)用部位出現(xiàn)紅斑、疼痛、發(fā)癢以及丘疹,且大多呈暫時(shí)性和自限性。因此，使用本品1h后能迅速和持續(xù)減輕PHN疼痛。此外，辣椒素類(lèi)制劑須使用3～5次才可激活P物質(zhì)，使其從神經(jīng)纖維耗竭并止痛，而且在初始治療第一周疼痛可能會(huì)增加，產(chǎn)生局部皮膚灼燒感。

2.2 利多卡因制劑 利多卡因?yàn)轷０奉?lèi)局麻藥，其機(jī)制是阻斷鈉離子通道，降低外周傷害感受器的敏感性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[6]。FDA批準(zhǔn)5%利多卡因貼用于治療PHN痛，本品易于使用，安全，耐受性好，無(wú)需逐步增加劑量，并且有相對(duì)快速的緩解作用，能減輕疼痛和觸覺(jué)的異常性疼痛。Galer等使用利多卡因貼治療PHN，與安慰劑相比能明顯減輕疼痛（78%），而安慰劑僅9%，改善所有神經(jīng)性疼痛（P=0.043）[7]。此外，健康人使用利多卡因貼24h后，全身吸收很小。對(duì)于老年人或者長(zhǎng)期使用沒(méi)有明顯全身不良反應(yīng)，且無(wú)嚴(yán)格的禁忌癥和相互作用。因此，利多卡因制劑推薦作為一線用藥。

2.3 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs） 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥是目前治療PHN的首選藥物之一。由于帶狀皰疹感染導(dǎo)致神經(jīng)通路退化或中斷，TCAs通過(guò)抑制薄膜泵對(duì)于去甲腎上腺素能和5-羥色胺能神經(jīng)元突觸前膜再攝取恢復(fù)或延長(zhǎng)神經(jīng)元的活性，從而穩(wěn)定神經(jīng)通路，減輕PHN疼痛。

TCAs主要包括阿米替林、去甲替林、地昔帕明等，其中，阿米替林對(duì)PHN的療效肯定，較為常用。使用阿米替林，青年人和老年人的起始劑量分別為25mg和10mg，起效時(shí)間為1～7d，若無(wú)效，可加至出現(xiàn)不良反應(yīng)前的最大劑量。開(kāi)始應(yīng)用低劑量TCAS治療PHN，以改善耐受性。帶狀皰疹感染期間，TCAS合用抗病毒藥才能減少?gòu)?qiáng)烈的PHN疼痛。睡前服用以防止嗜睡、口干的不良反應(yīng)。TCAs的不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜、嗜睡、口干、便秘、失憶、體位性低血壓、心律失常、心臟傳導(dǎo)阻滯、體重增加、視力模糊、尿潴留等，這些不良反應(yīng)是TCAs的抗膽堿能作用引起的。青光眼、前列腺肥大、急性心梗禁用。莫征波等采用隨機(jī)對(duì)照研究，117例門(mén)診患者隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用阿米替林早晨12.5mg，晚上25mg,連續(xù)15d。對(duì)照組僅使用常規(guī)治療，即消炎痛25mg，tid，連續(xù)用藥15d，觀察1個(gè)月。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組疼痛緩解、疼痛消失時(shí)間明顯縮短，優(yōu)于對(duì)照組，1個(gè)月后PHN的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4 抗驚厥藥 抗驚厥藥苯妥英鈉，酰胺咪嗪，加巴噴丁和普加巴林均可控制PHN疼痛。近年來(lái)，新一代抗癲癇藥加巴噴丁逐漸顯示出明顯療效，而且FDA批準(zhǔn)用其治療神經(jīng)性疼痛。其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于神經(jīng)抑制性遞質(zhì)r-氨基丁酸，但是不直接結(jié)合GABA受體，盡管確切的機(jī)制不清楚，可能是本品作為α2δ配體，選擇性的結(jié)合到α2δ亞單位電壓調(diào)控的Ca2+通道，減少Ca2+流入到突觸前的神經(jīng)末梢，因此抑制傷害性疼痛神經(jīng)傳遞物質(zhì)如谷氨酸和P物質(zhì)的釋放。本品對(duì)PHN患者的異常性痛、燒灼樣痛有顯著緩解作用。

龔志毅等使用加巴噴丁對(duì)國(guó)人帶狀皰疹后神經(jīng)痛的有效性和安全性進(jìn)行研究。共納入231例患者，隨機(jī)分為加巴噴丁組和安慰劑組，兩組病人分別使用加巴噴丁膠囊或安慰劑，治療第1天口服加巴噴丁300mg，d2、3分別增至600、900 mg，d4～d7維持1200mg，d8為1500mg，d9～d42為1800mg，共接受6周的藥物治療。以疼痛緩解程度作為評(píng)價(jià)的主要療效指標(biāo)。其他指標(biāo)包括疼痛對(duì)睡眠影響，疼痛對(duì)生活質(zhì)量影響，病人對(duì)治療效果的評(píng)價(jià)以及McGill疼痛問(wèn)卷簡(jiǎn)表（SF-MPQ）分值的改變。結(jié)果顯示：加巴噴丁組和安慰劑組平均每日疼痛分值分別降至4.14±1.89和5.33±1.61，與基礎(chǔ)值相比均有顯著降低（P=0.001）。加巴噴丁組較安慰劑組降低更為明顯（P值為0.001）。加巴噴丁組病人50%的疼痛緩解程度為27.6%，安慰劑組僅為3.8%（P值為0.001）。加巴噴丁組病人睡眠和生活質(zhì)量改善的比例分別為35.7%和32.1%，均明顯高于安慰劑組的9.5%和6.6%（P=0.001）。加巴噴丁組頭暈及嗜睡的比例明顯高于安慰劑組。表明加巴噴丁可明顯降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛的程度，改善病人的睡眠和生活質(zhì)量，并有較好的耐受性。

2.5 麻醉鎮(zhèn)痛藥 可待因等麻醉鎮(zhèn)痛藥是通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，抑制上行傷害性疼痛信號(hào)傳遞，激活下行抑制性疼痛通路而減輕PHN疼痛。

2.5.1 羥可酮 羥可酮為阿片類(lèi)激動(dòng)劑，減輕疼痛通過(guò)к2阿片受體[4]，羥可酮控釋片每日口服20-60mg能有效的減輕PHN，疼痛減輕的有效率為58%，安慰劑組僅18%，可以較長(zhǎng)時(shí)間的緩解疼痛。但其便秘、惡心、嘔吐、呼吸抑制等副作用不容忽視。

2.5.2 曲馬多 曲馬多是人工合成的中樞性鎮(zhèn)痛藥，通過(guò)作用于μ-阿片受體發(fā)揮作用，還能通過(guò)非阿片機(jī)制（5-羥色胺）和去甲腎上腺素再攝取抑制作用非阿片樣止痛作用。對(duì)于PHN，曲馬多療效明顯優(yōu)于安慰劑（P=0.017）。每日劑量100-400mg，試驗(yàn)組53%的患者疼痛減輕≥80%，安慰劑組為35%。此外，麻醉性鎮(zhèn)痛藥合并對(duì)乙酰氨基酚或非類(lèi)固醇類(lèi)的消炎藥可以作為其他藥物無(wú)效的嚴(yán)重PHN疼痛。

2.6 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物 腺昔鈷胺屬于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，是甲基丙二酞輔酶A變位酶的輔基，較VitB12具有更高的活性和生物利用度。腺昔鈷胺能加強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)的合成，刺激軸突再生，加速突觸傳遞的恢復(fù)；腺昔鈷胺還能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞軸漿轉(zhuǎn)動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)纖維髓鞘形成。所以該藥能有效修復(fù)受損的周?chē)窠?jīng)，從而緩解神經(jīng)痛。

郝江華等將60例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例。兩組患者均口服阿昔洛韋0.2g，q5d。治療組加用腺昔鈷胺肌注0.5mg，qd；對(duì)照組加用VitB12肌注0.5mg，qd。兩組均連續(xù)治療7～21d。均于療后1周、3周觀察療效。結(jié)果治療后1周，治療組、對(duì)照組總有效率分別為56.7%（17/30例）、43.3%（13/30例）；治療后3周，治療組、對(duì)照組總有效率分別為90%（27/30）、73.3%（22/30）。兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。因此，使用腺昔鈷胺聯(lián)合阿昔洛韋治療帶狀皰疹的神經(jīng)痛安全、有效。

3 結(jié)語(yǔ)

PHN的療效與發(fā)病時(shí)間等諸多因素有關(guān)，治療越早效果越好，臨床應(yīng)合理選擇藥物、注意藥物不良反應(yīng)，縮短病程，不斷開(kāi)發(fā)新藥，提高患者生活質(zhì)量。