劉澤金綜述 鄭 芳審校

心臟血流供應(yīng)不足會導(dǎo)致心肌缺血,如果心肌缺血時(shí)間延長會導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死和心肌損傷。因此應(yīng)在心肌壞死之前鑒別出心肌缺血,以便于進(jìn)行急性受損的心肌灌注治療。當(dāng)前心臟缺血的診斷多依賴于心電圖(ECG)的ST段和T波改變,這是心肌缺血最簡便、最迅速、最廉價(jià)的檢查方法,但ECG診斷不穩(wěn)定型心絞痛的敏感性只有35%,診斷急性心肌梗死的敏感性也僅為50%。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)成像(SPECT-MPI)顯示的急性心肌灌注異常和超聲心動圖/門控心肌灌注成像顯示的室壁運(yùn)動異常是診斷心肌缺血的較好指標(biāo),這兩種方法都有很高的敏感性、特異性和陰性預(yù)測值,但在實(shí)際工作中不能隨時(shí)檢查且費(fèi)用昂貴,如果不與以前的檢查結(jié)果對比則很難識別新出現(xiàn)的缺血區(qū)。目前至少有3個(gè)心肌缺血標(biāo)志物即游離脂肪酸、膽堿和缺血修飾白蛋白(IM A)得到了研究[1],其中IMA已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)可應(yīng)用于臨床,以診斷疑似急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者的急性心肌缺血。本文對IMA的檢測及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 IM A產(chǎn)生的病理生理機(jī)制

以前的研究證明,過渡金屬如銅、鎳、鈷等與人血清白蛋白(HSA)的高親和力第1結(jié)合位點(diǎn)位于白蛋白的N-末端,配位的起始氨基酸殘基為天冬氨酸、丙氨酸和組氨酸,第2結(jié)合位點(diǎn)為硫醇、組氨酸、色氨酸和酪氨酸等。第1結(jié)合位點(diǎn)與第2結(jié)合位點(diǎn)的親和力有較大差異,當(dāng)?shù)?點(diǎn)飽和時(shí),第2點(diǎn)會成為主結(jié)合點(diǎn)。正常(完整)HSA的N-末端包含有氨基酸殘基天冬氨酸-丙氨酸-組氨酸-賴氨酸,它能與過渡金屬離子如鈷、銅和鎳強(qiáng)有力結(jié)合,其中處于第3位的組氨酸是與銅結(jié)合的關(guān)鍵。為了探索結(jié)合位點(diǎn)的精確機(jī)制,Bar-Or用人工合成的氨基酸殘基代替HSA的N-末端進(jìn)行了試驗(yàn):用人工合成的HSA第2～12個(gè)氨基酸與鈷離子進(jìn)行結(jié)合,結(jié)果表明,前 3個(gè)氨基酸即天冬氨酸-丙氨酸-組氨酸是與鈷結(jié)合的關(guān)鍵,對HSA的N-末端進(jìn)行修飾如N-末端乙?；蛣h除一個(gè)或多個(gè)氨基酸后,HSA不能與鈷結(jié)合。然而最近的研究表明[2],鈷與HAS的主要結(jié)合位點(diǎn)不在N-末端,而在位點(diǎn)A(第67位組氨酸)和 B(目前未定義)且有相同的親和力,N-末端只是鈷離子的第3結(jié)合部位。

缺血造成組織缺氧、無氧代謝,乳酸增加,p H下降,p H降低使蛋白質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)儲存的銅等金屬離子釋放出來,在抗壞血酸的作用下,二價(jià)銅離子被還原為一價(jià)的亞銅離子,亞銅離子則與氧反應(yīng)生成超氧陰離子()和二價(jià)銅離子。在大量抗壞血酸存在時(shí),銅離子會循環(huán)參與反應(yīng)而產(chǎn)生大量的。組織中的超氧化物歧化酶(SOD)催化生成過氧化氫(H2O2)和氧氣。在銅離子存在時(shí),經(jīng)Fenton反應(yīng)體系(超氧化物-金屬-過氧化氫)產(chǎn)生的羥自由基(?OH)會損害蛋白質(zhì)如HSA。HSA的金屬結(jié)合部位容易受生物化學(xué)的降解,N-末端被損害或被銅離子占位被稱為IMA。當(dāng)HAS的N-末端被損害或被修飾時(shí),最終觀察到的現(xiàn)象是鈷離子與 HAS的結(jié)合力下降,即白蛋白-鈷結(jié)合力(ACB)降低,檢測IMA其實(shí)就是檢測ACB。

2 IMA濃度監(jiān)測

Bar-Or最早發(fā)現(xiàn)心肌缺血患者HSA與二價(jià)鈷離子的結(jié)合力降低,并設(shè)計(jì)了手工試驗(yàn)方法。隨后出現(xiàn)了IMA自動化分析試劑并應(yīng)用在 Roche Cobas MIRA Plus、Beckman LX20、Rochem odular P、Hitachi911及 Konelab20等自動生化分析儀上[3],其檢測的批內(nèi)及批間不精密度均＜4%。

血清和肝素鋰血漿的ACB檢測結(jié)果的差異高達(dá)10.8%(2.7%～20.2%)。在封閉試管內(nèi)IMA在4℃時(shí)可以穩(wěn)定24h,新鮮血清樣本在室溫可穩(wěn)定2.5h,長時(shí)間保存可貯存在—20℃以下。Beetham等[4]的研究顯示,樣本在—20℃保存18天,IMA僅升高3個(gè)單位。鈷與HSA的結(jié)合至少受以下因素的影響:HSA的N-末端、HSA的濃度、血漿半胱氨酸/胱氨酸的比率、血漿p H值、HSA的第34位半胱氨酸的氧化狀態(tài)[5]。

男性和女性的IMA無差異[6,7,8],大于 30歲人群的IMA參考值比 30歲以下人群的參考值低 3U/ml[7]。Govender等[8]研究了健康人群的IMA生物學(xué)變異,黑人和高加索人的IMA存在一定差異(黑人較高),個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的生物學(xué)變異分別為3%及7%。另外,同一種試劑在Roche Cobas Mira Plus和Beckman Coulter LX-20上檢測結(jié)果存在差異[3],前者高于后者7KU/L。因此,每個(gè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立自己的參考范圍。

已有多個(gè)報(bào)道[3,9,10]一致強(qiáng)調(diào),IMA與HSA的濃度呈顯著負(fù)相關(guān)。如果患者存在低白蛋白,ACB會降低,IMA會升高,這是因?yàn)殁掚x子結(jié)合的HSA相對減少,即使患者無心肌缺血,IMA也會較高。當(dāng)患者的HSA低于35g/L時(shí),解釋IMA結(jié)果應(yīng)慎重。Giuseppe等[11]用公式校正了HSA后,能有效克服低白蛋白對IMA的干擾,也能使正常健康人群的檢測值更加集中。Lee等[12]研究發(fā)現(xiàn),建立IMA指數(shù)=[HSA(g/dl)×23+IMA(U/ml)-100],有利于提高其診斷ACS的敏感性和特異性。

Zapicomuniz等[9]的研究表明,通過增加前臂血壓的方法造成前臂骨骼肌缺血,IMA會暫時(shí)性升高;IMA與乳酸存在顯著負(fù)相關(guān),乳酸濃度3～11mmol/L時(shí),IMA值降低7～25%。而臨床患者的乳酸常為4～5mmol/L,會降低IMA達(dá)8～9%。因此乳酸會降低IMA的診斷敏感性。

目前還沒有建立IMA檢測的參考方法,也沒有國際參考品和參考程序。每個(gè)試劑廠商均定義自己的IMA單位,常采用ACB和IMA兩種報(bào)告方式。

3 IM A的臨床應(yīng)用

3.1 IMA在心臟疾病中的應(yīng)用

ACB不是單獨(dú)的心臟疾病發(fā)作的指標(biāo),應(yīng)與ECG和肌鈣蛋白一起使用,如果ACB、ECG和肌鈣蛋白均正常,能提高臨床醫(yī)生對排除心臟疾病發(fā)作的信心。

一個(gè)多中心的研究[13]顯示,當(dāng) ACB 75U/mL時(shí)ROC曲線下面積為0.78(95%的置信區(qū)間[CI]:0.70～0.86),ACB試驗(yàn)診斷ACS的敏感度為83%(95%CI:66～93%),特異性為69%(95%CI:62～76%),陰性預(yù)期值為 96%(95%CI:91～98%),陽性預(yù)期值為 33%(95%CI:24～44%)。Abadie等[14]的研究表明,患者出現(xiàn)癥狀后 IM A在預(yù)示6～24h的肌鈣蛋白時(shí)有極強(qiáng)的陰性預(yù)測價(jià)值和敏感性。

Peacock等[15]利用IMA排除急診ACS的8篇論文共1800多例患者進(jìn)行了薈萃分析,以正常 ECG、陰性肌鈣蛋白和正常IMA為陰性三聯(lián)試驗(yàn)(TPT),TPT的敏感性和陰性預(yù)期值分別為94.4%和97.1%,且對長期預(yù)測價(jià)值分別達(dá)89.2%和94.5%,因此TPT陰性對排除急診 ACS有很高的陰性預(yù)期值。

Bhagavan等[16]研究發(fā)現(xiàn),ACB是急診評價(jià)心肌缺血的有用指標(biāo),心肌缺血患者ACB的吸光度較高。但ACB試驗(yàn)不能鑒別有無心肌梗死。Talwalkar等[17]的研究認(rèn)為IMA是一個(gè)急性缺血事件和診斷ACS的有用標(biāo)志物,聯(lián)合肌鈣蛋白T和IMA對胸痛患者的診斷和處理更有價(jià)值。國內(nèi)Cui Liyan等[18]聯(lián)合心臟脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)和IMA評價(jià)了肌鈣蛋白T正常的ACS患者,聯(lián)合H-FABP和IMA比單獨(dú)使用IMA,有更好的敏感性(96.3%,95%CI:92.2～100%)和準(zhǔn)確性(92.6%,95%CI:87.7～97.5%),因此,對肌鈣蛋白 T正常的ACS患者胸痛發(fā)作后,聯(lián)合使用 HFABP和IMA進(jìn)行危險(xiǎn)度分層有較高的效率。

Dusek等[19]研究了經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后IMA的價(jià)值,唯一導(dǎo)致PCI后IMA升高的是圍手術(shù)目標(biāo)血管剝離,高球囊壓力與低球囊壓力的IMA沒有差異,短時(shí)和長時(shí)球囊壓力對IMA沒有差異,放置支架和未放置支架患者的IM A沒有差異。IMA水平大于130k U/L,與至少4年隨訪的高頻率目標(biāo)血管損害而進(jìn)行血管成形術(shù)有關(guān)。因此,PCI后IMA升高與較高頻率的目標(biāo)血管成形術(shù)治療有關(guān)。Hjortshoj等[20]觀察了嚴(yán)重心肌缺血時(shí)IMA的變化,ST段抬高心肌梗死組的IMA高于正常組16%,IMA在PCI后40min達(dá)到高峰,2.5h內(nèi)基本下降到基礎(chǔ)水平。IMA是心肌缺血的標(biāo)志物,因被快速清除而只有較窄的診斷時(shí)間窗。另外,PCI后肌鈣蛋白的敏感性和特異性均高于IMA。

Dominguez Rodriguez等[21]對ST段抬高心肌梗死患者的研究顯示,機(jī)械再灌注后ST段回到等電位線時(shí)IMA有參考價(jià)值,與ST段完全回到等電位線的患者相比,ST段不能完全回到等電位線患者的IMA明顯較高,對診斷ST段不能完全回到等電位線,IMA的敏感性為91.4%,特異性為45.7%,ROC曲線下面積為0.849(95%CI:0.77～0.92,P＜0.01),而且IMA是一個(gè)獨(dú)立的ST段不能完全回到等電位線的預(yù)測指標(biāo),因此原作者認(rèn)為,在ST段抬高心肌梗死患者胸痛發(fā)作6h內(nèi),IMA是一個(gè)有用的鑒別ST段不能完全回到等電位線的生物標(biāo)志物。

Sbarouni等[22]發(fā)現(xiàn),心臟起搏器和除顫器植入后,IMA在6h和48h升高,并且 48h降低到基線值,而肌鈣蛋白I在6h升高,48h降低到基線值,即心臟起搏器和除顫器植入后導(dǎo)致了心肌缺血和心肌壞死。Sbarouni等[23]研究發(fā)現(xiàn),在射頻消融術(shù)治療過程中,IMA沒有發(fā)生顯著變化,但磷酸肌酸激酶(CK)及同工酶MB(CK-MB)和肌鈣蛋白I(TnI)均顯著升高,表明射頻消融術(shù)不會造成心肌缺血,但會引起心肌細(xì)胞壞死。

Sbarouni等[24]的研究表明,擴(kuò)張性心肌病組與對照組的IMA無顯著性差異,然而紐約心臟功能分級會造成IMA的顯著不同,并且IMA與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān),因此IMA與擴(kuò)張性心肌病的嚴(yán)重程度有顯著的關(guān)系。

有研究[25]表明,IM A與急性缺血胸痛患者的短期臨床后果及1年死亡率有一定關(guān)系,IMA是30天臨床終點(diǎn)(優(yōu)勢比1.04,95%CI:1.01～1.07,P＜0.01)和1年死亡率(危險(xiǎn)比1.038,95%CI:1.006～1.070,P＜0.05)的獨(dú)立預(yù)測因子。Worster等[26]研究發(fā)現(xiàn),胸痛 6h后 IMA測定值＞80U/ml,預(yù)示嚴(yán)重心臟后果的似然比為1.35(95%CI:0.315～5.79),IMA測定值≤80U/ml的似然比為0.98(95%CI:0.86～1.11),提示IMA不能預(yù)示近期的嚴(yán)重心臟后果。

3.2 IMA在其它疾病中的應(yīng)用

對高膽固醇血癥患者的研究[27]表明,IMA與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、氧化低密度脂蛋白抗體和高敏C反應(yīng)蛋白顯著相關(guān),高膽固醇血癥患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,降低了白蛋白與鈷離子結(jié)合的能力,使IMA升高。IMA升高與氧化應(yīng)激和粥樣斑塊的發(fā)展有關(guān),Piwowar等[28]對2型糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn),高血糖和氧化應(yīng)激引起的慢性缺氧使糖尿病患者的HSA被修飾和IMA升高,并且IMA與糖化血紅蛋白(HbA1c)有明顯的相關(guān)性。

Cichota等[29]研究了慢性腎臟疾病伴有貧血患者的IMA,發(fā)現(xiàn)IM A與乳酸、血紅蛋白、肌酐有顯著的相關(guān)性,低血紅蛋白造成的組織供氧不足導(dǎo)致了IMA和乳酸升高,但乳酸的敏感性更高。Sharma等[30]研究了終末期腎臟疾病,認(rèn)為IMA是一個(gè)中度準(zhǔn)確的心肌缺血標(biāo)志物,并且發(fā)現(xiàn)患者的IMA升高20k U/L與顯著的低存活率有關(guān)。

Gunduz等[31]檢測腦血管疾病患者的IMA水平較高,并可用于鑒別蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦栓塞。Turedi等[32]研究了IMA在肺栓塞診斷中的價(jià)值,與正常對照組相比,肺栓塞組的IMA顯著升高(t=13.19,df=56,P＜0.01),認(rèn)為IMA對排除肺栓塞是一個(gè)有價(jià)值的標(biāo)志物。Mentese等[33]觀察了深靜脈栓塞對IMA的影響,結(jié)果顯示深靜脈栓塞時(shí)IMA升高。但不適合用于診斷深靜脈栓塞。

Lambrinoudaki等[34]的研究表明,子宮內(nèi)膜異位癥的IMA與對照組沒有差異,只是有動脈高血壓史的婦女的IMA高于正常血壓的婦女。Gunduz等[35]對急性腸系膜缺血進(jìn)行了研究,腸系膜缺血時(shí)IMA顯著升高,但I(xiàn)MA對檢測早期腸系膜動脈阻塞的臨床效用有待進(jìn)一步研究。Gunduz等[36]研究發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重下肢缺血時(shí)血清IM A升高,以0.22ABSU為cut-off值時(shí),IMA診斷的敏感性和特異性均為81.8%。

4 結(jié) 語

IMA是檢測早期心肌缺血的敏感指標(biāo),主要用于ACS患者的早期診斷,還用于 PCI、心肌再灌注、起搏器和除顫器植入、擴(kuò)張性心肌病心功能、急性心肌缺血患者的預(yù)后評價(jià),IMA也應(yīng)用到其他系統(tǒng)。目前,國內(nèi)IM A臨床應(yīng)用剛剛開始,IMA的臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究。

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