杜麗君

(山西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 山西太原 030013)

抗癲癇藥超敏反應(yīng)綜合征(antiepileptic Drug hypersensitivity syndrome AHS)是一組由芳香族抗癲癇藥(antiepileptic Drugs,AEDs)所致的與藥物劑量無(wú)關(guān)的藥物不良反應(yīng)綜合征。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹和內(nèi)臟損害三聯(lián)征。發(fā)病早期臨床表現(xiàn)變化較大,易延誤診斷。該癥一旦出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害或中毒性表皮松解癥,死亡率高達(dá)5%～50%,故越來(lái)越引起醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)識(shí)和重視。但國(guó)內(nèi)該病的文獻(xiàn)報(bào)道甚少,且缺乏系統(tǒng)的研究。為減少誤診,有必要將我院近8年來(lái)收治的AHS報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2001～2009年我院收治的單藥治療的診斷及回顧性診斷為AHS患兒31例進(jìn)行臨床分析及隨訪觀察。其中男21例、女10例,年齡1.1～14.5歲,平均4.5歲,服用的AEDs均為藥典規(guī)定的安全劑量,其中卡馬西平(CBZ)16例,苯巴比妥(PB)9例,劑量,拉莫三嗪(LTG)4例,苯妥英鈉(PHT)1例,丙戊酸鈉(VPA)1例。

1.2 方法

(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：有明確的服用單一抗癲癇藥物史;有發(fā)熱、皮疹、內(nèi)臟損害三聯(lián)征;停用致敏藥物后病情逐漸恢復(fù);除外其他疾病。

(2)輔助檢查：所有患兒均進(jìn)行血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、C－反應(yīng)蛋白及心電圖等檢查。

(3)門診隨訪：定期進(jìn)行體格檢查及異常實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目的復(fù)查,隨訪3個(gè)月以上。

2 結(jié)果

表1 不同AED與各型皮疹之間關(guān)系例

表2 不同AED與AHS各種臨床表現(xiàn)之間關(guān)系例

起病于用藥后2～8周,其中2～3周3例,3～4周18例,4～5周5例,5～6周2例,6～7周2例,7～8周1例,平均2.6周。所有患兒均有發(fā)熱、皮疹及不同程度的內(nèi)臟損害。皮疹出現(xiàn)時(shí)間,15例在發(fā)熱后1～3d出現(xiàn),11例與發(fā)熱同時(shí)出現(xiàn),5例在發(fā)熱前出現(xiàn)。皮疹廣泛持久以顏面、頸胸、背腹部為主,嚴(yán)重者波及四肢乃至全身并融合成片,有癢感,彌漫性對(duì)稱分布,疹退后均有脫屑及色素沉著,部分呈片狀脫皮。所有病例均有程度不等的眼睛和口腔黏膜損害,表現(xiàn)為眼結(jié)膜充血、分泌物增多,口唇紅腫、皸裂、口角糜爛,3例因嚴(yán)重粘膜損害診斷為Stevens-Johnson綜合征。淋巴結(jié)腫大17例,均為全身淺表淋巴結(jié)輕度腫大,質(zhì)軟,活動(dòng)好,無(wú)或有輕壓痛。發(fā)熱持續(xù)時(shí)間3～20d,平均7.5d,體溫(腋下)37.8～40.3℃,平均38.3℃。藥物性肝炎表現(xiàn)為厭食、乏力及轉(zhuǎn)氨酶升高,腎臟損害表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿、血尿、管型尿,心肌損害表現(xiàn)為心電圖及心肌酶譜異常。具體見表1,2。

2.1 治療

所有病例確診后立即停用致敏及可疑致敏的AEDs,加用糖皮質(zhì)激素并輔以外用藥及2種抗組胺藥、維C、鈣劑,同時(shí)加強(qiáng)對(duì)癥支持療法,糾正水電解質(zhì)平衡,積極控制感染,加強(qiáng)皮膚粘膜護(hù)理,必要時(shí)加用抗生素治療。16例聯(lián)合用免疫球蛋白(IVIG),400mg/（kg·d）,連用3～5d。29例仍需繼續(xù)服用AEDs者,根據(jù)肝功能損害情況換用丙戊酸鈉12例、妥吡酯17例,11例停用AEDs后出現(xiàn)頻繁抽搐者,急性期選用咪唑安定持續(xù)泵控過(guò)度。

2.2 轉(zhuǎn)歸

除1例患兒因在院外延誤治療轉(zhuǎn)入我院時(shí)因中毒性表皮松解癥死亡外,余患兒病情均很快好轉(zhuǎn),體溫3～7d下降12例,7～10d下降13例,10～20d下降6例;皮疹均于3～7d內(nèi)開始消退,肝功能、心肌酶譜2～4周恢復(fù)正常。26例隨訪3月以上,所有患兒除有皮膚色素沉著外,無(wú)其他異常。2例患兒因家長(zhǎng)拒絕繼續(xù)服用AED,隨訪2年以上未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

3 討論

AHS本質(zhì)上是一種特殊的重癥藥疹,與藥物劑量、年齡、性別無(wú)關(guān),不同人種統(tǒng)計(jì)發(fā)病率稍有差別,大約1/1000～1/10000,死亡率為10%,均于服藥后2～8周起病,表現(xiàn)為典型的發(fā)熱、皮疹、內(nèi)臟功能受累三聯(lián)癥,開始多表現(xiàn)為發(fā)熱,其后的1～2內(nèi)逐漸出現(xiàn)皮疹、淋巴結(jié)腫大、咽峽炎及內(nèi)臟損害。引起AHS的常見藥物有：CBZ、 PB、LTG等芳香族AEDs[1～2]。非芳香族AEDs(VPA、奧卡西平)也曾有報(bào)道[3]。此癥一旦出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害或中毒性表皮松解癥,死亡率可高達(dá)5%～50%。主要死于臟器受累,尤其是爆發(fā)性肝炎[4]。本組資料顯示AHS以CBZ最易發(fā)生,且癥狀最重,其次是PB、LTG、PHT,鄭麗華報(bào)道[5]CBZ不良反應(yīng)幾乎涉及全身各個(gè)器官,其次是PHT、PB、VPA。與本資料略有不同,可能與樣本大小、資料來(lái)源、調(diào)查方法等有關(guān)。范紅斌報(bào)道卡馬西平在體內(nèi)可能像動(dòng)物體內(nèi)一樣存在藥代動(dòng)力學(xué)“雙峰現(xiàn)象”的特征,這可能會(huì)使變態(tài)反應(yīng)的強(qiáng)度增強(qiáng),重癥藥疹增加。出現(xiàn)1例VPA所致AHS,VPA與芳香族AEDs代謝產(chǎn)物、化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同,出現(xiàn)AHS臨床少見,分析原因可能與患兒年齡小且為過(guò)敏性體質(zhì),近3個(gè)月來(lái)反復(fù)呼吸道感染,機(jī)體始終處于一種應(yīng)急狀態(tài)有關(guān)。

AHS的治療關(guān)鍵在于早期診斷,及時(shí)停用致敏及可疑致敏的AEDs,使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈用免疫球蛋白是治療的關(guān)鍵。同時(shí)給予綜合治療。對(duì)于皮質(zhì)激素的應(yīng)用爭(zhēng)議很大,有人認(rèn)為在疾病的早期使用大劑量皮質(zhì)激素有益,也有人認(rèn)為皮質(zhì)激素不會(huì)縮短恢復(fù)時(shí)間,并可增大并發(fā)癥的危險(xiǎn),包括繼發(fā)感染和胃腸道出血,目前總的傾向是正確區(qū)分AHS中Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮松解癥的臨床表現(xiàn)是應(yīng)用激素治療成功的關(guān)鍵。對(duì)于一般AHS患兒早期應(yīng)用激素,無(wú)論在癥狀上還是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)上均有顯著效果。對(duì)于無(wú)較大面積表皮剝脫的Stevens-Johnson綜合征應(yīng)慎用,而對(duì)于中毒性表皮松解癥則無(wú)明顯效果,甚至有害。本組病例均用激素,無(wú)一例合并感染,表明只要注意皮膚、粘膜護(hù)理及保護(hù)性隔離,一般無(wú)明顯副作用。另一需要注意的是AEDs替換問(wèn)題,由于突然停藥,患兒體內(nèi)AEDs的有效濃度下降,因而易出現(xiàn)癲癇發(fā)作,甚至出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài),并因此出現(xiàn)肺部感染,電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥,甚至造成患兒死亡。因此,在AHS的治療過(guò)程中,出現(xiàn)頻繁抽搐者,急性期選用咪唑安定持續(xù)泵控過(guò)度。需繼續(xù)服用AEDs者,根據(jù)肝功能損害情況換用VPA、TPZ治療。VPA在治療AHS方面有良好的安全性,VPA是一種支鏈脂肪酸,其化學(xué)解構(gòu)及代謝產(chǎn)物均與芳香族AEDs不同,已成功應(yīng)用于AHS,但由于其潛在的肝臟毒性,在AHS急性期,尤其是伴有肝臟損害者應(yīng)避免使用;新一代AEDs托吡酯皮疹發(fā)生率低可以使用;有研究報(bào)道LTG藥疹緩解后,再以小劑量起始,緩慢加量,84%患者未再出現(xiàn)皮疹。本研究有一例患兒停用LTG后頻繁抽搐,換用VPA、TPZ效差后繼續(xù)服用LTG,未再出現(xiàn)藥疹及癲癇發(fā)作,2例患兒AHS停用AEDs,未換用任何AEDs,隨訪2年未在癲癇發(fā)作。靜脈用免疫球蛋白自20世紀(jì)90年代末,IVIG治療重癥藥疹受到重視。由于IVIG含有抗癲癇的自然抗體而具有抗病毒作用;也含有Fasl的自然抗體而阻礙Fas-Fasl的結(jié)合,從而抑制Fas介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞死亡;此外,IVIG還能提高GC受體敏感性,協(xié)同抑制淋巴細(xì)胞活化而減輕免疫反應(yīng)。臨床上,對(duì)伴有免疫低下或重癥感染而不宜采用糖皮質(zhì)沖擊療法的患兒及糖皮質(zhì)沖擊效差患兒宜IVIG。

總之,對(duì)于應(yīng)用AEDs的患兒在發(fā)疹時(shí)必須考慮到AHS的可能,及時(shí)更換其它無(wú)交叉過(guò)敏的AEDs,只要診斷及時(shí),治療正確,換用合理的AEDs,AHS的預(yù)后是良好的。

[1]SchliengerRG,ShearNH.Antiepileptic Drug hypersensitivity syndrome[J].Epliepsia,1998,39(7):3～7.

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[3]鄭麗華,許靜,陳陽(yáng)美.重慶醫(yī)科大學(xué)報(bào),2006,31(2):259.

[4]范紅斌.卡馬西平藥疹26例臨床分析[J].皮膚病與性病雜志,1996，18:14～15.

[5]李春元,李梓.特發(fā)性藥物反應(yīng)研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)藥合成藥、生化藥、制劑分冊(cè),2002,23:45.