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新藥申報(bào)常見(jiàn)問(wèn)題探討及對(duì)策

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本文總結(jié)了藥品注冊(cè)管理發(fā)展的三個(gè)階段，并根據(jù)《新藥審批辦法》的要求，就目前新藥在申報(bào)中存在的主要問(wèn)題進(jìn)行了分析，提出了成功通過(guò)新藥審批的一些對(duì)策供新藥申報(bào)者參考。

藥品注冊(cè)管理；新藥申報(bào)；新藥審批

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)新藥研究的要求越來(lái)越高，新的《藥品注冊(cè)管理辦法》從新藥的研究開(kāi)始到上市流通全過(guò)程均依法管理，對(duì)加強(qiáng)宏觀調(diào)控，減少低水平重復(fù)已經(jīng)并將繼續(xù)起到更加積極的作用[1]。本文對(duì)于新藥申報(bào)中的常見(jiàn)問(wèn)題就此進(jìn)行討論，總結(jié)現(xiàn)有申報(bào)情況與法規(guī)和技術(shù)要求之間的距離，供大家參考借鑒。

1 藥品注冊(cè)管理發(fā)展的三個(gè)階段

1.1 無(wú)政府階段 被美國(guó)科學(xué)雜志《月球》列為20世紀(jì)十大科學(xué)錯(cuò)誤之一的“反應(yīng)?！笔录?jiàn)證了藥品檢測(cè)失控的惡果。反應(yīng)停是一種鎮(zhèn)靜藥物，被廣泛用于治療婦女妊娠引起的嘔吐，并且有安眠作用，因此迅速流行于歐洲、亞洲（以日本為主）、北美、拉丁美洲的17個(gè)國(guó)家，但隨即而來(lái)的是，許多出生的嬰兒都是短肢畸形，形同海豹，被稱(chēng)為“海豹肢畸形”。1961年，這種癥狀終于被證實(shí)是孕婦服用“反應(yīng)?！彼鶎?dǎo)致的。于是，該藥被禁用，然而，受其影響的嬰兒已多達(dá)1.2萬(wàn)名。正是由于當(dāng)時(shí)歐洲各國(guó)對(duì)藥品臨床試驗(yàn)沒(méi)有嚴(yán)格的要求和管理，所以該藥未經(jīng)臨床試驗(yàn)就在歐洲和一些國(guó)家上市并被廣泛使用導(dǎo)致嚴(yán)重后果[2]。

類(lèi)似事件還有很多，慘痛的教訓(xùn)以高昂的代價(jià)使世界各國(guó)政府充分認(rèn)識(shí)到必須通過(guò)立法來(lái)要求藥品上市前必須經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)安全性和有效性的臨床試驗(yàn)，以及賦予藥品監(jiān)督管理部門(mén)審批新藥的權(quán)利和行使強(qiáng)制性監(jiān)督檢查職能的重要性。

1.2 有序化階段 反應(yīng)停事件后許多國(guó)家修訂或制定藥品管理法律，將新藥注冊(cè)規(guī)定列入法律條文，并制定有關(guān)新藥注冊(cè)的單行法律規(guī)范。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局自2003年組建以來(lái)，初步建成了一套完整的藥品注冊(cè)管理系統(tǒng)，該系統(tǒng)由國(guó)務(wù)院授權(quán)，能夠不依賴(lài)其他國(guó)家已經(jīng)做出的審評(píng)意見(jiàn)而獨(dú)立做出審批結(jié)論，保障上市藥品的安全可靠、質(zhì)量可控。

1.3 法制化階段 新藥審批標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，建立了“人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)范的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)”（ICH）。ICH制定的指導(dǎo)原則被越來(lái)越多的國(guó)家和企業(yè)采用，ICH對(duì)規(guī)范新藥研究開(kāi)發(fā)行為，保證新藥安全有效將發(fā)揮更多的積極作用。

2 新藥申報(bào)中常見(jiàn)問(wèn)題的分析

2.1 在立題方面 忽視新藥的創(chuàng)新性、新穎性：沒(méi)有創(chuàng)新，就不會(huì)有醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)巨大的經(jīng)濟(jì)利益。

2.2 設(shè)計(jì)依據(jù) ①未提供；②闡述不夠清楚；③設(shè)計(jì)的理論依據(jù)不夠充分時(shí)，未設(shè)計(jì)多條工藝路線(xiàn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)對(duì)比。

2.3 缺乏對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí) 不做風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 一個(gè)全新藥物一旦研制成功，將會(huì)有高利潤(rùn)的回報(bào)。我們不僅要看到其誘人的回報(bào)，更應(yīng)充分意識(shí)到其風(fēng)險(xiǎn)性。首先是技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，即技術(shù)上的成熟度、技術(shù)路線(xiàn)的合理性及開(kāi)發(fā)難度等；其次是人員風(fēng)險(xiǎn)，主要是技術(shù)人員的負(fù)責(zé)人的變動(dòng)情況、項(xiàng)目成員的經(jīng)驗(yàn)和能力等；第三是市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)，不能只看眼前市場(chǎng)，要分析將來(lái)市場(chǎng)變化的情況，該項(xiàng)目對(duì)市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)的抵御能力[4]。

2.4 申報(bào)資料不完整 即申報(bào)資料不完整導(dǎo)致不必要的反復(fù)而延誤了申報(bào)時(shí)間。新的《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定申請(qǐng)新藥注冊(cè)所報(bào)送的資料應(yīng)當(dāng)完整、規(guī)范，如果申報(bào)資料不完整可由申請(qǐng)人撤回注冊(cè)申請(qǐng)，也可由審批管理部門(mén)提出退審，重新申報(bào)。而管理辦法中對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)審批時(shí)限又規(guī)定“新藥臨床研究在120個(gè)工作日內(nèi)完成”，因此審評(píng)部門(mén)也要在受理近半年以后，在審評(píng)時(shí)發(fā)現(xiàn)資料不完整而提出退審，退審后6個(gè)月才能重新申報(bào)，這樣勢(shì)必要延誤更長(zhǎng)的時(shí)間。我們認(rèn)為申報(bào)資料的完整性是申請(qǐng)注冊(cè)的前提，也是審評(píng)得以順利進(jìn)行的重要基礎(chǔ)，當(dāng)然，對(duì)申請(qǐng)人來(lái)說(shuō)更是全面認(rèn)識(shí)品種、正確評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)、提高新藥開(kāi)發(fā)速度的保證。

2.5 申報(bào)資料不注重相關(guān)性、一致性 對(duì)于申報(bào)品種的同一事項(xiàng)的描述在各份資料中出現(xiàn)前后矛盾的情況。同時(shí)，相關(guān)文件、資料產(chǎn)生的時(shí)間順序不合理，如原料藥、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物購(gòu)銷(xiāo)合同、發(fā)票、檢驗(yàn)(疫)等的時(shí)間，委托試驗(yàn)合同簽訂時(shí)間等與各項(xiàng)試驗(yàn)研究的起止時(shí)間不一致。

2.6 申報(bào)資料的來(lái)源不明 新的《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定申請(qǐng)新藥注冊(cè)申報(bào)資料數(shù)據(jù)必須真實(shí)、可靠。各研究資料、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、證明性文件來(lái)源清楚明了，變更之處應(yīng)提供相應(yīng)的說(shuō)明或相關(guān)的證明文件。特別應(yīng)注意的是，證明性文件、標(biāo)準(zhǔn)頒布件除提供首頁(yè)外，有變更的還應(yīng)提供變更頁(yè)或修改件，標(biāo)明有附件的應(yīng)附全文；非處方藥除提供涉及本申報(bào)品種的目錄外，還應(yīng)提交公布該品種目錄文件的首頁(yè)；標(biāo)明簽字的位置均應(yīng)由相關(guān)人員簽字，并注明日期[5]。

2.7 原始記錄書(shū)寫(xiě)不規(guī)范 許多研究人員對(duì)原始記錄書(shū)寫(xiě)重視不夠，記錄隨意性大；對(duì)試驗(yàn)環(huán)境、試驗(yàn)時(shí)間、試驗(yàn)過(guò)程等記錄不詳；記錯(cuò)的地方隨意涂改等。造成對(duì)申報(bào)資料中數(shù)據(jù)來(lái)源的真實(shí)性、準(zhǔn)確性產(chǎn)生懷疑，影響了新藥注冊(cè)過(guò)程中原始記錄審查和研制現(xiàn)場(chǎng)考核的工作[6]。

3 新藥申報(bào)的對(duì)策和個(gè)人體會(huì)

3.1 資料規(guī)范 項(xiàng)目齊全 申報(bào)資料整理的規(guī)范性與完整性往往被許多研制者忽視，殊不知一份項(xiàng)目齊全、可供全面評(píng)價(jià)的、條理清楚無(wú)錯(cuò)漏字的、方法詳細(xì)、出處明確的、數(shù)據(jù)可靠、表圖并茂的、結(jié)果分析有理有據(jù)的資料是加快審評(píng)進(jìn)度的因素之一[7]。

3.2 政策法規(guī)與科學(xué)研究相結(jié)合 新藥研究人員不僅要在科學(xué)上有扎實(shí)的基礎(chǔ)和理論知識(shí)，而且還要對(duì)國(guó)家有關(guān)藥品法規(guī)、政策以及有關(guān)技術(shù)要求要有全面、深刻的理解，要隨時(shí)掌握政策法規(guī)的變化情況，在新藥立項(xiàng)和研究過(guò)程中要有超前意識(shí)，以適應(yīng)政策法規(guī)的不斷完善和提高。

3.3 總體規(guī)劃 多學(xué)科合作 新藥是藥學(xué)、藥理和臨床三個(gè)專(zhuān)業(yè)密切配合、互相協(xié)調(diào)研究的結(jié)果。每個(gè)專(zhuān)業(yè)不僅要從各自的專(zhuān)業(yè)角度考慮立項(xiàng)和研究方法，還要對(duì)另外兩個(gè)專(zhuān)業(yè)的研究方法進(jìn)行充分的了解。以防造成研制者的各行其是和理想化的愿望與實(shí)際應(yīng)用的脫節(jié)。

3.4 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)科學(xué) 規(guī)范 試驗(yàn)方案應(yīng)按照指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，選擇針對(duì)性強(qiáng)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，模型要能反映藥理作用本質(zhì)，指標(biāo)要客觀、定量、靈敏等。

3.5 實(shí)驗(yàn)研究要與生產(chǎn)實(shí)際相結(jié)合 企業(yè)從事新藥研制的目的是通過(guò)開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品獲取利潤(rùn)，因此在新藥的研究過(guò)程中充分考慮學(xué)術(shù)上的合理性和生產(chǎn)實(shí)踐中的可行性。要考慮工業(yè)生產(chǎn)的成本，植物資源和瀕危品種，環(huán)境保護(hù)和三廢等。

我們有過(guò)教訓(xùn)并付出過(guò)慘痛的代價(jià)，本文的目的是使研制者能夠了解近年來(lái)新藥申報(bào)中存在的問(wèn)題并從中汲取教訓(xùn)，少走彎路。l0年來(lái)，隨著藥品注冊(cè)監(jiān)管法規(guī)的不斷健全，對(duì)于新藥申報(bào)的法規(guī)也由過(guò)去的粗放型管理向精密型管理轉(zhuǎn)變，隨著新的藥品注冊(cè)法規(guī)的實(shí)施，我國(guó)的新藥將會(huì)從質(zhì)量、工藝、科技含量上有進(jìn)一步的提升與發(fā)展[8]。希望我國(guó)的新藥研究與申報(bào)在各學(xué)科通力合作下，穩(wěn)妥地邁好每一步，把投入和時(shí)間降到最低，為人類(lèi)用藥、用好藥負(fù)起歷史的使命。

[1] 袁伯俊,吳浩.應(yīng)重視新藥審評(píng)機(jī)構(gòu)改革后的新藥申報(bào)工作[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2000,21(10):901-903.

[2] 凌沛學(xué).藥物研究與開(kāi)發(fā)[M].北京:中國(guó)輕工業(yè)出版社,2007:40.

[3] 岳偉.對(duì)2001年我國(guó)新藥注冊(cè)出現(xiàn)新情況的思考[J].上海醫(yī)藥,2002,23(3):108.

[4] 郭濤.藥物研究與開(kāi)發(fā)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007:38.

[5] 北京市藥品評(píng)審中心.中藥、天然藥物新藥注冊(cè)程序與要求說(shuō)明[J].首都醫(yī)藥,2006,1(18):15-16.

[6] 薛立明.新藥注冊(cè)中申報(bào)資料的管理[J].中華醫(yī)學(xué)科研管理雜志,2002,15(4):234-235,251.

[7] 程魯榕.新藥(化學(xué)藥品)申報(bào)中存在的問(wèn)題與對(duì)策[J].中國(guó)藥事,2001,15(3):169-171.

[8] 馬鳴,劉端勇,盧建中.近十年我國(guó)藥品注冊(cè)法規(guī)新藥相關(guān)政策變化及影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2008,15(12):1-3.

10.3969/j.issn.1672-2779.2010.09.060

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