徐 柯 洪振豐 福建中醫(yī)學院（350108）

Kupffer細胞在非酒精性脂肪性肝病形成中的作用

徐 柯 洪振豐 福建中醫(yī)學院（350108）

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是常見的肝臟疾病，也是高發(fā)病，其本質是肝實質細胞損傷，可能進一步發(fā)展成為肝纖維化、肝硬化；Kupffer細胞（Kupffer cells，KC）是定居于肝竇區(qū)的單核-巨噬細胞，在NAFLD形成機制中，其主要作用是調整肝內炎癥和免疫的平衡狀態(tài)，影響肝內組織細胞的生理、病理狀態(tài)的改變。

Kupffer細胞；非酒精性脂肪性肝?。籒AFLD；中醫(yī)肝病學

Kupffer細胞是定居于肝內的單核-巨噬細胞，占人體內所有組織吞噬細胞的80%～90%，占肝內所有靜息細胞的10%左右，主要分布于肝竇區(qū)。KC能夠在竇實質和脈管腔隙間遷移，在兩者間建立聯(lián)系。在異常情況下，激活的KC可通過產生細胞因子、炎癥介質等對多種肝損傷起重要作用。過去對其在酒精性脂肪性肝?。ˋFLD）形成中所起的作用研究較多，近年來人們對KC在NAFLD形成機制中所起作用的研究升溫，值得作一綜述。

1 腸壁通透性增加導致的KC激活

超過一定程度的酒精攝入可能增加腸壁通透性，進而增加腸道常駐革蘭陰性菌進入肝門脈系統(tǒng)的幾率，其細胞壁成分脂多糖（LPS）通過誘導KC合成釋放ROS和炎性細胞因子，從而引發(fā)肝細胞脂肪變和肝組織壞死性炎癥；而一切能夠引起嚴重腸壁通透性改變和腸壁炎癥的因素，甚至增加果糖攝入，就足以改變腸壁通透性，從而引起肝內LPS增多[1]?？梢姼咧嬍惩瑯涌梢允鼓c壁通透性增加，并通過與AFLD相同的肝外誘因引發(fā)NAFLD。

TLR-4介導的炎癥信號通路和細胞內活性氧基團ROS肝損傷作用。KC通過表面Toll-like受體-4（TLR-4）結合LPS并激活細胞內炎癥信號通路。Kendrick S等[2]的研究發(fā)現(xiàn)提示，依賴MyD88的信號通路激活可能是NAFLD發(fā)生進展的重要因素。肝內其它表達TLR-4的細胞卻不能識別LPS并激活此信號通路。這種配體特異結合機制目前還不得而知，卻正是和NAFLD相關的一個重要問題。

LPS可導致KC內ROS生成釋放增加，KC是ROS的主要來源，目前公認后者的增加能促使KC釋放前炎癥轉錄因子NFκB和TNFα，進而損傷肝細胞。ROS的這種細胞毒作用能抑制小顆粒有機物所誘發(fā)的天然免疫反應；同時ROS又對細胞內信號級聯(lián)傳遞起協(xié)同放大作用（當然也包括炎性等有害信號）。因此，ROS對KC功能的影響體現(xiàn)在多個層面，其在炎癥信號網(wǎng)絡中的具體作用機制，還需對其更多的總體認識。

2 脂類在肝內的堆積激活KC

脂肪酸對KC的激活作用與LPS類似。高脂飲食所誘發(fā)的肝內脂肪堆積與炎癥發(fā)生密切相關，且這種相關性表現(xiàn)，甚至在肥胖癥和胰島素抵抗發(fā)生之前[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，KC表面TLR介導的對脂肪酸的識別和胞內信號傳遞，是炎性改變和天然免疫反應發(fā)生機制中重要的脂質調節(jié)途徑[4]。

此外，代謝性核受體是將脂類代謝異常和M2型KC（亦稱為替代方式激活的巨噬細胞）激活相聯(lián)系起來的重要因素：脂肪酸能夠通過調控細胞內各種代謝性核受體的水平，間接激活KC（替代方式激活）。Odegaard JI等[5]的研究發(fā)現(xiàn)NAFLD時，肝內脂肪酸代謝異常將影響PPARδ的生理作用，可能引起肝細胞脂肪變性，但其機制尚不很清楚。

除脂肪酸外，實驗顯示膽固醇本身可能直接影響KC的功能[6]。該實驗中觀察到泡沫狀的KC，可能是KC吞噬過量膽固醇后的形態(tài)學表現(xiàn)。這表明對過量脂蛋白的清除可能直接誘導早期的KC炎癥應答。其可貴之處在于：對其可能性的論證將挑戰(zhàn)目前流行的“二次打擊”假說。

3 其它

KC通過表達表面附著分子，募集一些肝外細胞，包括中性粒細胞、NKT、NK細胞和外周血單細胞源性的巨噬細胞駐留在肝組織內；加工抗原并向T細胞呈遞，引發(fā)細胞毒性作用，同時啟動適應性免疫反應。KC解耦聯(lián)蛋白2（UCP2）的表達和活性受脂聯(lián)素（adiponectin）調控，在NAFLD時起到肝保護作用[7]，說明UCP2的上/下調在NAFLD中可能是改變維持前炎癥和抗炎癥之間平衡狀態(tài)的重要途徑之一。

4 總結

如上所述，Kupffer在NAFLD形成中主要通過：①LPS或脂肪酸通過依賴TLR-4的炎癥信號通路激活KC；②KC病理狀態(tài)下的激活，可改變細胞因子網(wǎng)絡的平衡，最終結果向肝組織炎癥發(fā)生方向發(fā)展；③在這些細胞因子中，一些分子能夠改變肝組織免疫主要是天然免疫的平衡狀態(tài)，進一步誘發(fā)肝組織細胞的免疫損傷。

因此，作為一種肝內單核-巨噬細胞，KC主要有影響肝內炎癥及免疫平衡的作用，且隨著對其生物學作用的認識加深，KC對NAFLD形成的作用也“變得”愈發(fā)重要，是NAFLD治療策略中較好的靶細胞。

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10.3969/j.issn.1672-2779.2010.09.039

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