董 研 徐 董 王新木

1(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬二院口腔科，杭州 310009)

2(杭州市第一人民醫(yī)院口腔科，杭州 310006)

引言

在牙種植體植入時(shí)，經(jīng)常因?yàn)檠啦酃枪橇咳睋p，導(dǎo)致種植體部分外露，影響種植體與骨的結(jié)合，因此限制了種植體應(yīng)用。近年來引導(dǎo)骨再生技術(shù)(guided bone regeneration，GBR)的出現(xiàn)，為局部牙槽骨缺損的患者進(jìn)行牙種植術(shù)提供了可能。由于對(duì)骨愈合的高效性及操作簡(jiǎn)單，GBR成為近年來最具有吸引力的牙種植輔助技術(shù)之一[1]。GBR過程中生物膜的性能是關(guān)鍵，其中可降解膜無需二次手術(shù)取出，減少了手術(shù)感染，有利于種植體頸部齦結(jié)合，因此促進(jìn)了GBR的應(yīng)用。本文綜述了可降解膜在牙種植引導(dǎo)骨再生方面的研究現(xiàn)狀。

1 引導(dǎo)骨再生膜材料的要求與分類

1991年Dahlin和Lindhe使用生物膜引導(dǎo)骨再生取得重大突破并提出了GBR的概念[2]。GBR技術(shù)是采用生物材料制成的膜，在牙齦組織與骨缺損之間制造一道屏障，阻止成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞長(zhǎng)入骨缺損區(qū)域，以達(dá)到缺損區(qū)的骨性愈合。GBR可用于即刻種植術(shù)中的拔牙窩、牙槽嵴缺損、骨開裂型和洞穿型缺損。理想的GBR膜應(yīng)有良好的生物相容性、阻止成纖維細(xì)胞滲透、降解時(shí)間與骨再生過程相匹配、有一定的通透性和可操作性等[3]。為提高骨再生效率，屏障膜尚需有骨傳導(dǎo)或骨誘導(dǎo)以及空間維持能力，后者與骨愈合過程中機(jī)械穩(wěn)定性有關(guān)。

近二十年來引導(dǎo)骨再生膜的研究及應(yīng)用，一直是牙種植學(xué)研究的一個(gè)重要方向。按能否在體內(nèi)吸收，膜分為兩大類。一類是非降解性，需再次手術(shù)取出，有傷口裂開感染的可能，如早期使用的聚四氟乙烯膜和硅膠膜，均有足夠的強(qiáng)度和剛度及優(yōu)越的空間保持能力。另一類為可降解的材料，如膠原、幾丁糖等天然多聚體膜，而聚乳酸共聚物屬于合成多聚體膜。

單一材料構(gòu)建的膜支架無法同時(shí)滿足生物相容性、生物活性及一定的力學(xué)性能，所以將具有不同優(yōu)異性能的材料復(fù)合或與有誘導(dǎo)組織再生的生物活性因子如BMP2、骨髓基質(zhì)細(xì)胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)、富血小板血漿(platelet rich plasma，PRP)、釉質(zhì)基質(zhì)衍生物等復(fù)合，形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的復(fù)合膜材料將提高骨再生效果[4-5]。

2 可吸收性GBR膜材料

膠原膜和聚乳酸共聚體是牙種植手術(shù)中應(yīng)用較多、效果可靠的兩類可吸收膜。另外藻酸鈣膜、幾丁質(zhì)膜也有研究報(bào)道。

2.1 膠原類膜

膠原膜是GBR技術(shù)中應(yīng)用最早、最廣泛和最具標(biāo)準(zhǔn)的一類膜，膠原和以膠原蛋白為主的復(fù)合膜對(duì)GBR技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用起到重要的推動(dòng)作用[3]。膠原蛋白是脊椎動(dòng)物的結(jié)構(gòu)蛋白，因?yàn)楹屑?xì)胞的特殊黏附位點(diǎn)Arg-Gly-Asp(RGD)序列而具有良好的生物相容性[6]。天然成熟的膠原蛋白呈繞軸周期性螺旋結(jié)構(gòu)的纖維狀，為細(xì)胞粘附和大分子的沉積等提供了支架結(jié)構(gòu)。膠原對(duì)上皮細(xì)胞移動(dòng)有一定的抑制作用，能夠起到良好的屏障膜作用。以往膠原蛋白多從動(dòng)物組織中萃取，為降低萃取時(shí)感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)、提高活性和力學(xué)性能，利用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)類人膠原蛋白成為可能[7]。類人膠原蛋白由于其優(yōu)異的促細(xì)胞黏附、生長(zhǎng)而被作為一種新型的生物材料應(yīng)用于仿生人工骨的構(gòu)建[8]。

膠原膜用于引導(dǎo)骨再生，已從早期單一的形式到與其他材料或與BMP等成骨誘導(dǎo)因子復(fù)合。作為異位成骨中BMP的良好天然載體，膠原膜能使BMP維持較長(zhǎng)的作用時(shí)間。談[9]等應(yīng)用膠原蛋白吸附rhBMP-2(recombinant human BMP-2)后形成復(fù)合材料，將復(fù)合材料在兔背闊肌內(nèi)預(yù)制為異位骨組織后游離移植，修復(fù)自體下頜骨體部洞穿性缺損。6周后缺損區(qū)呈骨性愈合，修復(fù)區(qū)的新骨數(shù)量和修復(fù)后的機(jī)械強(qiáng)度，都優(yōu)于rhBMP-2與膠原蛋白復(fù)合材料的直接填充修復(fù)。說明骨骼肌中具有成骨分化潛能的間充質(zhì)細(xì)胞，在膠原/BMP復(fù)合膜的持續(xù)作用下得以向成骨分化[9]。研究還表明，I型膠原自身有一定的骨誘導(dǎo)作用，可降低 BMP的誘導(dǎo)劑量[10]。

膠原膜種類、不同的處理方法，降解時(shí)間差異較大，一般為植入體內(nèi)后2～6月。膠原膜抵御口腔內(nèi)致病菌污染和機(jī)械性能方面存在不足[11]。用于牙種植手術(shù)的膠原膜主要有Bio-gide膜和Bioextend膜。研究發(fā)現(xiàn)這兩種膜的暴露率比較高，GBR術(shù)后膠原膜是否暴露對(duì)骨缺損區(qū)內(nèi)線形骨的形成、骨與種植體的結(jié)合以及新骨的形成三個(gè)指標(biāo)有著顯著的影響。膠原膜的結(jié)構(gòu)對(duì)GBR效果也有影響。Tal發(fā)現(xiàn)具有交聯(lián)結(jié)構(gòu)的膠原膜比非交聯(lián)結(jié)構(gòu)的膠原膜，更能抵御軟組織向膜內(nèi)區(qū)域的生長(zhǎng)，能更好的抵抗細(xì)菌溶膠而減少膜降解的可能，但其發(fā)生穿孔的機(jī)率稍高于非交聯(lián)結(jié)構(gòu)的膠原膜[12]，兩者暴露于口腔環(huán)境時(shí)受膠原酶和細(xì)菌作用加速降解，都不具備良好的抵御能力[3]。

2.2 高分子聚合物類膜材料

由于不能完全排除來自動(dòng)物組織病毒感染的可能性，高分子合成材料的可吸收膜被開發(fā)研究。但降解過程有酸產(chǎn)生，影響骨再生。主要有聚乳酸膜(polylactic acid，PLA)、聚乳酸聚乙醇交酯、聚乙烯乙二醇膜(polyethylene glycol，PEG)及聚乳酸與其他材料的共聚物膜。這些聚合物能為骨原細(xì)胞增殖、成骨細(xì)胞表達(dá)提供環(huán)境。

聚乳酸是人工合成的高分子聚酯，結(jié)晶度低，在水或血液中可發(fā)生溶脹。在體內(nèi)降解所產(chǎn)生的乳酸單體被吸收入血，最終生成二氧化碳和水排除體外，因此聚乳酸膜具有良好生物相容性。但聚乳酸膜降解過程快，產(chǎn)生的乳酸聚集可能會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和骨吸收。聚乳酸類可吸收膜降解時(shí)間為2周～6月。Yang等利用多孔的PLA膜包被BMP-2形成膠囊支架，體外研究顯示膠囊釋放BMP-2能促進(jìn)人骨原細(xì)胞粘附、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)充和分化，皮下植入后促進(jìn)了新骨形成[13]。采用聚乳酸膜支架結(jié)合自體骨移植修復(fù)腕骨骨髓炎術(shù)后骨缺損，8周后骨性融合效果非常理想[14]。

PEG凝膠膜降解后無酸性物質(zhì)產(chǎn)生，作為引導(dǎo)骨再生膜被用于種植體周圍骨缺損和控制生物活性因子的釋放。Jung等的研究發(fā)現(xiàn)，用PEG凝膠修復(fù)犬下頜12 mm×8 mm×6 mm體積的種植體周圍骨缺損，骨與種植體結(jié)合的形態(tài)以及再生骨量都比較理想，6個(gè)月后垂直骨量增加31% ～38%，與使用膠原膜組沒用顯著差別。但實(shí)驗(yàn)組手術(shù)區(qū)出現(xiàn)的炎癥細(xì)胞比使用膠原膜稍多[15]。對(duì)患者種植體骨缺損修復(fù)的應(yīng)用也有相似的結(jié)果，同時(shí)PEG凝膠膜較膠原膜能更好的抵抗來自周圍粘膜的壓力[16]。單純PEG降解時(shí)間數(shù)周至數(shù)月，為滿足GBR膜數(shù)月的要求，PEG常與纖維素復(fù)合為三層結(jié)構(gòu)[17]。

商業(yè)化生產(chǎn)的高分子聚合物膜有Osseo Quest公司的聚乳酸聚乙醇酸交酯共聚物(PLPG)和Gore Resolut的聚乳酸聚乙醇酸交酯環(huán)丙烷碳酸鹽膜(LPGTC)。Strietzel在犬下頜骨前部制造骨缺損并使用這兩種膜進(jìn)行GBR進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示，16周之后，PLPG和 LPGTC兩者性能相近，都具有GBR的能力，在組織內(nèi)吸收的時(shí)間與膠原膜沒有明顯的差別。但是在4～8周時(shí)，PLPG膜和LPGTC膜引導(dǎo)的新生骨的質(zhì)量不如膠原膜且有厚而不規(guī)則的纖維組織。在12周時(shí)，所引導(dǎo)組織內(nèi)還出現(xiàn)了較多的巨噬細(xì)胞，提示可能在降解過程中有酸化的過程，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生[18]。

2.3 幾丁質(zhì)膜及幾丁糖膜

幾丁質(zhì)是高分子聚合物，由1000～3000個(gè)N-乙酰葡萄糖胺所構(gòu)成的天然多糖，常與蛋白質(zhì)結(jié)合構(gòu)成粘多糖，并以這種形式存在于自然界。幾丁糖(poly(1，4)，-β-D-glucopyranosamine)是幾丁質(zhì)脫乙酰基衍生物，是自然界中惟一帶正電荷的堿性多糖。幾丁糖的主要成分氨基多糖與人體細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，降解為6個(gè)葡萄糖胺分子，能與組織整合[19]，具有優(yōu)良的生物降解性。幾丁聚糖具有明顯抑制I型膠原蛋白和加速Ⅲ型膠原蛋白分泌的作用，使擴(kuò)張后皮瓣纖維包膜中的膠原纖維含量降低[20]。因此，作為GBR膜，幾丁糖膜能有效阻止纖維長(zhǎng)入骨缺損區(qū)。

幾丁糖維持成骨細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)，能加速傷口愈合和骨形成[21]。王新木等將犬成骨細(xì)胞接種于自制的幾丁質(zhì)膜，發(fā)現(xiàn)幾丁質(zhì)膜對(duì)骨細(xì)胞生長(zhǎng)無抑制作用;膜覆蓋犬下頜骨骨缺損區(qū)12周后完全被新骨充填，無明顯炎癥反應(yīng)和膜暴露[22]。用作組織工程中細(xì)胞成長(zhǎng)的支架，可與鈣磷復(fù)合作為植骨材料，但在骨再生初期，其引導(dǎo)快速骨再生方面有局限，發(fā)揮作用需要數(shù)月至一年[23]。

幾丁糖膜降解期短、降解過程產(chǎn)酸，在體內(nèi)形成炎癥反應(yīng)。相對(duì)剛度差，特別在濕環(huán)境下吸水膨脹，機(jī)械性能下降，影響空間維持。作為GBR膜還需要提高剛度和骨傳導(dǎo)性而不僅僅是屏障作用，因此需要與其他有機(jī)或無機(jī)材料混合。二氧化硅是生物活性玻璃，有骨誘導(dǎo)性。Lee[24]等將具有剛性和生物活性的二氧化硅干凝膠在納米水平與幾丁糖混合，現(xiàn)實(shí)了幾丁糖膜強(qiáng)度的提高和優(yōu)越的磷灰石形成能力。當(dāng)混合膜中二氧化硅干凝膠含量為30%時(shí)，得到最好的機(jī)械特性和成骨細(xì)胞分化。Lee認(rèn)為在體液環(huán)境中，混合膜降解過程中硅離子的釋放，形成了硅烷醇基團(tuán)并做為成骨核心，加快了組織礦化。

除非在超飽和狀態(tài)下，純幾丁糖沒有骨形成能力，因此需要與生物因子結(jié)合提高骨再生效果[25]。幾丁糖乙酸水溶液與BMP粉混合冷凍干燥，用真空抽吸法吸附于多空的羥基磷灰石孔道，將復(fù)合材料植入兔頂骨直徑8 mm的全層骨缺損，術(shù)后6～8周新骨的形成較單純的幾丁糖明顯，同時(shí)幾丁糖部分降解為胺基，說明羥基磷灰石或幾丁糖羥基磷灰石等材料有更好的成骨作用[26]。

2.4 藻酸鈣膜

可吸收性藻酸鈣膜(Calcium alginate film，CAF)，是藻酸鈉經(jīng)氯化鈣固化后凝結(jié)的膜?？梢龑?dǎo)粘膜上皮在其表面爬行生長(zhǎng)關(guān)閉傷口，在局部粘骨膜相對(duì)缺損時(shí)應(yīng)用效果尤佳，在引導(dǎo)骨缺損修復(fù)方面有試驗(yàn)研究，但誘導(dǎo)骨量在不同骨缺損區(qū)域的效果有差異[27]。藻酸鈣膜強(qiáng)度很低，易破碎，種植臨床應(yīng)用尚未見報(bào)道。

2.5 其他可吸收膜

自體或異體組織膜是近年來研究較多的材料。由于膠原膜或高分子合成膜的優(yōu)點(diǎn)幾乎被潛在的危險(xiǎn)抵消而且由于不含細(xì)胞沒有成骨能力，因此自體細(xì)胞成膜、脫細(xì)胞真皮基質(zhì)等材料得到關(guān)注。骨膜有兩層，成纖維細(xì)胞的外層為軟組織提供貼附，內(nèi)層的形成區(qū)域有可分化為成骨細(xì)胞的未分化間充質(zhì)細(xì)胞。Mizuno[28]取犬下頜體部骨膜后培養(yǎng)6周，形成一定厚度的膜與PRP凝膠一起注射到種植體周圍骨缺損，通過新骨占缺損區(qū)的比例，確認(rèn)骨再生量較單純PRP凝膠有顯著提高。采用異體真皮不僅能引導(dǎo)骨再生還可以與牙齦組織結(jié)合，促進(jìn)種植體周圍軟組織生長(zhǎng)減少傷口開裂，而膠原膜沒有引導(dǎo)軟組織再生功能的報(bào)道，但真皮誘導(dǎo)的軟組織增加的長(zhǎng)期效果尚不理想[29]。

聚羥基丁酸酯膜(polyhydroxybutyrate，PHB)是原核微生物在碳、氮營(yíng)養(yǎng)失衡的情況下合成的熱塑性聚酯，是一種可降解的微生物聚酯和能量?jī)?chǔ)存物質(zhì)，降解產(chǎn)物3-羥基丁酸為血液固有成分，最終產(chǎn)物為CO2和H2O。PHB膜結(jié)晶性高、脆性大，降解速度慢，機(jī)械性能和熱穩(wěn)定性差，與羥基戊酸酯結(jié)合形成PHBV(Poly-hydroxybutyrate-hydroxyVaIerate)復(fù)合膜，可彌補(bǔ)不足[30]。Kenar[31]將 PHBV 膜表面固定堿性磷酸酶，誘導(dǎo)了磷酸鈣沉積和骨整合;膜表面5 mm的微溝和細(xì)胞黏附蛋白能引導(dǎo)成骨細(xì)胞選擇性的吸附和排列。

3 問題與展望

可吸收性膜還存在諸多問題需要解決：如膜的強(qiáng)度弱、降解過程產(chǎn)酸及成形能力不強(qiáng)等。目前大部分研究關(guān)注膜的機(jī)械性能、生物相容性及骨再生量，對(duì)可吸收膜如何引導(dǎo)或傳導(dǎo)骨再生的分子機(jī)制研究很少。此外膜降解時(shí)形態(tài)改變、降解時(shí)間、屏障功能喪失時(shí)間、降解的中間代謝產(chǎn)物、最終生成物對(duì)骨再生的影響以及可吸收膜與生長(zhǎng)因子有效結(jié)合等還沒有被比較研究。單一的天然或高分子聚合物可吸收性膜都不能滿足牙種植要求，而載有生物活性物質(zhì)的復(fù)合膜有望在臨床中應(yīng)用。

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