張 娜，朱文濤，王桃柱，桂得權(quán)

（北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京市 100029）

中藥注射劑是20世紀(jì)后期發(fā)展起來的中藥新劑型，具有生物利用度高、作用迅速等特點(diǎn)，在臨床急救和治療重癥患者方面有不可替代的作用，經(jīng)過多年的發(fā)展，已成為各醫(yī)院廣泛應(yīng)用的一類藥品。然而，隨著中藥注射劑的大量開發(fā)和使用，關(guān)于中藥注射劑的藥物不良反應(yīng)（Adverse drug reactions，ADR）報(bào)道日益增多，尤其近年來由魚腥草注射液、刺五加注射液、茵梔黃注射液等引起的嚴(yán)重ADR事件，更使中藥注射劑的安全性問題成為社會(huì)大眾關(guān)注的焦點(diǎn)。鑒于此，研究者們從不同的角度對(duì)中藥注射劑ADR的成因進(jìn)行了探討，以期對(duì)中藥注射劑的臨床合理應(yīng)用和監(jiān)管提供參考。

目前，關(guān)于中藥注射劑ADR的成因研究有很多，根據(jù)這些研究的角度和方法的不同，大體上可以將其分為3類：中藥注射劑ADR成因的實(shí)驗(yàn)研究、中藥注射劑ADR成因的綜述研究及中藥注射劑ADR成因的流行病學(xué)研究。

1 中藥注射劑ADR成因的實(shí)驗(yàn)研究

中藥注射劑ADR成因的實(shí)驗(yàn)研究，旨在通過藥學(xué)實(shí)驗(yàn)，從不同的角度，對(duì)可能導(dǎo)致中藥注射劑ADR的因素進(jìn)行分析和推斷。

1.1 藥物原輔料

研究表明，某些常用的藥物原輔料有可能導(dǎo)致中藥注射劑ADR的發(fā)生，其中關(guān)于輔料吐溫-80致ADRs的報(bào)道最多。雷蕾等[1，2]對(duì)吐溫-80致ADR進(jìn)行了較為系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，其先分別給予草犬、Beagle犬靜脈滴注魚腥草注射液，后又通過豚鼠過敏反應(yīng)研究，證實(shí)了吐溫-80可致過敏反應(yīng)，且強(qiáng)弱與其濃度有關(guān)。

1.2 藥物成分

中藥注射劑中含有的某些成分在人體代謝過程中產(chǎn)生有害物質(zhì)，從而直接導(dǎo)致ADR的發(fā)生。袁璐等[3]對(duì)注射液中鞣質(zhì)對(duì)紅細(xì)胞及血漿蛋白的相關(guān)性進(jìn)行了研究，證實(shí)4種市售注射液均含大量鞣質(zhì)，能使血漿蛋白沉淀、紅細(xì)胞變形，而經(jīng)實(shí)驗(yàn)室制得不含鞣質(zhì)的丹參注射液則無此作用，由此得出丹參及復(fù)方丹參注射液的ADR主要由鞣質(zhì)引起的結(jié)論。童路[4]于6年間調(diào)查研究了雙黃連注射劑的生產(chǎn)使用情況，對(duì)導(dǎo)致ADR的3種常用工藝所制注射劑成分進(jìn)行了鑒別，發(fā)現(xiàn)皆含有漢黃芩苷，推測(cè)ADR的發(fā)生可能與漢黃芩苷有關(guān)；再使用改進(jìn)型工藝對(duì)有問題的樣品進(jìn)行返工，得到不含漢黃芩苷的注射劑并使用，未發(fā)生ADR，推斷雙黃連注射劑所致毒性反應(yīng)與漢黃芩苷有關(guān)。

1.3 藥物劑量

中藥注射劑使用劑量過大，也可能會(huì)導(dǎo)致ADR的發(fā)生。陳曉玲[5]對(duì)所在醫(yī)院1998～1999年3種劑量注射用雙黃連滅菌粉末治療小兒呼吸道感染性疾病進(jìn)行了臨床觀察，對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)超過一定劑量后，隨著劑量的加大，療效無顯著增加，ADR發(fā)生率卻增加顯著；而李瑾翡等[6]通過過敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)以及間接酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法對(duì)注射用丹參引起ADR的原因進(jìn)行篩查，也推測(cè)出擅自加大用量是ADR事件發(fā)生的原因。

1.4 用藥配伍

中藥注射劑使用前配伍用藥選擇不恰當(dāng)，也會(huì)導(dǎo)致ADR的發(fā)生。丁長(zhǎng)玲等[7]通過觀察魚腥草注射液加入不同輸液中的微粒變化情況，發(fā)現(xiàn)選擇與注射劑pH值接近的輸液配伍可有效減少進(jìn)入血液中的微粒數(shù)，從而減少ADR的發(fā)生，這也從側(cè)面反映配伍輸液的pH值也會(huì)對(duì)中藥注射劑的ADR產(chǎn)生影響。

中藥注射劑ADR實(shí)驗(yàn)研究的特點(diǎn)是：方法和程序設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，在嚴(yán)格、可控的條件下對(duì)一個(gè)或數(shù)個(gè)可能影響因素進(jìn)行干擾，結(jié)果可信度高；但該類研究耗時(shí)較長(zhǎng)，往往需要經(jīng)過長(zhǎng)期的觀察和系統(tǒng)的驗(yàn)證才能確定結(jié)果。

2 中藥注射劑ADR成因的綜述研究

中藥注射劑ADR成因的綜述研究，即對(duì)現(xiàn)有中藥注射劑ADR病例報(bào)告及文獻(xiàn)進(jìn)行查閱、分析，對(duì)藥物ADR可能涉及到的原因進(jìn)行綜述。通過對(duì)現(xiàn)有中藥注射劑ADR成因的綜述報(bào)道進(jìn)行總結(jié)，可將中藥注射劑ADR所涉原因分為以下幾類。

2.1 藥材質(zhì)量

中藥材的質(zhì)量直接關(guān)系到注射劑的質(zhì)量。目前，藥材市場(chǎng)管理混亂，藥材質(zhì)量參差不齊，且受農(nóng)藥、重金屬、微生物污染較多，影響注射劑質(zhì)量，可能導(dǎo)致ADR[8]；同時(shí)，中藥注射劑在制備過程中易忽視中藥材品種復(fù)雜、同名異物的現(xiàn)象，導(dǎo)致中藥注射劑質(zhì)量一致性產(chǎn)生差異，也易致ADR[9]；另外，藥材有無炮制或炮制方法的不同可直接影響藥物藥效和毒性大小，尤其是毒性藥材的炮制[10]，若加工炮制不規(guī)范也易致ADR。

2.2 藥物成分

某些中藥注射劑的ADR與其所含有效成分有關(guān)。馮志英等[11]在其報(bào)道中提到雙黃連注射劑、魚腥草注射劑等所含綠原酸具半抗原性，與人血清蛋白結(jié)合具高致敏性；清開靈注射劑所含黃芩苷、水牛角對(duì)人體有致敏作用；另有部分注射劑含蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、不溶性微粒等雜質(zhì)，代謝時(shí)可能與其它藥物作用從而導(dǎo)致過敏，如復(fù)方丹參注射劑；另外，中藥注射劑中某些有效成分如皂苷類成分具溶血性，會(huì)引起溶血性ADR。

2.3 制備工藝

中藥注射劑制備工藝多簡(jiǎn)單粗放，且無統(tǒng)一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量難以控制，導(dǎo)致批次間質(zhì)量穩(wěn)定性差，如復(fù)方丹參注射液的ADRs往往發(fā)生在個(gè)別生產(chǎn)批號(hào)，主要是因提純時(shí)去除雜質(zhì)、鞣質(zhì)未達(dá)到要求。另外，不同制劑工藝的中藥注射劑所含毒性成分不同，從而引起不同ADR，如黃芩苷易致敏、漢黃芩苷易致毒，不同工藝生產(chǎn)的雙黃連注射液所含黃芩苷、漢黃芩苷不同[8]，導(dǎo)致的ADR也不同。同時(shí)，注射劑制備過程中添加的助溶劑、穩(wěn)定劑、止痛劑等附加劑，也有可能導(dǎo)致ADR的發(fā)生。

此外，熱原反應(yīng)也是中藥注射劑常見的ADR，目前仍有一大部分制劑工藝較為落后的廠家采用活性炭吸附去熱原，導(dǎo)致部分熱原未盡除的注射劑進(jìn)入臨床引發(fā)ADR[11]。

2.4 倉儲(chǔ)運(yùn)輸

中藥注射劑在搬運(yùn)、儲(chǔ)藏過程中，若發(fā)生碰撞而出現(xiàn)細(xì)小的裂紋，或者是由于瓶口的松動(dòng)而造成漏氣，導(dǎo)致微生物的滋生，污染了藥液，就會(huì)引發(fā)ADR。如，2008年的“完達(dá)山刺五加案”即是由于注射劑在倉儲(chǔ)運(yùn)輸過程中受污染而造成的嚴(yán)重不良事件。

2.5 配伍聯(lián)用

臨床上常見中藥注射劑與西藥聯(lián)用，然而某些中藥注射劑與西藥配伍使用后微粒數(shù)增加，可能造成局部栓塞性出血、局部組織發(fā)炎等ADR。如，邱葵等[9]就在其報(bào)道中提到中藥注射劑與維生素C或與喹諾酮類注射劑配伍都易造成微粒數(shù)增加，從而導(dǎo)致ADR。另外，中藥注射劑在與某些中藥配伍時(shí)也易引發(fā)ADR。劉漢卿[12]報(bào)道，甘草與強(qiáng)心苷類藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，會(huì)提高機(jī)體對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性，易誘發(fā)強(qiáng)心苷中毒。

2.6 滴注速度過快

輸液速度過快也易導(dǎo)致ADR。如，靜脈輸注丹參多酚酸鹽注射液時(shí)，滴速過快會(huì)致患者輕度頭痛[10]。

2.7 中藥西用、誤用、超劑量使用

中醫(yī)講究辨證施治，中藥注射劑在臨床上的使用也應(yīng)遵循該原則。而有調(diào)查顯示，雙黃連、清開靈、穿琥寧等常用中藥注射劑大部分在西醫(yī)院使用，西醫(yī)師往往不是辨證施治而是“辨病施治”，例如清開靈本應(yīng)用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，易致ADR[13]；另有醫(yī)師使用中藥注射劑時(shí)不注意說明書中要求，擅自將肌肉注射給藥改為靜脈滴注，從而造成不良后果，如有靜脈滴注柴胡注射液而致人死亡、靜脈滴注羚羊角注射液致人過敏性休克案例。同時(shí)，超劑量使用也易致ADR，超過中藥注射劑安全使用的劑量范圍與濃度范圍，隨意加大劑量可能造成不良后果[12]。

2.8 個(gè)體差異

用藥過程中未考慮個(gè)體差異也易致ADR的發(fā)生。如，具有過敏體質(zhì)的患者能對(duì)很多抗原物質(zhì)產(chǎn)生過敏反應(yīng)，發(fā)生過敏性休克的頻率明顯高于無過敏史的患者。另外，不同年齡患者對(duì)注射劑的接受度不同，老年人因各器官功能減退，藥物經(jīng)過肝臟代謝能力降低，經(jīng)過腎臟清除半衰期延長(zhǎng)，機(jī)體組織及血液中藥物濃度會(huì)有不同水平的增高，易產(chǎn)生ADR[13]。

中藥注射劑ADR成因綜述研究的特點(diǎn)是：宏觀、定性地對(duì)ADR成因進(jìn)行了界定，對(duì)注射劑涉及的各個(gè)方面都有所概括，所得成因較為全面；但缺乏一定的方法論的支持，結(jié)果可信性不強(qiáng)，稍顯不足[14]。

3 中藥注射劑ADR成因的流行病學(xué)研究

目前常用的研究藥物流行病學(xué)的方法有：（1）描述性研究，如個(gè)例調(diào)查、病例報(bào)告、現(xiàn)況調(diào)查等；（2）分析性研究，包括病例對(duì)照研究（回顧性研究）和隊(duì)列研究（前瞻性研究）；（3）實(shí)驗(yàn)性研究，如前瞻性研究等[15]。隨著藥物ADR監(jiān)測(cè)的發(fā)展，藥物流行病學(xué)被越來越多地用于篩選ADR危險(xiǎn)因素、確定ADR原因的研究中，并取得了一定的成效。中藥注射劑ADR成因的流行病學(xué)研究具體可分為以下2類。

3.1 中藥注射劑ADR成因的回顧性調(diào)查

即采用回顧性調(diào)查，獲取與患者信息、ADR信息有關(guān)的變量信息，通過主成分分析、逐步Logistic回歸、判別分析等多種數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法，對(duì)誘發(fā)ADR的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選。如，宋華妮[16]在其論文中引入該方法，對(duì)武漢某“三甲”醫(yī)院2001～2002年使用雙黃連注射劑的住院病歷進(jìn)行回顧性調(diào)查，利用非條件Logistic回歸得出性別、合并用藥種數(shù)為ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素；王麗等[17]對(duì)421份使用參麥注射液完整住院病歷進(jìn)行了回顧性調(diào)查，利用非條件Logistic回歸分析得出婚姻狀況、合并抗菌藥物總數(shù)、合并中藥注射劑總數(shù)是ADR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，提示醫(yī)師臨床謹(jǐn)慎用藥。近年來，該方法在中藥注射劑ADR研究領(lǐng)域應(yīng)用逐漸增多，思路已日趨成熟。

3.2 中藥注射劑ADR成因的病例-對(duì)照研究

即采用病例-對(duì)照研究，比較藥物ADR病例組與未發(fā)生ADR對(duì)照組之間對(duì)危險(xiǎn)因素的暴露情況，通過詢問或復(fù)查病例檔案等方式，收集既往危險(xiǎn)因素的暴露史，采用單因素分析、多因素分析等數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)誘發(fā)ADR的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選。如，陳穎等[18]采用該方法對(duì)兒童使用雙黃連注射劑發(fā)生ADR的危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選，得出合并用藥總數(shù)是ADR的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)合并用藥不當(dāng)是中藥注射劑ADR發(fā)生的潛在誘因；朱立勤等[19]也對(duì)天津某院中藥注射劑使用病例進(jìn)行了病例-對(duì)照分析，得出導(dǎo)致中藥注射劑ADR的主要原因?yàn)橛盟巹┝窟^大、聯(lián)合用藥等，提出改進(jìn)處方及護(hù)理行為對(duì)提高臨床用藥安全性有重要意義。

中藥注射劑ADR成因的流行病學(xué)研究是一個(gè)剛興起的領(lǐng)域，其所得結(jié)果自然真實(shí)，有系統(tǒng)的方法論支持，可以為中藥注射劑ADR成因的研究提供重要參考；但其是以大量數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的研究，而我國這種大型數(shù)據(jù)庫仍較為缺乏，不能提供全面的信息，且研究所得結(jié)果往往也因非隨機(jī)、信息精確程度一般等原因而存在偏性。

4 討論

從對(duì)現(xiàn)有中藥注射劑ADR成因研究方法的分析中可以看出，關(guān)于中藥注射劑ADR成因的研究取得了一定的成效，無論是實(shí)驗(yàn)研究，亦或是綜述研究、流行病學(xué)研究，都嘗試從各自的角度對(duì)中藥注射劑ADR的成因進(jìn)行了探討，同時(shí)也傳遞出一個(gè)信息：中藥注射劑ADR的形成與其生產(chǎn)環(huán)節(jié)、運(yùn)輸倉儲(chǔ)環(huán)節(jié)以及臨床使用環(huán)節(jié)都有著密切的聯(lián)系。然而，研究中也發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的中藥注射劑ADR成因研究仍處于初始的探索階段，多未成體系，且因本身方法的局限亦或是客觀條件的限制導(dǎo)致研究結(jié)果難有大的突破，該領(lǐng)域還需要不斷的深入探索和更多角度的嘗試。

與此同時(shí)，筆者也發(fā)現(xiàn)，基于中藥注射劑ADR的文獻(xiàn)研究正在不斷的發(fā)展，這為中藥注射劑ADR成因的研究提供了一個(gè)新的角度，即利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、數(shù)據(jù)挖掘方法等對(duì)中藥注射劑ADR文獻(xiàn)所含成因研究的信息進(jìn)行系統(tǒng)整合和深入挖掘，以挖掘出中藥注射劑ADR最根本的誘因及其之間存在的聯(lián)系，并用定量、可視的方式將其表達(dá)出來。但該方法是否能為現(xiàn)有研究帶來突破，還需要實(shí)踐來驗(yàn)證。

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