劉明學(xué)，魏光輝（1.廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒外科，廈門市361003；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院泌尿外科，重慶市 400014）

槲皮素，化學(xué)名為3，3′，4′，5，7-五羥基黃酮，是植物界分布最廣泛的黃酮類化合物，大約68%的植物中都含有槲皮素，多種食物（如洋蔥、葡萄、蘋果、草莓、櫻桃、甘藍(lán)、柑桔、茶等）及中草藥（如番石榴、貫葉連翹、菟絲子、地錦草、刺五加、滿山紅、羅布麻、桑葉、銀杏葉、側(cè)柏葉、款冬花、桑寄生、三七、金蕎麥等）均含此成分。依據(jù)飲食習(xí)慣的不同，人體平均每天攝入10～100 mg槲皮素。槲皮素具有廣泛的生物學(xué)作用，如抗腫瘤、抗炎、抗氧化、降壓、抗菌、抗病毒、抗過(guò)敏、抗血小板聚集和清除自由基等。現(xiàn)將槲皮素的藥理學(xué)作用及臨床應(yīng)用前景作如下綜述。

1 藥理學(xué)作用

1.1 抗氧化作用和心血管保護(hù)作用

槲皮素具有很強(qiáng)的抗氧化作用，其心血管保護(hù)作用也與抗氧化作用密切相關(guān)?？寡趸饔煤托难鼙Ｗo(hù)作用的確切機(jī)制尚不完全清楚，可能與以下因素有關(guān)：（1）清除活性氧簇。在黃酮類化合物中，槲皮素清除活性氧簇包括過(guò)氧化物和活性氮的能力最強(qiáng)[1]。（2）通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞的髓過(guò)氧物酶，降低低密度脂蛋白的氧化作用，從而減少患心臟病和動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[2]。（3）抑制黃嘌呤脫氫酶/黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)，是槲皮素降低病理?xiàng)l件下氧化損傷的另一重要機(jī)制[3]。（4）氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)，減少脂質(zhì)過(guò)氧化，維持膜結(jié)構(gòu)完整性，從而保護(hù)細(xì)胞[4]。（5）通過(guò)抑制內(nèi)皮素1的功能和抑制內(nèi)皮素1誘導(dǎo)的蛋白激酶C（PKC）活性，發(fā)揮抗高血壓作用和改善內(nèi)皮功能[5]。

1.2 抗過(guò)敏及抗炎作用

槲皮素是一種有效的抗組胺藥，在分子結(jié)構(gòu)上，與通過(guò)影響細(xì)胞內(nèi)鈣水平和PKC活性、抑制組胺釋放的色甘酸二鈉相近。它能減少纖溶酶、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和白細(xì)胞介素-6的釋放，下調(diào)人肥大細(xì)胞組氨酸脫羧酶mRNA[6]。此外，槲皮素還能有效抑制粒細(xì)胞來(lái)源的白三烯B4。

除了抗過(guò)敏作用外，槲皮素還有較強(qiáng)的抗炎作用，能減少急性、慢性和亞臨床癥狀的炎癥過(guò)程，并能抑制巨噬細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子α（TNF-α）和氧化亞氮，減少致命的休克反應(yīng)。其抗炎作用涉及不同的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，如信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子1和核轉(zhuǎn)錄因子-кB（NF-kB）的激活，絲裂原活化蛋白激酶家族磷酸化和脂質(zhì)筏積聚[7]。

1.3 抗病毒作用和抗菌作用

大約20年前，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)槲皮素對(duì)人類免疫缺陷病毒（HIV）逆轉(zhuǎn)錄酶和DNA多聚酶β均有強(qiáng)烈的抑制作用[8]。槲皮素對(duì)其它病毒感染也有抑制作用，特別能降低劇烈運(yùn)動(dòng)后對(duì)流感病毒的易感性[9]，其具體機(jī)制尚不清楚，除了降低蛋白酶活性或抑制病毒復(fù)制外，可能與改變免疫功能有關(guān)。

槲皮素對(duì)細(xì)菌和真菌的抵抗作用比較有限，其抗菌作用與抑制修飾DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的DNA解旋酶有關(guān)，這種只存在于原核生物中的酶是多種抗菌藥物的靶標(biāo)。有研究表明，豚鼠攝入槲皮素后能減少胃黏膜幽門螺桿菌的感染，同時(shí)能降低炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)[10]。

1.4 抗血小板作用

蘆丁（一種槲皮素糖苷）的抗血小板作用機(jī)制已經(jīng)被闡明：通過(guò)抑制PKC活性和血栓素A2形成，隨之阻止磷脂酶C激活，從而阻礙磷酸化和細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員，最終抑制血小板聚集。槲皮素通過(guò)類似的機(jī)制抑制血小板激活，但可能也有一些其他因素如血小板CD40和黏附分子參與抗血小板作用。最近研究表明，槲皮素和其它黃酮類化合物作用于血小板發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的靶標(biāo)是3′，5′-環(huán)磷腺苷及環(huán)磷鳥苷磷酸二酯酶[11]。

1.5 磷酸二酯酶5（PDES）抑制作用

PDE5抑制劑通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷鳥苷水平刺激血管舒張。包括西地那非（商品名偉哥）、伐地那非在內(nèi)的PDE5抑制劑，對(duì)勃起功能障礙有治療作用。最近的研究顯示，PDE5抑制劑也能有效地治療其他疾病如肺動(dòng)脈高壓、胃腸道疾病、記憶力衰退、中風(fēng)、糖尿病，并具有心臟保護(hù)作用[12]。通常，PDE5抑制劑能保護(hù)和增強(qiáng)人的內(nèi)皮功能，選擇性改善局部血供。體外試驗(yàn)顯示，提純的槲皮素具有強(qiáng)烈的PDE5A抑制作用，并且這種作用跟它的抗氧化作用無(wú)關(guān)。槲皮素抑制PDE5A的半效抑制濃度（IC50）是1.9 μmol·L-1，與陽(yáng)性對(duì)照劑昔多芬前體苯氮嘌呤酮相近，也與淫羊藿苷（IC50為0.43 μmol·L-1）及淫羊藿次苷（IC50為2μmol·L-1）相近，后二者是存在于中草藥淫羊藿的黃酮類化合物[13]。在我國(guó)，應(yīng)用淫羊藿改善勃起功能障礙已有上千年的歷史。這些發(fā)現(xiàn)還需要進(jìn)一步的體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)，但為發(fā)展植物來(lái)源的PDE5抑制劑提供了希望。

1.6 抗白內(nèi)障作用

既往有報(bào)道槲皮素具有抑制晶狀體醛糖還原酶的作用[14]，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)防糖尿病性白內(nèi)障具有深刻影響。醛糖還原酶導(dǎo)致晶狀體內(nèi)山梨醇和其它的糖醇積聚，引起糖尿病性白內(nèi)障，而糖尿病患者出現(xiàn)糖尿病性白內(nèi)障后其死亡率會(huì)增加。

1.7 抗腫瘤作用

流行病學(xué)調(diào)查顯示，多進(jìn)食富含槲皮素的蔬菜和水果具有防癌抗癌作用。槲皮素具有部分雌激素作用，能有效地預(yù)防或治療與雌激素有關(guān)的腫瘤，比如乳腺癌和前列腺癌。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已證實(shí)槲皮素能減少乳腺癌的發(fā)病率。槲皮素不僅對(duì)乳腺癌和前列腺癌，而且對(duì)雌激素非依賴性的結(jié)腸癌和肺癌，都具有預(yù)防作用和可能的治療作用[15]。

槲皮素抗腫瘤的機(jī)制已部分明確。槲皮素能抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ?qū)е碌腄NA和染色體損傷，還能通過(guò)金屬螯合作用和清除自由基的方式降低叔丁基過(guò)氧化氫和甲萘醌誘發(fā)的DNA單鏈斷裂的發(fā)生率[16]。最近報(bào)道[17]，槲皮素能增加人結(jié)腸腺癌細(xì)胞株對(duì)TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的敏感性。槲皮素使癌細(xì)胞表面的死亡受體重新分布，促進(jìn)死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物形成，激活針對(duì)死亡受體刺激物的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，增強(qiáng)了TRAIL的治療效果。同樣的作用機(jī)制也被證實(shí)存在于前列腺癌細(xì)胞[18]。槲皮素抗前列腺癌作用的另一機(jī)制是減少前列腺癌細(xì)胞的雄激素受體數(shù)量或降低雄激素受體功能[19]。因此，槲皮素抗腫瘤作用涉及多種機(jī)制。

2 臨床應(yīng)用

植物中的槲皮素多以親水的糖苷形式存在，不易吸收。因此，槲皮素口服后的生物利用度成為人們關(guān)心的一個(gè)主要問(wèn)題。在回腸造口術(shù)患者中進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)表明，糖苷形式的槲皮素在小腸內(nèi)能被有效水解，經(jīng)水解為槲皮素苷后，吸收率可高達(dá)65%～81%。槲皮素苷被吸收入血后，與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)到組織后與血漿蛋白分離，作為細(xì)胞內(nèi)的生物活性物質(zhì)而發(fā)揮作用。在正常健康受試者口服C14標(biāo)記的槲皮素苷后，其吸收率也高達(dá)36%～53%，t1/2＝20～72 h，在體內(nèi)代謝后大部分以二氧化碳的形式排出體外，只有不到10%經(jīng)糞尿途徑排出[20]。總的說(shuō)來(lái)，不管是來(lái)源于食物還是提純制劑，槲皮素糖苷生物利用度都相當(dāng)高。目前，槲皮素的臨床應(yīng)用范圍正在迅速擴(kuò)展，其臨床試驗(yàn)主要集中在以下幾方面。

2.1 過(guò)敏性疾病和炎性疾病的治療

由于槲皮素具有抗炎和抗過(guò)敏的作用，可用于預(yù)防或治療過(guò)敏性或慢性炎性疾病。然而，這方面的臨床資料很少，目前只有2個(gè)利用提純的槲皮素進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。第一個(gè)研究中，以槲皮素（1 000 mg·d-1）對(duì)22名男性和女性間質(zhì)性膀胱炎患者進(jìn)行4周以上的治療，患者口服槲皮素耐受良好，癥狀顯著改善[21]。第二個(gè)研究是觀察槲皮素對(duì)慢性前列腺炎綜合征（非細(xì)菌性慢性前列腺炎和前列腺痛）的治療效果。慢性前列腺炎綜合征是一種常見(jiàn)病，目前缺乏有效的治療措施。這項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包括30名男性患者，結(jié)果表明，槲皮素口服耐受良好，在大多數(shù)患者癥狀顯著改善[22]。

槲皮素曾被考慮用于胃腸道慢性疾病，例如腸易激綜合征、慢性便秘和胃食管反流。但到目前為止，都還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，槲皮素能緩解腸炎，對(duì)抗反流性食管炎[23]。雖然這些研究不能確定槲皮素在胃腸道疾病中的治療效果，但這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果可為臨床試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。

2.2 抗衰老、降壓和保護(hù)心血管

槲皮素抗衰老和心血管疾病的潛在作用不僅是因?yàn)樗哂锌寡趸饔茫€與它能改善高血壓和心血管疾病患者的內(nèi)皮功能有關(guān)[24]。Edwards RL等[25]最近發(fā)表了一份隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究結(jié)果，包括19名高血壓前期患者和22名高血壓Ⅰ期患者。高血壓前期患者每天服用730 mg槲皮素，連服28 d后，血壓沒(méi)有變化。高血壓Ⅰ期患者服用槲皮素后，收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈壓都顯著降低。

抗血小板聚集可能是槲皮素發(fā)揮心血管保護(hù)作用的另一機(jī)制。Mardla V等[26]報(bào)道，槲皮素能協(xié)同前列環(huán)素、前列腺素E1和伊洛前列素發(fā)揮作用，后三者都是已應(yīng)用于臨床的有效的血小板聚集抑制劑。因此，聯(lián)合應(yīng)用前列腺素和槲皮素可以減少前列腺素的用量，從而減少其副作用。

2.3 腫瘤預(yù)防

有研究顯示，槲皮素能預(yù)防息肉形成。5名患有家族性腺瘤息肉病并接受了結(jié)腸切除術(shù)的患者，口服姜黃素（480 mg）和槲皮素（20 mg），每天3次，連服6個(gè)月后，所有患者息肉數(shù)目均減少（最少減少60%），息肉體積也縮小（最少縮小50%）[27]。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明槲皮素能有效預(yù)防或治療乳腺癌和前列腺癌，但到目前為止，還沒(méi)有將其用于乳腺癌和前列腺癌的臨床試驗(yàn)。

2.4 治療糖尿病相關(guān)并發(fā)癥

早期的臨床資料顯示，槲皮素有預(yù)防肥胖和2型糖尿病的作用。QR-333，一種包含槲皮素的化合物，能緩解糖尿病性神經(jīng)病變的癥狀，將其局部應(yīng)用于有癥狀的肢端，每天3次，連用4周，能減輕麻木、疼痛的程度，改善生活質(zhì)量[28]。

3 槲皮素的安全性

在20世紀(jì)70年代，槲皮素曾被認(rèn)為是一種致突變劑。然而，近期的體外試驗(yàn)顯示，槲皮素因能對(duì)抗遺傳毒性而被認(rèn)為是抗誘變劑。也有報(bào)道槲皮素對(duì)大鼠有致癌作用，然而，其研究結(jié)果不能被復(fù)制，故其致癌作用可信度不高。大部分研究顯示，槲皮素是沒(méi)有致癌性的。Utesch D等[29]用嚙齒目動(dòng)物進(jìn)行的長(zhǎng)期研究顯示，槲皮素沒(méi)有致癌性，在給予大鼠2 000 mg·kg-1劑量的槲皮素后，并未出現(xiàn)遺傳毒性。1999年，國(guó)際癌癥研究署已宣布槲皮素不屬于人類致癌物。Harwood M等[30]對(duì)槲皮素的安全性進(jìn)行了全面綜述，得出結(jié)論：人對(duì)槲皮素具有良好的耐受性，槲皮素作為食品添加劑是安全的。

4 結(jié)語(yǔ)

槲皮素具有廣泛有益的生物學(xué)效應(yīng)，能促進(jìn)健康，并具有特殊的藥理作用。且槲皮素應(yīng)用安全，臨床試驗(yàn)易行。但現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)中，還存在一些問(wèn)題，比如槲皮素最佳劑量的確定、給藥途徑、與其他治療方式效果的比較，以及可能出現(xiàn)的副作用的評(píng)估等。相信不久的將來(lái)，會(huì)有更多的臨床試驗(yàn)用于證實(shí)其藥理作用，并解決現(xiàn)有的問(wèn)題。

[1]Boots AW，Haenen GR，Bast A.Health effects of quercetin：from antioxidant to nutraceutical[J].Eur J Pharmacol，2008，585（2～3）：325.

[2]Loke WM，Proudfoot JM，McKinley AJ，et al.Quercetin and its in vivo metabolites inhibit neutrophil-mediated low-density lipoprotein oxidation[J].J Agric Food Chem，2008，56（10）：3 609.

[3]Zhu JX，Wang Y，Kong LD，et al.Effects ofBiota orientalisextract and its flavonoid constituents，quercetin and rutin on serum uric acid levels in oxonate-induced mice and xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase activities in mouse liver[J].J Ethnopharmacol，2004，93（1）：133.

[4]Soundararajan R，Wishart AD，Rupasinghe HP，et al.Quercetin 3-glucoside protects neuroblastoma（SH-SY5Y）cells in vitro against oxidative damage by inducing sterol regulatory element-binding protein-2-mediated cholesterol biosynthesis[J].J Biol Chem，2008，283（4）：2 231.

[5]Romero M，Jiménez R，Sanchez M，et al.Quercetin inhibits vascular superoxide production induced by endothelin-1：role of NADPH oxidase，uncoupled eNOS and PKC[J].Atherosclerosis，2009，202（1）：58.

[6]Shaik YB，Castellani ML，Perrella A，et al.Role of quercetin（a natural herbal compound）in allergy and inflammation[J].J Biol Regul Homeost Agents，2006，20（3～4）：47.

[7]Lee KW，Kang NJ，Heo YS，et al.Raf and MEK protein kinases are direct molecular targets for the chemopreventive effect of quercetin，a major flavonol in red wine[J].Cancer Res，2008，68（3）：946.

[8]Ono K，Nakane H，F(xiàn)ukushima M，et al.Differential inhibitory effects of various flavonoids on the activities of reverse transcriptase and cellular DNA and RNA polymerases[J].Eur J Biochem，1990，190（3）：469.

[9]Nezanov N，Kondratova A，Chumakov KM，et al.Quercetinase pirin makes poliovirus replication resistant to flavonoid quercetin[J].DNA Cell Biol，2008，27（4）：191.

[10]Gonzalez-Segovia R，Quintanar JL，Salinas E，et al.Effect of the flavonoid quercetin on inflammation and lipid peroxidation induced by helicobacter pylori in gastric mucosa of guinea pig[J].J Gastroenterol，2008，43（6）：441.

[11]Dell’Agli M，Maschi O，Galli GV，et al.Inhibition of platelet aggregation by olive oil phenols via cAMP-phosphodiesterase[J].Br J Nutr，2008，99（5）：945.

[12]Rosenkranz S，Caglayan E，Erdmann E.Novel indications for phosphodiesterase type 5 inhibitors[J].Med Klin（Munich），2007，102（8）：617.

[13]Wang H，Liu Y，Huai Q，et al.Multiple conformations of phosphodiesterase-5：implications for enzyme function and drug development[J].J Biol Chem，2006，281（30）：21 469.

[14]Varma SD，Mikuni I，Kinoshita JH.Flavonoids as inhibitors of lens aldose reductase[J].Science，1975，188（4 194）：1 215.

[15]Murakami A，Ashida H，Terao J.Multitargeted cancer prevention by quercetin[J].Cancer Lett，2008，269（2）：315.

[16]Aherne SA，O’Brien NM.Mechanism of protection by the flavonoids，quercetin and rutin，against tert-butylhydroperoxide-and menadione-induced DNA single strand breaks in Caco-2 cells[J].Free Radic Biol Med，2000，29（6）：507.

[17]Psahoulia FH，Drosopoulos KG，Doubravska L，et al.Quercetin enhances TRAIL-mediated apoptosis in colon cancer cells by inducing the accumulation of death receptors in lipid rafts[J].Mol Cancer Ther，2007，6（9）：2 591.

[18]Kim YH，Lee YJ.TRAIL apoptosis is enhanced by quercetin through Akt dephosphorylation[J].J Cell Biochem，2007，100（4）：998.

[19]Morris JD，Pramanik R，Zhang X，et al.Seleniumor quercetin-induced retardation of DNA synthesis in primary prostate cells occurs in the presence of a concomitant reduction in androgen-receptor activity[J].Cancer Lett，2006，239（1）：111.

[20]Walle T，Walle UK，Halushka PV.Carbon dioxide is the major metabolite of quercetin in humans[J].J Nutr，2001，131（10）：2 648.

[21]Katske F，Shoskes DA，Sender M，et al.Treatment of interstitial cystitis with a quercetin supplement[J].Tech Urol，2001，7（1）：44.

[22]Shoskes DA，Zeitlin SI，Shahed A，et al.Quercetin in men with categoryⅢchronic prostatitis：a preliminary prospective，double-blind，placebocontrolled trial[J].Urology，1999，54（6）：960.

[23]Rao CV，Vijayakumar M.Effect of quercetin，flavonoids and alpha-tocopherol，an antioxidant vitamin on experimental reflux oesophagitis in rats[J].Eur J Pharmacol，2008，589（1～3）：233.

[24]Perez-Vizcaino F，Duarte J，Andriantsitohaina R.Endothelial function and cardiovascular disease：effects of quercetin and wine polyphenols[J].Free Radic Res，2006，40（10）：1 054.

[25]Edwards RL，Lyon T，Litwin SE，et al.Quercetin reduces blood pressure in hypertensive subjects[J].J Nutr，2007，137（11）：2 405.

[26]Mardla V，Kobzar G，Samel N.Potentiation of antiaggregating effect of prostaglandins by alpha-tocopherol and quercetin[J].Platelets，2004，15（5）：319.

[27]Cruz-Correa M，Shoskes DA，Sanchez P，et al.Combination treatment with curcumin and quercetin of adenomas in familial adenomatous polyposis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（8）：1 035.

[28]Valensi P，Le Devehat C，Richard JL，et al.A multicenter，double-blind，safety study of QR-333 for the treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy.A preliminary report[J].J Diabetes Complications，2005，19（5）：247.

[29]Utesch D，F(xiàn)eige K，Dasenbrock J，et al.Evaluation of the potential in vivo genotoxicity of quercetin[J].Mutat Res，2008，654（1）：38.

[30]Harwood M，Danielewska-Nikiel B，Borzelleca JF，et al.A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity，including lack of genotoxic/carcinogenic properties[J].Food Chem Toxicol，2007，45（11）：2 179.