任玉蘭 綜述 王華英 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

近年來，由于常規(guī)放化療對晚期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的治療效果不夠理想，并且隨著對腫瘤分子機(jī)制和信號傳導(dǎo)通路的加深理解，腫瘤分子靶向治療的研究不斷深入，越來越多的研究開始關(guān)注分子靶向藥物在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用，并且顯示出一定的療效。這些藥物包括酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體以及mTOR信號通路的抑制劑等。

1 酪氨酸激酶抑制劑 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族由4種細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體組成，包括：ErbB-1（EGFR）、ErbB-2（HER-2/neu）、ErbB-3和ErbB-4。它們通過與表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）或其類似物結(jié)合，激活后引起下游因子的磷酸化或非磷酸化改變，引起細(xì)胞增殖。EGFR是目前研究最多的分子靶點(diǎn)，許多腫瘤細(xì)胞表面存在EGFR的表達(dá)或過表達(dá)。文獻(xiàn)報(bào)道，48%～60%的子宮內(nèi)膜癌中可檢測到EGFR的表達(dá)，并且與細(xì)胞分化、肌層浸潤深度及預(yù)后具有相關(guān)性［1-2］。針對EGFR的分子靶向治療藥物可大致分為2大類：一類是酪氨酸激酶抑制劑（TKI），為小分子化合物，其與EGFR胞內(nèi)域的酪氨酸激酶結(jié)合并使之受抑制；另一類是人工合成的單克隆抗體，可與EGFR的胞外結(jié)合區(qū)結(jié)合，從而阻斷配體與EGFR的結(jié)合和活化。這2類藥物均為可影響腫瘤細(xì)胞的信號傳遞系統(tǒng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管新生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而起到治療的作用。

1.1 吉非替尼（gefitinib） 吉非替尼是一種有效的EGFR酪氨酸激酶（EGFR-TK）的選擇性抑制劑，可與EGFR-TK催化區(qū)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)競爭性結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號的傳遞，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡的目的。目前，吉非替尼已用于晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、乳腺癌等腫瘤的治療，其中晚期NSCLC的有效率為11%～18%。在子宮內(nèi)膜癌中，Albitar等［3］檢測了Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株Ishikawa H 和Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株Hec50co中EGFR的表達(dá)和吉非替尼的作用情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吉非替尼可以抑制這2種細(xì)胞株細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）的磷酸化，表明吉非替尼可用于這2個(gè)類型子宮內(nèi)膜癌的治療。此研究結(jié)果在動物實(shí)驗(yàn)中也獲得證實(shí)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)，吉非替尼與紫杉醇聯(lián)合用于子宮內(nèi)膜癌是有效的［4］。最近美國婦科腫瘤協(xié)會（Gynecologic Oncology Group，GOG）公布了一項(xiàng)關(guān)于吉非替尼單藥用于治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)［5］，共入組26例患者，既往曾接受過1～2種方案化療，每日給予吉非替尼單藥50 mg口服，直至疾病進(jìn)展或不能耐受。結(jié)果顯示，在26例患者中，1例疾病完全緩解（complete response，CR），7例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），16例疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。因此，認(rèn)為吉非替尼單藥在治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌中，患者耐受性良好，但療效一般，需探索與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，以進(jìn)一步提高療效。

1.2 埃洛替尼（erlotinib） 埃洛替尼是一種口服的，可逆的HER-1/EGFR酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示［6］，埃洛替尼用于23例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者，結(jié)果1例（4%）患者取得部分緩解（partial response，PR），12例（52%）為SD。表明埃洛替尼可能作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者的挽救治療手段之一。

1.3 索拉非尼（sorafenib） 索拉非尼是一種小分子的多靶點(diǎn)口服激酶抑制劑，其不僅能抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）和KIT受體酪氨酸激酶活性，還是RAF激酶的強(qiáng)效抑制劑。索拉非尼既能抑制血管的形成又能直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，目前美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已批準(zhǔn)索拉非尼用于腎癌的治療。最近一項(xiàng)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中，索拉非尼單藥被用于治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌或子宮癌肉瘤，共入組55 例患者，包括39 例子宮內(nèi)膜癌和16 例癌肉瘤。2個(gè)月后（1個(gè)月為1個(gè)療程），39例子宮內(nèi)膜癌患者中，2例（5%）為PR、19例（50%）為SD；16例癌肉瘤患者中，4例（27%）為SD。該研究結(jié)果提示，索拉非尼可對部分子宮內(nèi)膜癌患者取得一定的治療效果［7］。

1.4 伊馬替尼（imatinib） 伊馬替尼是選擇性酪氨酸激酶抑制劑，包括KIT、Bcr-Abl和PDGFR。目前伊馬替尼主要用于慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤的治療。在子宮內(nèi)膜癌中，Slomovitz等［8］初步報(bào)道了伊馬替尼聯(lián)合紫杉醇治療晚期或復(fù)發(fā)UPSC的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在8例可評價(jià)療效的患者中，1例（50%）具有可測量病灶者取得PR。因此，伊馬替尼在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用尚需進(jìn)一步研究。

2 單克隆抗體

2.1 曲妥珠單抗（trastuzumab） ErbB-2（HER-2/neu）是EGFR酪氨酸激酶家族成員之一，被認(rèn)為在細(xì)胞分化、腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。25% ～ 30%的乳腺癌中可檢測到ErbB-2基因的過表達(dá)。最近研究發(fā)現(xiàn)，18%～80%的子宮漿液性乳頭狀癌（uterine papillary serous carcinoma， UPSC ）患者中存在ErbB-2蛋白高表達(dá)，且與預(yù)后相關(guān)［9-11］。曲妥珠單抗是針對跨膜癌基因蛋白p185的單克隆抗體，1998年被FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌的臨床治療。主要針對治療，經(jīng)免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）法檢測確認(rèn)為ErbB-2原癌基因蛋白水平表達(dá)為強(qiáng)陽性（++ +）者，同時(shí)又經(jīng)熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）或顯色原位雜交（chromogenicin situhybridization，CISH）法檢測證實(shí)存在ErbB-2原癌基因高倍擴(kuò)增的乳腺癌患者，具有較好的療效。對于曲妥珠單抗在UPSC患者中的療效，Santin等［10］研究顯示，體外UPSC細(xì)胞株對曲妥珠單抗介導(dǎo)的抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC）十分敏感，可使腫瘤細(xì)胞增殖受到明顯抑制。Villella等［12］將曲妥珠單抗用于2例存在ErbB-2高表達(dá)的晚期UPSC患者中，其中1例為CR，1例為SD。結(jié)果提示，曲妥珠單抗可能作為一種新的治療手段用于存在ErbB-2基因過表達(dá)的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移性的UPSC患者的治療。

2.2 貝伐單抗（bevacizumab）—抗血管生成單克隆抗體 56%～100%的子宮內(nèi)膜癌中可檢測到血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)，并且與細(xì)胞分化差，深肌層浸潤，淋巴脈管浸潤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后差相關(guān)［13-15］。貝伐單抗是針對VEGF的重組人源化單克隆抗體，可選擇性抑制VEGF的表達(dá)，阻止VEGFR-1 和VEGFR-2 介導(dǎo)的VEGF活化，通過抑制腫瘤血管生成，使其無法獲得生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)而停止生長，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。FDA于2004年批準(zhǔn)貝伐單抗為晚期結(jié)直腸癌的一線用藥。動物實(shí)驗(yàn)表明，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇可增強(qiáng)單藥的效果。在子宮內(nèi)膜癌中的初步研究結(jié)果顯示，貝伐單抗用于治療9例復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌和2例平滑肌肉瘤，其中2例（18%）為PR，3例（27%）為SD［15］。最近GOG公布了一項(xiàng)關(guān)于貝伐單抗單藥用于治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果［16］，共入組53例患者，既往接受過1～2種方案化療，給予貝伐單抗單藥15 mg/kg治療，每3周給藥1次，直至疾病進(jìn)展或不能耐受。結(jié)果顯示，共8例（15.3%，8/53）出現(xiàn)疾病緩解，其中1例為CR，7例為PR；中位無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）期4.2個(gè)月，中位總生存（overall survival，OS）期10.5個(gè)月。因此，貝伐單抗單藥在治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌中顯示了一定的療效，但尚需進(jìn)一步的研究。

3 mTOR通路抑制劑 PI3K/AKT/mTOR信號通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和血管生成方面有重要作用，因此該信號通路相關(guān)基因的改變可引起細(xì)胞增殖和腫瘤的發(fā)生［17-18］。正常情況下，PTEN為一種抑癌基因，可抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，而PTEN基因的失活可引起AKT的激活，后者又可引起mTOR的上調(diào)。mTOR為哺乳動物雷中帕霉素（rapamycin）的靶點(diǎn)，通過一系列的生化過程，mTOR可提高控制細(xì)胞生長和血管生成的靶基因mRNA的轉(zhuǎn)錄。因此，PTEN基因的改變可導(dǎo)致該通路的異常激活，從而引起細(xì)胞的增殖。40%～60%的子宮內(nèi)膜癌中可檢測到PTEN基因的突變［19-20］，因此針對mTOR的抑制劑（雷帕霉素的衍生物），包括RAD001（everolimuas）、CCI-799（temsirolimus）和AP-23573等，有望成為治療子宮內(nèi)膜癌重要的靶向藥物之一。

3.1 RAD001（everolimuas） RAD001是一種口服的雷帕霉素的衍生物，mTOR蛋白的抑制劑。最近的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道了RAD001在復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌中的治療作用［21］。共入組29例患者，在可評估的25例患者中，11例（44%）患者達(dá)到CR或PR。同時(shí)對PTEN蛋白的表達(dá)情況進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)PTEN蛋白表達(dá)缺失預(yù)測CR和PR的敏感度為88%，特異度為57%，陽性預(yù)測值為70%，陰性預(yù)測值為80%。結(jié)果表明，RAD001單藥可用于未經(jīng)其他治療的復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌，并通過檢測PTEN蛋白表達(dá)情況預(yù)測治療效果。

3.2 CCI-799（temsirolimus） CCI-799是特異性抑制mTOR的藥物，目前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)CCI-799用于治療晚期腎細(xì)胞癌。最近Oza等［22］報(bào)道了CCI-799用于治療既往化療過的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。入組的27例患者中，2例（7.4%）達(dá)到PR，12例（44%）為SD，10例（41.7%）為PD。研究表明CCI-799可作為既往化療過的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌的挽救治療手段之一。

4 結(jié) 語 綜上所述，越來越多的分子靶向藥物開始應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌患者，尤其是晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者的治療，并取得了一定的療效，但仍存在一些問題。目前研究多為Ⅱ期臨床試驗(yàn)，且病例數(shù)較少，缺乏大規(guī)模Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的結(jié)果。因此，對于分子靶向藥物在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用及療效尚需進(jìn)一步研究。

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