楊國(guó)良 綜述 薄雋杰 審校

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海 200127

高遷移率族蛋白（high mobility group proo--tein，HMG）是一系列染色質(zhì)相關(guān)蛋白質(zhì)，廣泛存在于真核生物中，含量豐富，因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳（PAGE）中具有較高的遷移能力而得名，HMG包括HMGA、HMGB和HMGN 3個(gè)家族。HMGA家族由HMGAla、HMGA1b、HMGA1c和HMGA2 4種蛋白質(zhì)組成，前3種蛋白質(zhì)由同一個(gè)基因編碼，只是轉(zhuǎn)錄后的可變剪接使這3種蛋白質(zhì)長(zhǎng)度有所不同，HMGA2由一個(gè)斷裂基因編碼。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，HMGA2蛋白參與人類多種腫瘤的發(fā)生，如白血病、胃癌、大腸癌、卵巢癌、甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌等。研究證實(shí)這些腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均與HMGA2基因表達(dá)異常有關(guān)，并發(fā)現(xiàn)其表達(dá)增強(qiáng)與預(yù)后有關(guān)。關(guān)于HMGA2基因與腫瘤的相關(guān)性及作為預(yù)后指標(biāo)的研究逐漸成為熱點(diǎn)。

1 HMGA2的基因結(jié)構(gòu)及功能

HMGA2的基因已被證明定位于人的12q13-15，HMGA2基因長(zhǎng)度超過200 kb，含有5個(gè)外顯子，第3和第4個(gè)外顯子被一個(gè)100 kb的大內(nèi)含子隔開。HMGA2的主要轉(zhuǎn)錄物長(zhǎng)4.1 kb，源于5’側(cè)翼區(qū)的多轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，3’端有一個(gè)長(zhǎng)的非翻譯區(qū)。第1個(gè)外顯子編碼含有第1個(gè)AT-鉤結(jié)構(gòu)域的前37個(gè)氨基酸，第2和第3個(gè)AT-鉤分別由第2和第3個(gè)外顯子編碼，第4個(gè)外顯子編碼的12個(gè)氨基酸將第3個(gè)AT-鉤和由最后一個(gè)外顯子編碼的C端酸性區(qū)隔開。

HMGA2含有3個(gè)AT-鉤結(jié)構(gòu)域和1個(gè)酸性C末端。AT-鉤模體在從細(xì)菌到人類的進(jìn)化過程中是高度保守的，其氨基酸序列為BBXRGRPBB，其中B是堿性氨基酸，X是G或P殘基。HMGA中3個(gè)獨(dú)立的AT-鉤DNA結(jié)合模體對(duì)B型DNA小溝內(nèi)富含AT的短序列較高親和力。AT-鉤具有GRP三肽的典型序列模式，這個(gè)短的保守序列對(duì)結(jié)合DNA是必需的。HMGA單個(gè)AT-鉤模體所識(shí)別的是與目標(biāo)DNA小溝結(jié)合的結(jié)構(gòu)，而不是識(shí)別核苷酸序列本身，單個(gè)AT-鉤與DNA結(jié)合的特異性不高，但是當(dāng)2個(gè)或3個(gè)AT-鉤模體同時(shí)與一個(gè)DNA分子結(jié)合時(shí)，就會(huì)表現(xiàn)出很高的親和性。HMGA2與DNA結(jié)合會(huì)導(dǎo)致DNA彎曲、拉伸、成環(huán)或解鏈，因此也被稱為“構(gòu)架轉(zhuǎn)錄因子”（architectural transcription factor）［1-2］。HMGA2自身沒有激活或抑制轉(zhuǎn)錄的作用，但可以參與在DNA上裝配大的多蛋白復(fù)合體，使之與轉(zhuǎn)錄體系相互作用，從而正向或負(fù)向調(diào)節(jié)一些基因的表達(dá)。此外，HMGA還參與細(xì)胞核中許多其他活動(dòng)，如病毒整合、RNA加工、DNA修復(fù)及染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重組等，表明HMGA是染色質(zhì)蛋白網(wǎng)絡(luò)。研究表明在胚胎發(fā)育早期除腦組織外幾乎所有組織都表達(dá)HMGA2，這對(duì)胚胎細(xì)胞的生長(zhǎng)是必需的。而在成人組織中幾乎測(cè)不到其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物［3］。

2 HMGA2基因及蛋白在常見各系腫瘤中的表達(dá)

2.1 消化系統(tǒng) HMGA2在多種消化系統(tǒng)腫瘤中有表達(dá)異常，如胃癌、大腸癌和胰腺癌等，并可能成為腫瘤判斷預(yù)后的有效指標(biāo)。Motoyama等［4］對(duì)110例胃癌患者的HMGA2 mRNA的表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)HMGA2 mRNA的高表達(dá)與胃癌患者的漿膜浸潤(rùn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及靜脈的浸潤(rùn)成正相關(guān)，但與性別、腫塊大小和組織病理的類型無明顯相關(guān)性。對(duì)這110例患者隨訪1.2～134個(gè)月，HMGA2高表達(dá)的患者生存期明顯低于低表達(dá)的患者，因此作者認(rèn)為HMGA2是患者術(shù)后預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因素。Hristov等［5］對(duì)胰腺癌的組織芯片免疫組化及細(xì)胞株定量RTPCR研究發(fā)現(xiàn)，HMGA2 mRNA及蛋白的表達(dá)明顯高于正常組織，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤的病理分級(jí)成正相關(guān)。認(rèn)為HMGA2蛋白是一個(gè)潛在的腫瘤標(biāo)記物，為進(jìn)展期胰腺癌靶向治療提供了合理的依據(jù)。Huang等［6］通過對(duì)31例直腸癌及相應(yīng)正常組織HMGA2 mRNA的定量分析研究發(fā)現(xiàn)，HMGA2的表達(dá)與腫瘤的分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，而且認(rèn)為HMGA2可能參與調(diào)接腫瘤的進(jìn)展，是術(shù)后患者隨訪檢測(cè)的潛在腫瘤標(biāo)記物。

2.2 呼吸系統(tǒng) 吳穎等［7］通過免疫組化檢測(cè)59例手術(shù)切除非小細(xì)胞肺癌組織和10例非腫瘤組織中HMGA2的表達(dá)，結(jié)果顯示非小細(xì)胞肺癌組織中HMGA2表達(dá)率為78%，而10例非腫瘤組織中均不表達(dá)。HMGA2表達(dá)與TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。COX多因素回歸分析顯示TNM分期是患者獨(dú)立預(yù)后因子。Sarhadi等［8］采用免疫組化檢測(cè)152例非小細(xì)胞肺癌患者HMGA2蛋白的表達(dá)，通過半定量RT-PCR檢測(cè)HMGA2 mRNA的量，結(jié)果顯示HMGA2 mRNA及蛋白的量明顯高于正常組織，且表達(dá)量的增加與細(xì)胞的增殖程度成正相關(guān)，但與預(yù)后成負(fù)相關(guān)，因此該文作者認(rèn)為HMGA2蛋白可以作為非小細(xì)胞肺癌患者診斷和預(yù)后的很有潛力的腫瘤標(biāo)記物。Meyer等［9］對(duì)34例非小細(xì)胞肺癌及相應(yīng)的正常組織（其中17例腺癌，17例鱗癌）通過定量RT-PCR及免疫組化研究發(fā)現(xiàn)，HMGA2蛋白明顯高于正常組，HMGA2的過表達(dá)見于所有的肺癌組織，因此認(rèn)為HMGA2是肺癌檢測(cè)的潛在腫瘤標(biāo)志物。Di Cello等［10］探討了反義HMGA2 mRNA轉(zhuǎn)染質(zhì)粒對(duì)肺癌系H1299細(xì)胞的抑制作用，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)質(zhì)粒穩(wěn)定引入細(xì)胞系，HNGA2蛋白表達(dá)水平明顯下降，并對(duì)細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用。在正常肺組織BEAS-2B細(xì)胞轉(zhuǎn)染HMGA2表達(dá)載體，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的增殖明顯增強(qiáng)，認(rèn)為HMGA2蛋白對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化是非常重要的。

2.3 泌尿生殖系統(tǒng) Rogalla等［11］通過RTPCR檢測(cè)44例乳腺癌患者及13例正常乳腺組織，發(fā)現(xiàn)22例乳腺癌患者有HMGA2 mRNA的表達(dá)，而13例正常組織均未見到其表達(dá)。表達(dá)的量與分級(jí)相關(guān)，提示HMGA2的表達(dá)對(duì)診斷和預(yù)后中有重要作用。Langelotz等［12］通過檢測(cè)69例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者外周血HMGA2 mRNA的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，69例中有21例表達(dá)，有表達(dá)者的中位生存期為15.9個(gè)月，無HMGA2 mRNA表達(dá)的患者中位生存期為24.7個(gè)月，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為HMGA2可作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。Adib等［13］進(jìn)行組織芯片研究，發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織也有HMGA2的過表達(dá)。Malek 等［14］通過基因沉默技術(shù)研究HMGA2對(duì)卵巢癌細(xì)胞株Ovcar-3 和OAW-42（都有HMGA2的過表達(dá)）生存、增殖及細(xì)胞周期的影響，結(jié)果顯示細(xì)胞的增長(zhǎng)受到抑制，凋亡增減，進(jìn)入S期的細(xì)胞明顯減少，認(rèn)為HMGA2基因可能為卵巢癌治療的潛在靶點(diǎn)。Winkler等［15］以16只犬作為動(dòng)物模型研究HMGA2在前列腺癌中的表達(dá)，通過定量RT-PCR研究發(fā)現(xiàn)犬的前列腺癌中HMGA2 mRNA的表達(dá)明顯高于增生及炎性前列腺組織，作者認(rèn)為以犬作為動(dòng)物模型研究降低HNGA2的表達(dá)對(duì)前列腺癌影響具有重要的意義。

2.4 內(nèi)分泌系統(tǒng) Chiappetta等［16］通過免疫組化及定量RT-PCR研究128例甲狀腺標(biāo)本HMGA2的表達(dá)，其中正常組織7例，甲狀腺腺瘤31例，增生性病變12例，甲狀腺癌78例，結(jié)果顯示正常組織中未見HMGA2的表達(dá)，31例腺瘤中有3例表達(dá)，78例腺癌中45例表達(dá)且表達(dá)的量明顯高于正常及腺瘤組織。因此認(rèn)為HMGA2在甲狀腺癌的發(fā)生中起到重要作用。Belge 等［17］通過免疫組化及定量RT-PCR研究64例甲狀腺組織HMGA2的表達(dá)，其中3例正常組織，2例甲狀腺炎組織，19例濾泡狀腺瘤，40例腫瘤組織，結(jié)果顯示HMGA2 mRNA的量是甲狀腺腺瘤組織的400倍，而正常及炎癥組織中幾乎檢測(cè)不到HMGA2 mRNA的表達(dá)，免疫組化顯示甲狀腺癌組織HMGA2高表達(dá)，而在正常、炎癥及腺瘤組織中均未見其表達(dá)，單獨(dú)用HMGA2來區(qū)分良惡性甲狀腺癌的靈敏度為95.9%，特異度為93.9%，因此作者認(rèn)為HMGA2在區(qū)別甲狀腺良惡性腫瘤中是一個(gè)很有潛力腫瘤標(biāo)記物。Qian等［18］對(duì)98例垂體瘤進(jìn)行免疫組化研究，發(fā)現(xiàn)HMGA2蛋白的表達(dá)明顯高于正常組織，高表達(dá)的HMGA2蛋白的量與分級(jí)、大小、腫瘤的浸潤(rùn)及Ki-67成正相關(guān)，通過定量RT-PCR對(duì)55例垂體瘤Let-7表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，HMGA2表達(dá)的量與Let-7成負(fù)相關(guān)，因此作者認(rèn)為L(zhǎng)et-7表達(dá)的丟失導(dǎo)致HMGA2表達(dá)的上調(diào)，在垂體瘤的形成及進(jìn)展中起到了重要的作用。

2.5 其他 Venkatesan等［19］研究HMGA2蛋白與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的浸潤(rùn)關(guān)系，選擇視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤64例患者，其中有周圍浸潤(rùn)的29例（如浸潤(rùn)至視神經(jīng)、脈絡(luò)膜或眼眶），而非浸潤(rùn)性的35例，通過免疫組化研究發(fā)現(xiàn)周圍浸潤(rùn)性的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤明顯高于非浸潤(rùn)性，而在正常組織中未見到HMGA2蛋白的表達(dá)，Westernblot的結(jié)果與免疫組化相同，因此作者認(rèn)為HMGA2的表達(dá)與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的浸潤(rùn)相關(guān)。另有報(bào)道在頭頸部惡性腫瘤、白血病等多種腫瘤中都HMGA2基因的異常表達(dá)，并與腫瘤的預(yù)后有關(guān)。

3 HMGA2基因在腫瘤中的作用機(jī)制

腫瘤中HMGA2的高表達(dá)的具體機(jī)制尚不明確，可能是癌基因激活的結(jié)果，也可能與HMGA2基因的轉(zhuǎn)位有關(guān)。HMGA2的高水平表達(dá)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、維持及進(jìn)展的基因調(diào)控方面的研究較多，近年的研究提示它可能是通過調(diào)控多種與腫瘤形成和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的，但其確切的機(jī)制尤其是信號(hào)通路及分子機(jī)制的報(bào)道較少，目前的研究結(jié)果如下所述。

3.1 HMGA2激活E2F1的活性 pRB是細(xì)胞周期的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白，它通過結(jié)合E2F1轉(zhuǎn)錄因子抑制細(xì)胞分裂進(jìn)入S期［20］。Fedele等［21］研究發(fā)現(xiàn)在HMGA2轉(zhuǎn)基因的小鼠中HMGA2蛋白通過結(jié)合pRB而提高了E2F1轉(zhuǎn)錄因子的活性，進(jìn)而導(dǎo)致小鼠垂體瘤的形成。HMGA2激活E2F1的機(jī)制比較獨(dú)特，具體如下：HMGA2與pRB-E2F1復(fù)合物結(jié)合后取代組蛋白脫乙酰基酶（histone deacetylase1，HDAC1），導(dǎo)致E2F1及DNA相關(guān)組蛋白的乙酰化增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致E2F1活性的激活。在E2F1基因敲除且有HMGA2基因過表達(dá)的小鼠體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)有垂體腺瘤的生成，進(jìn)一步說明了HMGA2蛋白介導(dǎo)的E2F1的激活在小鼠腺瘤形成中的關(guān)鍵作用［21］。因此有理由相信在其他腫瘤中，HMGA2的過表達(dá)進(jìn)而激活E2F1的活性對(duì)腫瘤的形成是至關(guān)重要的。

3.2 HMGA2可提高AP1復(fù)合物的活性 AP1復(fù)合物包括3個(gè)Jun蛋白（JUN、JUNB、JUND）和4個(gè)FOS蛋白（FOS、FOSB、FRA1、FRA2）。AP1復(fù)合物中有大量同源或異源的二聚體，與DNA結(jié)合后導(dǎo)致不同靶基因的激活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的增殖、腫瘤的形成及轉(zhuǎn)移［22］。分析小鼠正常甲狀腺細(xì)胞，完全轉(zhuǎn)化及反義引物介導(dǎo)的抑制HMGA表達(dá)的甲狀腺細(xì)胞顯示：在完全轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中AP1的活性增加而且依賴于HMGA2的過表達(dá)［23］，最明顯的效應(yīng)是HMGA2的過表達(dá)誘導(dǎo)JUNB和FRA1的基因活性，而在表達(dá)HMGA2反義引物的細(xì)胞株中這些基因的活性被抑制。有報(bào)道認(rèn)為FRA1可以調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂的進(jìn)展，在細(xì)胞周期中FRA1的表達(dá)及磷酸化可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期向G2/M期轉(zhuǎn)化，而敲除FRA1基因的細(xì)胞株，細(xì)胞分裂聚集在M期［24］。AP1還可以和Etas家族蛋白結(jié)合來調(diào)控某些對(duì)細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化基因的表達(dá)，如編碼Ⅰ型膠原蛋白酶及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的基因。當(dāng)HMGA2表達(dá)時(shí)，這些基因的表達(dá)也上調(diào)［25］。所以HMGA2導(dǎo)致腫瘤的形成可通過介導(dǎo)FRA1的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)周期蛋白A的表達(dá)而進(jìn)入細(xì)胞周期。FRA1的過表達(dá)在其他腫瘤中也有報(bào)道［25-27］。還有學(xué)者研究認(rèn)為AP1也可激活HMGA的表達(dá)［26-28］。

3.3 HMGA2的過表達(dá)破壞DNA的修復(fù)能力DNA自身的修復(fù)系統(tǒng)是抵抗腫瘤形成最好的防御，事實(shí)上腫瘤形成的關(guān)鍵步驟就是一個(gè)或多個(gè)DNA修復(fù)系統(tǒng)的破壞。許多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了HMGA蛋白在DNA修復(fù)中的作用，最近的研究表明HMGAl與DNA損害細(xì)胞應(yīng)答的關(guān)鍵因子ATM激酶有關(guān)。它與激活型的ATM相似，影響其DNA修復(fù)功能［29］。表明HMGA1的表達(dá)與染色體重排有關(guān)。其可能促進(jìn)基因組不穩(wěn)定性。HMGA1破壞DNA損傷修復(fù)能力的另一個(gè)途徑是HMGA1分子直接結(jié)合在DNA分子上AT豐富區(qū)，阻礙UV損傷DNA所形成的切除修復(fù)。DNA損傷修復(fù)是保證細(xì)胞正常生長(zhǎng)的必要條件，修復(fù)能力被破壞將導(dǎo)致突變累積，基因組穩(wěn)定性喪失，細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。同樣Borrmann等［30］研究認(rèn)為HMGA2可以結(jié)合核苷酸切除修復(fù)基因ERCC1的啟動(dòng)子，負(fù)向調(diào)節(jié)其活性進(jìn)而抑制DNA的修復(fù)。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，HMGA2基因的發(fā)現(xiàn)為腫瘤的發(fā)病機(jī)制、臨床病例聯(lián)系及判斷預(yù)后提供了一個(gè)新思路，其在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用以及與腫瘤預(yù)后的關(guān)系已被大量的實(shí)驗(yàn)研究所證實(shí)。然而，HMGA2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體機(jī)制仍不甚清楚，需要做進(jìn)一步的研究。探索并闡明這一機(jī)制將為臨床預(yù)測(cè)腫瘤患者的診斷、預(yù)后、轉(zhuǎn)移等提供參考指標(biāo)，同時(shí)也能為腫瘤分子靶向治療和開發(fā)新藥物提供一個(gè)突破點(diǎn)。關(guān)于HMGA2與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究可從以下幾個(gè)方面著手：⑴HMGA2基因在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體作用與預(yù)后的關(guān)系；⑵HMGA2基因及蛋白在不同腫瘤中表達(dá)改變的機(jī)制；⑶HMGA2基因及蛋白在腫瘤中與其他癌基因或抑癌基因相互作用的機(jī)制等?？傊?，深入探討HMGA2蛋白在腫瘤發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的分子機(jī)制，對(duì)人類在腫瘤形成及其防治預(yù)后的研究中將起到重要的促進(jìn)作用。

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