王濱蓉

齊齊哈爾市北鋼醫(yī)院(161041)

大系列成功的血脂干預(yù)試驗(yàn)已明確展示了調(diào)脂治療在防治CHD中的益處。不論血清總膽固醇水平較高或輕至中度升高，患者有無CHD，用積極的調(diào)脂治療均可達(dá)到一級(jí)或二級(jí)預(yù)防的目的，可以肯定的是，降低血清LDL-C水平至少在高危和低?；颊咧型瑯佑行АＴ诿绹鳱CEP和我國血脂異常防治建議的治療方案中也是根據(jù)不同的血脂水平，危險(xiǎn)因素多少及動(dòng)脈粥樣硬化疾病狀況設(shè)置了對血清總膽固醇與LDL-C不同的治療目標(biāo)水平。

現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)證明，只有達(dá)到治療目際水平才能取得最佳的防治效果。近20余年由于他汀類藥物的問世，大幅度提高了調(diào)指治療的強(qiáng)度，也使達(dá)到治療目標(biāo)水平變?yōu)榭赡?。盡管對降低血清總膽固醇與LDL-C達(dá)到治療目標(biāo)水平的重要性取得了共識(shí)，但臨床實(shí)踐證明還相差甚遠(yuǎn)，如美國分析一組18586例CHD患者，其中每年作為診斷性險(xiǎn)測血清LDL-C水平的只有44%，接受調(diào)脂治療的占39%，治療達(dá)LDL-C目標(biāo)水平＜2.6mmol/L(100mg/dL)者僅為25%。又如我國近期對12個(gè)省市中25個(gè)省市級(jí)醫(yī)院診斷的2136例高脂血癥患者，經(jīng)調(diào)脂治療3個(gè)月的調(diào)查結(jié)果，表明血清總膽固醇和LDL-C均達(dá)到治療目標(biāo)水平者只占26.5%。因此，進(jìn)一步提高對血脂異常防治重要性的認(rèn)識(shí)和加強(qiáng)調(diào)脂治療的力度，提高達(dá)標(biāo)率是今后調(diào)脂治療努力的方向。

調(diào)脂藥物的種類較多，就其化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要調(diào)脂功能將目前常用的調(diào)脂藥物主要分為4大類:①3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)還原酶抑制劑(他汀類)；②苯氧芳酸衍生物(貝特類)；③膽酸螯合劑；④煙酸類。還有2類相對應(yīng)用較少:①普羅布可；②n-3脂肪酸。

1 藥理作用

血漿脂蛋白中的膽固醇大部分來自體內(nèi)合成而不是從食物中吸收。膽固醇合成過程中HMG-CoA還原酶使HMG-CoA轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸，這是膽固醇體內(nèi)合成途徑上的一種限速酶。細(xì)胞內(nèi)膽固醇儲(chǔ)存減少，該酶活性增強(qiáng)，膽固醇體內(nèi)合成增加；反之，該酶活性降低，膽固醇體內(nèi)合成減慢。

HMG-CoA還原酶抑制劑化學(xué)結(jié)構(gòu)中的開放酸部分與HMG-CoA十分相似，對HMG-CoA還原酶有特異的和強(qiáng)力的競爭性抑制作用，可有效地抑制膽固醇的合成。LDL受體的合成速度與細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量呈反比，體內(nèi)膽固醇合成減少，結(jié)果是大大增加肝細(xì)胞膜上LDL受體的表達(dá)，增加自血漿攝取膽固醇，從而增加VLDL、IDL和LDL顆粒的分解代謝。此外，肝臟膽固醇合成減少，膽固醇的酯化也減少，可增加肝細(xì)胞內(nèi)載脂蛋白B(ApoB)的降解，導(dǎo)致ApoB的利用減少和含ApoC的脂蛋白顆粒產(chǎn)生減少，VLDL產(chǎn)生減少，VLDL轉(zhuǎn)化為LDL也減少，結(jié)果表現(xiàn)為血清總膽固醇、LDL-C、VLDL-C和三酰甘油水平降低。他汀類藥物降低血清三酰甘油的療效與基線水平相關(guān)，支持一個(gè)共同作用機(jī)制學(xué)說，即減少VLDL的合成和增加分解代謝。

他汀類藥物除調(diào)脂作用外，還具有多方面的抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，如改善受損的動(dòng)脈內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，以及改善凝血纖溶指標(biāo)等，最終使心血管事件和心血管病死率減少。

2 臨床藥代動(dòng)力學(xué)

洛伐他汀和辛伐他汀為前體藥，進(jìn)入體內(nèi)后其內(nèi)酯環(huán)在肝臟水解為有活性的開放酸。普伐他汀為開放酸的鈉鹽形式。氟伐他汀屬第一個(gè)人工合成藥，阿伐他汀和西立伐他汀也是合成藥?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的不同是六種他汀類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征存在一些差別。惟獨(dú)普伐他汀為水溶性，其余幾種為脂溶性；除普伐他汀蛋白結(jié)合率較低外，其余幾種他汀類藥物的蛋白結(jié)合率均較高；氟伐他汀有活性代謝產(chǎn)物，而其余的他汀類均無活性代謝產(chǎn)物。

他汀類在肝臟代謝依賴于細(xì)胞色素P450酶(cytochrome P450，CYP)。有多種CYP，不同的他汀類藥物通過不同的CYP代謝，CYP3A4酶參與洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀的代謝，而氟伐他汀及西立伐他汀還有部分被CYP2C9及CYP2C8酶代謝。普伐他汀不像其他他汀類藥物，不顯著通過CYP系統(tǒng)代謝，而主要以不變的形式清除。由于他汀類藥物的代謝與CYP系統(tǒng)的關(guān)系，此類藥的代謝過程中與依賴于相同CYP同工酶代謝的其他藥物合用時(shí)，可與多種其他藥物發(fā)生藥物相互作用，引起他汀類藥物濃度增高而增加毒副反應(yīng)。如洛伐他汀、辛伐他汀與環(huán)孢霉素合用，有發(fā)生肌病甚至橫紋肌溶解的報(bào)道；阿托伐他汀和西立伐他汀也有潛在的危險(xiǎn)性。伊曲康唑、紅霉素等與洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀合用時(shí)，會(huì)增加這些藥物的血濃度。與地高辛合用時(shí)，辛伐他汀增加地高辛的血濃度，西立伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀不改變地高辛的血濃度；阿托伐他汀和氟伐他汀與華法林合用時(shí)，可使抗凝活性增強(qiáng)。

3 調(diào)脂藥物的選擇和聯(lián)合應(yīng)用

3.1 調(diào)脂藥物的選擇

可根據(jù)血脂異常類型、藥物作用機(jī)制以及臨床試驗(yàn)證據(jù)來選擇調(diào)脂藥。

3.1.1 高膽固醇血癥(Ⅱb型高脂蛋白血癥)

治療高膽固醇血癥首選他汀類，其顯著降低總膽固醇、LDL-C，還輕度升高HDL-C及降低三酰甘油，其程度與基線數(shù)值有關(guān)。大劑量膽酸螯合劑亦可降低總膽固醇和LDL-C，但不易耐受，實(shí)際上對輕度總膽固醇或LDL-C升高者只用小劑量。貝特類輕度降低總膽固醇及LDL-C，降三酰甘油的能力高于他汀類，并升高HDL-C水平。煙酸類降低總膽固醇、三酰甘油和LDL-C，升高HDL-C，但不良反應(yīng)較大，應(yīng)用受限；煙酸的衍生物阿西莫司的不良反應(yīng)較小。目前對此型患者多選用他汀類，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及血脂康都有效，最近合成的新型他汀類，如阿托伐他汀不但降總膽固醇和LDL-C，而且降三酰甘油的能力也很強(qiáng)。

3.1.2 混合型高脂血癥(Ⅱb、Ⅲ型高脂蛋白血癥)

此型高脂蛋白血癥很容易引起動(dòng)脈粥樣硬化，血清中HDL-C低，調(diào)脂藥除了降低LDL-C和三酰甘油外，還應(yīng)升高HDL-C。當(dāng)三酰甘油升高不很嚴(yán)重(＜3.4～4.5mmol/L，300～400mg/dL)，而LDL-C相當(dāng)高，則以他汀類藥物為首選，可使總膽固醇、LDL-C明顯下降，亦可使三酰甘油下降15%左右。如果三酰甘油顯著升高(＞5.65mmol/L，500mg/dL)，則首選貝特類，使三酰甘油下降，使小而密LDI。變?yōu)檎DL，并同時(shí)升高HDL-C，改善致動(dòng)脈粥樣硬化血脂譜(ALP)。也可考慮貝特類加用膽酸螯合劑，或者膽酸螯合劑加煙酸。在非常謹(jǐn)慎情況下采用他汀類與貝特類聯(lián)合應(yīng)用。

3.1.3 高三酰甘油血癥(Ⅳ、V型高脂蛋白血癥)

首先需要非藥物治療，包括膳食、減輕體質(zhì)量、減少飲酒、戒烈性酒等。這些方法不能降低三酰甘油至＜4.07mmol/L(360mg/dL)時(shí)，宜選用貝特類。如果患者已有明確的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)或其他動(dòng)脈粥樣硬化性血管病，或糖尿病，則宜在非藥物控制同時(shí)并用貝特類，目標(biāo)是將三酰甘油降至1.7mmol/L(150mg/dL)以下。

3.1.4 低HDL-C血癥

NCEP建議加入HDL-C作為常規(guī)危險(xiǎn)因素評估，以HDL-C＜0.9mmol/L(35mg/dL)作為冠心病的主要危險(xiǎn)因素。1998年歐洲及其他學(xué)會(huì)的第二屆聯(lián)合會(huì)議發(fā)表預(yù)防冠心病的建議，以HDL-C＜1.04mmol/L(40mg/dL)為冠心病危險(xiǎn)性增加的標(biāo)志，尤其是TC/HDL-C＞5。我國的血脂異常防治建議(1997年)中以HDL-C＞1.04mmol/L為正常，0.9mmol/L以下為低下。

治療高膽固醇血癥時(shí)提高低下的HDL-C為重要的考慮，在LDL-C增高和HDL-C低下的患者中，治療的主要目標(biāo)是降低LDL-C。應(yīng)著重改變生活方式，如低脂飲食，肥胖者降低體質(zhì)量，戒煙戒酒，及增加體力動(dòng)。對HDL-C低下患者，藥物治療的重點(diǎn)在降低I.DL-C的同時(shí)應(yīng)考慮到藥物升高HDL-C的作用。最強(qiáng)力升高HDL-C的藥物是煙酸，其他調(diào)脂藥如膽酸螯合劑及貝特類和一些他汀類制劑也能實(shí)質(zhì)性增加HDL-C水平，但只有他汀類能足以降低LDL-C水平，達(dá)到大多數(shù)患者期望的目標(biāo)。他汀類藥物呈劑量依賴性地降低LDL-C水平，并且對降低三酰甘油也有效，特別是對基線水平較高的患者。他汀類提高HDL-C的幅度不一，其效應(yīng)不一定是劑量依賴性的。最近對I.CAS研究的進(jìn)一步亞組分析顯示，氟伐他汀治療可使低水平的基線HDL-C提高16%。

3.2 調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用

對于頑固性的混合性高脂血癥，近年來采用聯(lián)合用藥。一般來說，膽酸螯合劑與貝特類合用，以及他汀類與煙酸合用均屬安全有效。貝特類與他汀類合用雖也十分有效，但有發(fā)生肌病和橫紋肌溶解的危險(xiǎn)。近年來有試用小劑量貝特類和他汀類的研究報(bào)道，Gavish等最近在148例糖尿病伴有血脂異?；颊咧袉斡眯练ニ』虮皆愄?個(gè)月的基礎(chǔ)上合用兩藥共1年。結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥可使總膽固醇降低23%，三酰甘油42%、LDL-C 29%，HDL-C升高25%，纖維蛋白原和脂蛋白(a)分別降低10%，調(diào)脂療效強(qiáng)于單一用藥。聯(lián)合用藥時(shí)2例發(fā)生肌病，血漿肌酸激酶值高于單一用藥時(shí)(但均在正常范圍內(nèi))。單用氟伐他汀時(shí)有1例發(fā)生肌病。Widimsky等觀察氟伐他汀與氟伐他汀加非諾貝特治療冠心病伴混合性高脂血癥患者的臨床療效。56例接受氟伐他汀及非諾貝特的治療24周，總膽固醇水平下降23%，三酰甘油下降39%，HDL-C升高22%，而單用氟伐他汀組54例三酰甘油水平僅下降16%，HDL-C升高6%。聯(lián)合用藥24周末發(fā)生肌病，僅1例有單項(xiàng)血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。

3.3 藥物治療的安全性監(jiān)測

原發(fā)性血脂異常是多基因，多因素的病癥，目前尚無根治的特效藥物。許多患者可能需終生服藥。目前常用的他汀類與貝特類等有效調(diào)脂藥物，臨床應(yīng)用逾20年，其安全性已得到認(rèn)可，但仍有1%～4%的不良反應(yīng)發(fā)生率。主要是對肝、腎功能的影響，最嚴(yán)重的是橫紋肌溶解癥雖罕見，但對他汀類藥物所致的肌毒性不容忽視。為此對長期藥物治療的患者，除定期檢測血脂指標(biāo)以評估療效外，尚需定期(每3～6個(gè)月)監(jiān)測肝、腎功能(ALT、AST、BUN、Cr)、肌酸激酶(CK)等安全指標(biāo)。如用藥后ALT升高大于正常值上限的3倍，或CK升高大于正常值上限的10倍應(yīng)及時(shí)停藥，以確保藥物治療的安全性。

總之，近年來調(diào)脂藥物治療血脂異常有明顯的進(jìn)展，在冠心病及其他心血管病的防治中尤其明顯。其他如維生素E、抗氧化劑，以及基因治療、血液凈化療法等也有發(fā)展。對脂質(zhì)譜的認(rèn)識(shí)已經(jīng)深入，不僅限于總膽固醇和LDL-C，最新也認(rèn)識(shí)了三酰甘油的致動(dòng)脈粥樣硬化作用。血脂異常及有冠心病危險(xiǎn)因素者宜積極降脂達(dá)到目標(biāo)，以減少冠心病及心血管事件的發(fā)生。今后十年，血脂異常的治療將進(jìn)一步飛速發(fā)展。