劉春水 陸 雪

齊齊哈爾醫(yī)學院附屬第三醫(yī)院(161000)

胃黏膜的防御作用通過防御因子來完成。所謂黏膜防御(mucosal defense)是指允許胃或十二指腸黏膜長期暴露于腔內(nèi)pH、滲透壓和溫度的變化而不受損傷的因素。主要的防御因子有:

1 胃表面上皮細胞膜及緊密連接

1.1 表面上皮細胞膜

胃黏膜表面上皮對高濃度酸具有特殊抵抗力。Sanders等發(fā)現(xiàn)單層胃上皮細胞的頂端可以暴露于pH為2.0的酸性環(huán)境下長達4h而不受損害。但這些細胞的基底側(cè)膜如暴露于pH為5.5的環(huán)境中，其膜抵抗力便迅速下降，失去其對質(zhì)子的不透過性。

1.2 緊密連接

有人認為存在于相鄰表面上皮細胞之間的緊密連接，對于限制H+的逆彌散具有作用。其證據(jù)有:①鈣離子對于維持上皮細胞膜和緊密連接的完整性具有重要作用，而鈣離子拮抗劑如EDTA能明顯地增加黏膜對陽離子透過性；②局部應用某些對“屏障”具有損害作用的因子如酒精，可增加細胞旁離子透過短路；③某些因子如尿素，能選擇性破壞緊密連接，使細胞間隙增大，同時也增加上皮細胞對離子的透過性。

2 黏液與碳酸氫鹽

胃黏膜表面覆蓋著一層黏液膠胨樣物質(zhì)，在人類，此黏液層約500μm厚。表面上皮細胞分泌黏液，黏液在釋放之前儲存于囊泡中，依重量而言，黏液由95%的水分和5%的糖蛋白組成。黏液糖蛋白含有蛋白質(zhì)核心及碳水化合物側(cè)鏈。黏液在細胞表面形成一非流動層。黏液內(nèi)含黏蛋白，其濃度30～50mg/mL，黏液內(nèi)所含的大部分水分填于黏蛋白的分子間，從而有利于阻止氫離子的逆彌散。胃表面上皮細胞還能分泌碳酸氫鹽(HCO3－)，其分泌量約相當于胃酸最大排出量的5%～10%。研究發(fā)現(xiàn)，無論是黏液抑或HCO3－，單獨均不能防止胃上皮免受胃酸和胃蛋白酶的損害，二者結(jié)合則形成有效的屏障。黏液作為非流動層而起緩沖作用；在黏液層內(nèi)，HCO3－慢慢地移向胃腔，中和慢慢地移向上皮表面的酸，從而產(chǎn)生一跨黏液層的H+梯度。胃內(nèi)pH為2.0的情況下，上皮表面黏液層內(nèi)pH可保持7.0。這一梯度的形成取決于堿分泌的速率及其穿過黏液層的厚度，而黏液層的厚度又取決了黏液新生和從上皮細胞表面丟失入胃腔的速率。上述因素中任何一個或幾個受到干擾，pH梯度便會減低，防護性屏障便遭到破壞。

3 細胞再生

胃表面上皮的再生率在胃腸道器官的表面上皮中占首位。新的上皮細胞取代脫落人胃腔的表面上皮細胞，新的上皮細胞起源于黏膜頸細胞。黏膜頸細胞位于胃腺頸部，在胃小凹和胃腺的交界處。正常情況下，胃的全部上皮層每2～3d更新一次，而其他中空器官的上皮細胞每10～12d更新一次，所以胃表面上皮細胞更新最快。非常迅速的更新率代表了胃黏膜的重要生理性修復過程。當遇到有害物質(zhì)導致的損傷時，胃黏膜的更新率還可加速。使用放射性同位素標記的胸腺嘧啶，可檢查黏膜頸細胞的增生率。當給予大白鼠阿司匹林4周后，其泌酸黏膜處黏膜頸細胞的更新較對照組有明顯增高。消炎痛和其他NSAIDs藥物具有阿司匹林類似作用。但是，糖皮質(zhì)激素雖然也可以導致胃黏膜損傷，卻減慢胃體及幽門區(qū)和十二指腸的黏膜頸細胞的更新率。因此，某些藥物和情況可通過抑制表面上皮細胞的更新率而損傷胃黏膜。

4 胃黏膜血流(gastric mucosal blood flow，GMBF)

充足的黏膜血液循環(huán)具有多方面的作用:①能夠提供黏膜細胞代謝所需要的氧及其他營養(yǎng)物質(zhì)，提供黏膜上皮再生的基礎；②充足的血液循環(huán)清除局部代謝產(chǎn)生物質(zhì)，包括自由基、H+、乙醇及NSAIDs等。③有助于維持黏膜局部的酸堿平衡，參與細胞保護。在表面上皮細胞下，有密集的毛細血管網(wǎng)。有孔的毛細管緊鄰壁細胞的基底側(cè)面，Cl－(進入壁細胞)和HCO3－(進入血流)相交換。壁細胞產(chǎn)生的HCO3－由動脈血帶人胃腔表面，是為堿潮(alkaline tide)。HCO3－可彌散人上皮細胞內(nèi)，再被主動分泌出來，從而有助于緩沖H+。在胃和十二指腸黏膜損傷后，GMBF增加，血漿蛋白從毛細血管內(nèi)漏出，血漿蛋白漏出對于黏液狀帽的形成和重建過程具有重要作用。有學者研究了十二指腸堿性液的分泌與血流的關(guān)系，十二指腸堿性液的分泌在一定范圍內(nèi)依賴黏膜血流中HCO3－的含量。進一步研究證實，十二指腸黏膜對酸的抵抗力取決于黏膜分泌堿性液的能力，而十二指腸黏膜血流具有調(diào)節(jié)十二指腸堿性液分泌的功能。從病理學方面觀察GU好發(fā)生在GMBF最低的胃竇與胃角部位，提示GMBF同GU發(fā)生關(guān)系亦十分密切。研究發(fā)現(xiàn)，活動期GU患者GMBF明顯低于健康對照組，其中以潰瘍邊緣部位GMBF最低。隨著潰瘍愈合而GMBF逐漸增高，其中以潰瘍邊緣部位黏膜GMBF增高最為顯著，至愈合潰瘍邊緣黏膜的GMBF較四周黏膜增多40%～50%，以后瘢痕期(S期)增高的GMBF漸減，至S2期胃內(nèi)務部位黏膜GMBF均恢復至正常對照水平。臨床上應用PGs衍生物、ET拮抗劑等改善GMBF，以促進潰瘍愈合。

5 PGs

PGs是由花生四烯酸經(jīng)COX合成的一系列代謝產(chǎn)物。胃主要合成PGE、PGF、PGA和PGI2，以PGE和PGI2含量最高。研究發(fā)現(xiàn)，PGs具有防止各種有害物質(zhì)對消化道上皮細胞損傷和致壞死的作用。這種作用被稱為“細胞保護”(cytoprotection)。PGs除了有直接的細胞保護作用外，還有介導適應性細胞保護作用。例如，無水乙醇對胃黏膜有明顯的損傷作用，但是如果先用弱刺激的20%乙醇作用于胃黏膜，然后再在胃內(nèi)灌注無水乙醇時，則可以減輕或防止無水乙醇對胃黏膜的損傷效應。這種適應性細胞保護作用是由于黏膜內(nèi)PGs合成增加的結(jié)果。在正常狀態(tài)下，胃內(nèi)各種刺激物如胃酸、食物成分和從十二指腸反流的膽汁酸，可作為經(jīng)常性弱刺激，促進胃腸黏膜細胞生成和釋放PGs，以實現(xiàn)其適應性細胞保護。支持PGs參與胃黏膜保護作用和重要證據(jù)是，PGs生成抑制劑NSAIDs能引起實驗動物和人體胃和十二指腸黏膜糜爛和潰瘍，而PG能預防和治愈NSAIDs造成的黏膜損害。此外，GU急性期，胃體和胃竇黏膜以及胃液中的PGE和(或)PGI2水平較正常人明顯降低，而在潰瘍愈合時增加。

6 表皮生長因子(Epidermal growth factor，EGF)

EGF是從唾液腺、十二指腸黏膜的Brunner腺、胰腺等組織分泌的由53個氨基酸組成的多肽。它對多種組織有促進增殖和刺激DNA合成的生物活性，也有抑制胃酸分泌和保護胃腸黏膜的功能。切除大鼠頜下腺使其胃內(nèi)EGF減少后，鹽酸對胃黏膜的損傷作用增強；皮下注射或給予大鼠灌胃30μg/kg的EGF后，大鼠胃黏膜對乙醇損傷的抵抗力顯著增強。這種保護機制除了與其促進黏膜上皮增殖、維持黏膜的完整性等作用有關(guān)外，還與其增加黏膜的血流，并可通過抑制炎性細胞在黏膜局部的浸潤有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，在胃腸道黏膜損傷的部位，EGF受體的數(shù)目顯著增加，在動物實驗中，口服或皮下注射EGF可使乙酸誘導的黏膜損傷愈合加快。相反，切除大鼠頜下腺會使其潰瘍愈合時間大為延長。吸煙可降低唾液和十二指腸液中EGF釋放，導致潰瘍愈合延遲。硫糖鋁治療PU的機制之一是與EGF結(jié)合，使之聚集于潰瘍局部。

7 生長抑素(somtastatin，SS)

SS廣泛存在于胃腸道和胰腺自主神經(jīng)系統(tǒng)和旁分泌細胞內(nèi)，由D細胞所分泌，在胃腸道中以胃竇和胃體部最多。動物實驗結(jié)果證明，外源性SS可以減輕實驗性胃黏膜的損傷，其保護黏膜的機制可能與它對胃酸分泌的抑制作用有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，巰基物質(zhì)(NPSH)在胃黏膜保護中發(fā)揮重要作用，SS可提高胃黏膜內(nèi)NPSH含量，進而使細胞更新速度加快。有的學者還認為內(nèi)源性SS可能參與對上胃腸道黏膜的適應性保護機制。

8 三葉肽蛋白家族

為一類小分子多肽物質(zhì)，在胃腸道黏膜廣泛分布，其作用為促進黏蛋白聚合、促進上皮細胞運動、增殖及分化。其結(jié)構(gòu)特點為包含一個或多個特征性結(jié)構(gòu)域-三葉結(jié)構(gòu)域(domain)。含有一個三葉草結(jié)構(gòu)域稱為乳腺癌相關(guān)多肽(pS2或TFF1)；含有兩個三葉草結(jié)構(gòu)域稱為解痙多肽(SP或TFF2)；含有小腸三葉因子結(jié)構(gòu)域者稱為IFF3或ITF。在小鼠正常胃黏膜表層黏液細胞內(nèi)可見pS2的mRNA表達，MFGFα轉(zhuǎn)基因小鼠，pS2mRNA表達于整個胃小凹，SP表達于小凹頸黏液細胞增殖區(qū)的深層，胃黏膜ITF不表達。這些物質(zhì)在正常胃黏膜表達微弱，但在胃腸道多種慢性潰瘍可見一新生的細胞系，稱為潰瘍伴隨細胞系(UACL)，這些物質(zhì)由于UACL的合成而在潰瘍周邊大量聚集，UACL尚能合成EGF與TGF2，所以這一潰瘍伴隨細胞系合成的多肽類物質(zhì)對潰瘍愈合起重要促進作用。

總之，黏膜防御不僅包含黏膜及其相關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)對損傷的天然抵抗機制，而且包括一旦損傷發(fā)生，黏膜迅速修復損傷，從而維護黏膜的完整性的機制，還包括調(diào)節(jié)黏膜防御能力的神經(jīng)、體液、血管機制。