羅海濤 古偉光 賀志仁 陳永發(fā)

肺癌的發(fā)病率有逐年增加趨勢(shì)，30%發(fā)生于70歲以上的患者，而且大多數(shù)就診時(shí)已到晚期。當(dāng)前晚期非小細(xì)胞肺癌患者的化療效果仍不令人滿意，提高劑量強(qiáng)度雖可增加療效，但不良反應(yīng)增大，使大多數(shù)患者難以接受，且老年患者往往合并有多臟器功能不全，其功能狀態(tài)評(píng)分差。培美曲塞（pemetrexed）為抗代謝類抗癌藥，其作用機(jī)制通過(guò)阻斷嘌呤和嘧啶合成所需要的酶使細(xì)胞分裂停止于S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[1]。2004 年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)新型抗葉酸藥培美曲塞用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的二線治療。因其治療效果和較小的不良反應(yīng)逐漸運(yùn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療，特別是肺腺癌的治療。從2008年3月至2010年3月間，我們觀察培美曲塞單藥治療68例功能狀態(tài)評(píng)分差的老年晚期肺腺癌患者取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

68例均為住院患者，年齡70～82歲，中位年齡73歲，PS評(píng)分≥2分，男性43例，女性25例。診斷經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為腺癌，臨床分期均為Ⅳ期，經(jīng)過(guò)一線治療失敗的復(fù)發(fā)性晚期肺腺癌，至少有一個(gè)可測(cè)量的病灶，既往曾行NP、GP、TP、多西他賽單藥等化療至少2個(gè)周期以上，至少近1個(gè)月內(nèi)未做過(guò)其他抗腫瘤治療，無(wú)化療禁忌證，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。所有患者接受培美曲塞治療期間沒(méi)有接受放療、靶向藥物等其他抗腫瘤治療。

1.2 治療方案

培美曲塞針劑（齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，每瓶200mg）使用劑量500mg/m2，溶入0.9%氯化鈉溶液100mL中給患者靜脈滴注10min以上，21d后重復(fù)。用藥前1周開始口服葉酸片每天0.4mg，持續(xù)到用藥周期結(jié)束，用藥前1個(gè)周給予維生素B121.0mg肌內(nèi)注射，以后每次用藥當(dāng)天肌內(nèi)注射維生素B121.0mg，直至培美曲塞末次治療結(jié)束，用藥前1d、當(dāng)天和第2天口服地塞米松片4.0mg，2次/d。因均是肺癌晚期老年患者，化療后按照RESIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效和按照WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒性，2個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)價(jià)療效[2]?；熤芯o予5-HT3受體拮抗劑預(yù)防性止吐治療，≥Ⅱ度骨髓抑制者給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-GSF）治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

按RESIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（ PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）；有效率RR（CR + PR）；臨床受益率CBR（CR + PR + SD）。毒性反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分為0～Ⅳ度。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

68例患者全部接受了至少2個(gè)周期化療，療效評(píng)價(jià)為CR 3例，PR 24例，SD 22例，PD 19例，RR 39.7%（27/68），CBR 72.1%（49/68）。

2.2 毒副反應(yīng)

全組毒性反應(yīng)較輕，均可耐受，無(wú)治療相關(guān)死亡。主要為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)。其中白細(xì)胞減少21例（30.9%），Ⅰ度11例，Ⅱ度7例，Ⅲ度各3例；血小板減少9例（13.2%），Ⅰ度3例，Ⅱ度5例，Ⅲ度各1例；血紅蛋白降低為13例（19.1%），Ⅰ度6例，Ⅱ度5例，Ⅲ度各2例；胃腸道反應(yīng)較輕，惡心嘔吐反應(yīng)Ⅰ度55例（80.9%），Ⅱ度18例（26.5%）。

另有皮疹13例（19.1%），均為Ⅰ度，未予特殊處理，停藥后自行緩解。

3 討 論

培美曲塞作為一種新型多靶點(diǎn)抗葉酸代謝細(xì)胞毒藥物，其良好療效、輕微的毒副作用等特點(diǎn)使其成為醫(yī)師和患者都愿意接受的理想治療方法。Hanna等[3]報(bào)道的培美曲塞和多西他賽臨床對(duì)比研究結(jié)果顯示在療效方面，培美曲塞療效優(yōu)于多西他賽，但毒性耐受性有更好的優(yōu)勢(shì)，培美曲塞組Ⅲ/Ⅳ度粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性粒細(xì)胞減少和粒細(xì)胞減少性感染更少，使用粒細(xì)胞集落刺激因子的患者更少。2006 年NCCN治療指南中推薦培美曲塞可以二線治療晚期NSCLC，特別是非鱗癌的治療。

老年肺癌尤其是≥70歲者的治療是目前臨床醫(yī)師極為關(guān)注的熱點(diǎn)，如何使老年患者能在晚年的治療中得到較好的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存的時(shí)間，是醫(yī)療上急待解決的重要問(wèn)題。是否進(jìn)行化療目前意見(jiàn)不一致，但2003年ASCO會(huì)議報(bào)告，年齡不是療效、生存期和化療耐受性的決定因素，≥70歲老年人可考慮進(jìn)行姑息性化療[4]。老年人能夠接受適當(dāng)?shù)幕煟裳娱L(zhǎng)生存期，耐受性良好[5]。在我們的觀察中發(fā)現(xiàn)，培美曲塞的有效性主要表現(xiàn)為控制腫瘤增長(zhǎng)，以高疾病控制率為特點(diǎn)（CR + PR + SD，72.1%），毒副反應(yīng)較輕微，易于控制。這與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果接近[6]。在劑量上，有研究已經(jīng)證實(shí)900mg/m2的高劑量培美曲塞治療NSCLC沒(méi)有改善患者生存，而毒性略有增加[7]。

培美曲塞作用機(jī)制獨(dú)特，療效肯定，耐受性好，臨床應(yīng)用范圍有擴(kuò)大的趨勢(shì)，其突出的特點(diǎn)是良好的安全性，在70歲以上老年NSCLC患者中也證實(shí)能夠從培美曲塞治療中獲益，在日益強(qiáng)調(diào)重視患者生活質(zhì)量的今天，培美曲塞可以作為晚期NSCLC二線治療的新選擇[8]。老年（≥70歲）晚期NSCLC化療與最好的支持治療相比，可以提高生存率，改善生活質(zhì)量[9]。由于老年患者群體的特殊性，化療藥物的毒副反應(yīng)影響患者生活質(zhì)量，是造成不愿接受化療治療的原因之一。如何選擇療效好、不良反應(yīng)輕的化療方案一直是各位學(xué)者努力的方向。Hanna等[10]的試驗(yàn)表明，多西紫杉醇和培美曲塞在聯(lián)合順鉑的治療中有效率和生存結(jié)果相似。培美曲塞組骨髓抑制的發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯低于多西紫杉醇組。老年晚期的NSCLC 的治療目標(biāo)之一是改善生活質(zhì)量，同時(shí)不增加治療毒性。本組治療顯示，有效率（RR）39.7 %、臨床受益率（CBR）72.1 %，表明在功能狀態(tài)評(píng)分差的老年晚期肺腺癌患者中仍可取得較高的RR、CBR。主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，程度比較輕，未見(jiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)及治療相關(guān)死亡，而且以上毒性反應(yīng)大多能在下一個(gè)周期化療前恢復(fù)。該方案在功能狀態(tài)評(píng)分差的老年晚期肺腺癌患者中具有較好的有效性和安全性，而且生活質(zhì)量有較大的改善值得在臨床中加以應(yīng)用。

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[10]Hanna N,Shepherd FA,Fossella FV,et al.Randomized phase Ⅲtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer prebiously treated with chemotherapy[J].J Clin Oncol,2004,22(9): 1589-1597.