謝 進(jìn) 韓 晉 王伊文 朱姍薇 夏衛(wèi)華 吳素體

1 中國(guó)人民解放軍302醫(yī)院藥學(xué)部（100039）

2 中國(guó)人民解放軍空軍司令部門(mén)診部（100843）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）在各種關(guān)節(jié)炎中最常見(jiàn)，也是患者就診的常見(jiàn)原因；雖然對(duì)OA的病理認(rèn)識(shí)日漸加深，但其疼痛治療仍是臨床挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。其疼痛可以來(lái)源于滑膜、關(guān)節(jié)囊、周?chē)∪忭g帶、骨膜及軟骨下骨病變等各種途徑。傳統(tǒng)上認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎是具有炎性機(jī)制的非炎性反應(yīng)，對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎疼痛的保守治療也包括了藥物治療和非藥物治療兩大方面。非藥物治療包括手法按摩、理療、鍛煉、減輕體質(zhì)量、器械訓(xùn)練等，藥物治療包括局部、關(guān)節(jié)內(nèi)及口服用藥，通過(guò)這些方法的綜合作用達(dá)到緩解疼痛、提高生活質(zhì)量的治療目的。

1 疼痛機(jī)制

骨性關(guān)節(jié)炎局限于關(guān)節(jié)，并不伴有全身的炎性反應(yīng)癥狀，如發(fā)熱、乏力等。對(duì)膝關(guān)節(jié)的骨性關(guān)節(jié)炎而言，其疼痛原因并不十分清楚，由于關(guān)節(jié)軟骨并無(wú)神經(jīng)末梢支配，因此關(guān)節(jié)周?chē)M織可能與疼痛有關(guān)。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射局麻藥可以緩解疼痛說(shuō)明關(guān)節(jié)囊及周?chē)M織中的神經(jīng)末梢與疼痛有關(guān)。骨贅的生長(zhǎng)及鄰近骨膜的牽張可能導(dǎo)致疼痛，其他原因還可能有微骨折、滑膜炎及骨質(zhì)間壓力增高[1]。此外，OA臨床特點(diǎn)還包括疼痛常常與放射線表現(xiàn)不一致。對(duì)個(gè)體的觀察表明，放射線影像與患者的年齡相關(guān)，而與臨床癥狀無(wú)關(guān)。

2 藥物治療

OA藥物治療緩解疼痛主要有3類(lèi)方法：局部給藥、關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥及口服藥物治療。

2.1 局部治療

Mason等[2]報(bào)道，用含0.025%辣椒素凝膠局部應(yīng)用產(chǎn)生起初的燒灼感，隨后感覺(jué)遲鈍來(lái)局部治療肌肉疼痛患者，通過(guò)安慰劑對(duì)照，顯示止疼效果，但比常規(guī)的NSAIDs藥物效果差，一般還只是作為傳統(tǒng)治療方法的輔助治療。利多卡因局部應(yīng)用也是有效的局部止疼輔助治療。但這些方法只是短暫臨時(shí)應(yīng)用，非常規(guī)止疼治療。

NSAIDs類(lèi)藥物：最近5%布洛芬凝膠前瞻性雙盲安慰劑對(duì)照研究治療膝關(guān)節(jié)OA，7d后疼痛緩解。在此研究末尾，試驗(yàn)組84%的患者疼痛緩解，而實(shí)用安慰劑組只有40%顯效（P=0.0015）。但長(zhǎng)期使用也可導(dǎo)致局部皮膚過(guò)敏或胃腸道不良反應(yīng)[3]。

2.2 關(guān)節(jié)腔內(nèi)用藥

包括皮質(zhì)類(lèi)固醇及透明質(zhì)酸鹽等。

數(shù)十年來(lái)關(guān)節(jié)腔內(nèi)皮質(zhì)類(lèi)固醇的應(yīng)用常作為局部有紅腫或滑膜滲出等炎性反應(yīng)時(shí)的輔助治療措施[4]。疼痛緩解時(shí)間較短，一般在1周以?xún)?nèi)。

關(guān)節(jié)腔內(nèi)透明質(zhì)酸鹽注射從1997年已被美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)，用于緩解膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀。透明質(zhì)酸鹽為大分子的粘多糖，具有高度黏彈性，可以使關(guān)節(jié)腔滑液隨應(yīng)力負(fù)載的差異而產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。如應(yīng)力較低時(shí)，透明質(zhì)酸鹽可以降低粘性，但隨關(guān)節(jié)腔壓力增加，透明質(zhì)酸鹽更有彈性，可以更有效吸收能量。達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，潤(rùn)滑關(guān)節(jié)腔，抑制疼痛等作用[5]。透明質(zhì)酸鈉能穩(wěn)定痛覺(jué)感受器，阻斷炎性介質(zhì)的釋放和擴(kuò)散，減少化學(xué)物質(zhì)對(duì)痛覺(jué)感受器的刺激，改善關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境。單個(gè)療程的應(yīng)用臨床上可以緩解疼痛3～6個(gè)月。效果好的可以到1年，可以重復(fù)注射，不增加負(fù)作用的發(fā)生。但是主要對(duì)早期的X線影像較輕的患者有效。不良反應(yīng)主要為紅腫、疼痛滲出等與注射部位有關(guān)的類(lèi)似關(guān)節(jié)炎癥狀，常常由于注射物進(jìn)入滑膜而不是關(guān)節(jié)腔有關(guān)?？梢钥诜﨨SAIDs類(lèi)藥物或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射皮質(zhì)內(nèi)固醇類(lèi)藥物。2.3 口服類(lèi)藥物

用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎的口服藥種類(lèi)繁多。輕度患者首選對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛），一般用于起始治療，可1000mg分4次口服，一般若劑量加到超過(guò)4000mg/d，可能有肝毒性產(chǎn)生。如果疼痛不能緩解，可加用NSAIDs類(lèi)或更特殊的COX-2抑制劑。對(duì)中、重度疼痛患者首選COX-2抑制劑。Bjordal等[6]以薈萃分析23個(gè)試驗(yàn)共超過(guò)10000名患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSAIDs類(lèi)藥物可以短期緩解膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的疼痛，但是，在老年患者中胃腸道出血、高血壓、充血性心力衰竭、腎功能衰竭仍是主要并發(fā)癥。

但是由于COX-2抑制劑在減少胃腸道反應(yīng)方面的突出優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越多的老年患者直接首選COX-2抑制劑治療。Valdecoxib與Celebrex（輝瑞公司）為目前在美國(guó)市場(chǎng)僅有的兩個(gè)選擇性COX-2抑制劑。最近發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期使用該類(lèi)藥物治療骨關(guān)節(jié)炎的患者中可增加心血管事件的危險(xiǎn)，默沙東公司更是主動(dòng)將其同類(lèi)產(chǎn)品Refecoxib撤市。但是近期3個(gè)大規(guī)模長(zhǎng)期使用Celebrex的臨床試驗(yàn)的初步結(jié)論不一致，已在醫(yī)師和患者中引起混亂。輝瑞公司建議醫(yī)師在為患者選擇治療關(guān)節(jié)炎或疼痛藥物時(shí)，應(yīng)考慮替代治療，或認(rèn)真遵循說(shuō)明書(shū)的指示。Celebrex仍為骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和急性疼痛治療的選擇之一。但對(duì)不同患者，應(yīng)注意使用有效的最小劑量。

由于COX-2抑制劑在長(zhǎng)期服用過(guò)程中的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，以及NSAIDs類(lèi)藥物對(duì)消化道、腎功能的影響，有更多新的止疼或促進(jìn)軟骨再生類(lèi)藥物進(jìn)入人們視野。

硫酸氨基葡萄糖是一類(lèi)可以單用或與硫酸軟骨素等其他藥物合用的新的止疼藥。在歐洲為處方藥，在美國(guó)可以在柜臺(tái)購(gòu)買(mǎi)。它從小蝦外殼中提煉，廣泛存在于動(dòng)物細(xì)胞，是許多大分子物質(zhì)如透明質(zhì)酸的組成成分。透明質(zhì)酸在軟骨的形成中起重要作用。雖然氨基葡萄糖藥物在骨關(guān)節(jié)炎中的作用有不少研究，但其機(jī)制還不明確。Rubin等[7]曾進(jìn)行小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，12周后治療組比安慰劑組效果明顯。文獻(xiàn)報(bào)道及臨床觀察氨基葡萄糖相對(duì)安全，不良反應(yīng)小。

鴉片類(lèi)止疼藥（如嗎啡、可待因等）：如果以上藥物治療仍不能有效止疼，或不良反應(yīng)影響藥物繼續(xù)使用，可選用鴉片類(lèi)藥物[8]。實(shí)際上鴉片類(lèi)止疼藥即可以作為對(duì)乙酰氨基酚和NSAIDs類(lèi)藥物的輔助治療，也可單獨(dú)用于骨關(guān)節(jié)炎的止疼治療。尤其對(duì)于長(zhǎng)期慢性的疼痛（時(shí)間超過(guò)6個(gè)月），鴉片類(lèi)藥物可以有效緩解疼痛，提高生活質(zhì)量。但是如何確定適合的病人，如何根據(jù)疼痛狀況選擇合適劑量，如何選擇合適的使用方法、有哪些可能的不良反應(yīng)等仍需進(jìn)行規(guī)范。鴉片類(lèi)止疼藥可能產(chǎn)生依賴(lài)，但真正心理上的依賴(lài)相當(dāng)少，更多的是身體疼痛上的依賴(lài)。

患者疼痛癥狀有無(wú)最好控制是對(duì)藥物使用次數(shù)及劑量是否合適的最好評(píng)估。老年患者大多數(shù)伴有其他系統(tǒng)疾病，原本每天就有大量口服藥物需長(zhǎng)期服用，因此能經(jīng)皮膚吸收的長(zhǎng)效外用鴉片類(lèi)止疼劑也是較好的用藥方法?？梢栽诜瞄L(zhǎng)效止疼藥的基礎(chǔ)上輔助經(jīng)皮吸收的外用止疼藥，從而減少用藥量。

美沙酮是一種高效、價(jià)廉、半衰期長(zhǎng)的鴉片類(lèi)止疼藥，對(duì)OA患者也是良好的選擇[9]。每8～12h服用一次，開(kāi)始時(shí)5mg，2次/d，可逐漸加量。需注意的是鴉片類(lèi)藥物與其他藥物的交叉反應(yīng)。不良反應(yīng)包括便秘、惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、耐藥和癥狀依賴(lài)。便秘比較常見(jiàn)，惡心、嘔吐一般在服藥早期或加大劑量時(shí)，可以自然緩解；最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是呼吸抑制，美沙酮有時(shí)可以造成中樞性呼吸暫停，一般發(fā)生在劑量增加過(guò)快或服藥過(guò)于頻繁。飲酒也可以增加呼吸抑制。其余少見(jiàn)的不良反應(yīng)有體質(zhì)量增加和性功能下降，原因不明。

對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用鴉片類(lèi)止疼藥治療的患者，必須定期回診，進(jìn)行宣教，控制用藥量，防止重復(fù)過(guò)量用藥。

總之，隨著人類(lèi)壽命的不斷延長(zhǎng)，OA的發(fā)病率及總?cè)丝谝渤噬仙厔?shì)。越來(lái)越多的患者依賴(lài)于各種止疼藥物來(lái)保障和提高生活質(zhì)量。如何為患者提供科學(xué)有效的藥物治療，不僅是醫(yī)藥公司的研發(fā)任務(wù)，也是臨床及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)人員面臨的巨大挑戰(zhàn)。在不斷總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)及對(duì)新藥的開(kāi)發(fā)創(chuàng)新，對(duì)OA患者進(jìn)行個(gè)體化的止疼治療一定能達(dá)到滿意的效果。

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