溫 偉 ,呂金良 ,高振偉 ,陶 野
(1.吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院,吉林 長春 130118:2.吉林省長春市動物疫病預(yù)防控制中心;3.吉林省白城市動物衛(wèi)生監(jiān)督所;4.吉林省白城市洮北區(qū)青山鎮(zhèn)畜牧獸醫(yī)站)
中獸醫(yī)藥是我國獸醫(yī)藥學(xué)的寶貴遺產(chǎn),是中華民族優(yōu)秀文化遺產(chǎn)的重要組成部分,已有幾千年的悠久歷史。長期以來,中獸醫(yī)藥對動物疾病的防治和畜牧養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展作出了重要貢獻,它不僅在中國得到了繼承和發(fā)展,而且在國際上也產(chǎn)生了深遠的影響。進入21世紀(jì),隨著全球?qū)κ称钒踩?、公共衛(wèi)生安全、健康養(yǎng)殖理念的強化和動物疾病防治所面臨的新形勢,給中獸醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來了前所未有的發(fā)展機遇,也給中獸醫(yī)藥的應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化提出了新的課題。
中獸醫(yī)藥學(xué)作為我國傳承幾千年的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué),它同時又是一門經(jīng)驗醫(yī)學(xué)和實踐醫(yī)學(xué),傳統(tǒng)中獸醫(yī)學(xué)理論是中獸藥賴以存在和發(fā)展的基礎(chǔ)。幾千年的應(yīng)用實踐證明,中獸藥具有防治效果顯著、對畜禽毒副作用相對較小、在動物性食品中無殘留或殘留少和不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點,尤其在某些疾病的辨證施治上具有獨到之處。這里講的中獸藥的研究開發(fā),從理論上依賴于傳統(tǒng)的中獸醫(yī)藥學(xué)理論,從方劑形式上則多為傳統(tǒng)的復(fù)方制劑,并且必須遵從中獸醫(yī)學(xué)的理、法、方、藥原則。食品安全和公共衛(wèi)生安全是近年來國際上高度關(guān)注和高度敏感的一個話題,尤其畜禽肉、蛋、奶中的藥物殘留,是人們關(guān)注的焦點,這些藥物殘留與化學(xué)和抗生素藥物在食品動物中的大量使用有直接關(guān)系;另一方面,近年來一些重大動物傳染病或人畜共患病死灰復(fù)燃,并且在局部有加重的趨勢,一些傳統(tǒng)疾病表現(xiàn)出向人類傳播的趨向,現(xiàn)有的國內(nèi)外獸醫(yī)藥發(fā)展水平還難以滿足對這些疾病的防治需要,給公共衛(wèi)生帶來了嚴重威脅。從長遠來看,中獸藥由于對食品安全危害較小和對某些特定類型疾病的獨特療效,在某些領(lǐng)域?qū)⒂兄鸩饺〈瘜W(xué)藥品的趨勢,具有廣闊的應(yīng)用和發(fā)展前景。
中草藥飼料添加劑為來源于中草藥復(fù)方制劑、單味中草藥的散劑或其提取成分,臨床上主要用于畜禽疾病的預(yù)防、改善動物腸道內(nèi)環(huán)境、改善動物產(chǎn)品風(fēng)味和品質(zhì)等。我國對中草藥飼料添加劑的研究已有很久的歷史,并且取得了一定的成果,但至今在應(yīng)用上仍未有大的突破,主要原因是產(chǎn)品劑型簡單,制備工藝落后,因而很難適應(yīng)生產(chǎn)應(yīng)用的需要,例如動物的適口性問題、使用不方便、對飼料成分改變的影響等;其次,添加成本是限制中草藥飼料添加劑廣泛應(yīng)用的另一個限制性因素。未來中草藥飼料添加劑的應(yīng)用必須在生產(chǎn)工藝和針對性上有大的突破,主要應(yīng)以提取物為主,包括全成分提取和單一成分的提取,粉劑、顆粒劑以及溶液劑是臨床使用較為實用的劑型。在應(yīng)用針對性上主要為效益和附加值較高的養(yǎng)殖業(yè)。首先,改善畜禽腸道內(nèi)環(huán)境類添加劑的開發(fā)具有廣闊的市場,此類藥物的主要作用為調(diào)節(jié)動物腸道菌群,即促進益生菌的生長和抑制病原菌的生長,從而起到預(yù)防疾病和促進生長的作用,近年來,中草藥的這種替代抗生素作用在我國和歐美等國家已引起了廣泛的重視,并有相關(guān)的研究項目在開展。其次,改善畜產(chǎn)品品質(zhì)類添加劑的開發(fā)將會有更大的發(fā)展。例如,改善畜禽肉、蛋色澤、風(fēng)味和某些特定營養(yǎng)成分的添加劑,改善動物皮、毛品質(zhì),促進鹿茸生長和增加動物產(chǎn)絨等。
最近幾十年來,人們對來源于大量的植物(包括中草藥)活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機理及作用方式進行了深入的研究,并以此為基礎(chǔ)成功地合成了一些高效殺蟲藥如擬除蟲菊酯、氨基甲酸酯等,在有效防治害蟲方面發(fā)揮了重要作用。進入21世紀(jì)后,中草藥有效成分的合成研究依然是異?;钴S,不僅新發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物類型引起了合成化學(xué)家和臨床應(yīng)用的眾多關(guān)注,而且一些老的天然產(chǎn)物分子也隨著合成技術(shù)、合成思想的發(fā)展而再一次成為新的合成目標(biāo)。從藥物創(chuàng)新研究的總體趨勢看,在1981-2002年間全球上市的小分子藥物中,6%是直接來自天然產(chǎn)物,而有55%是受天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的啟發(fā)而人工合成。從中草藥中發(fā)現(xiàn)具有生物活性的化學(xué)物質(zhì),是開發(fā)抗寄生蟲、抗病毒和某些抗菌藥物的重要途徑。特別是我國的傳統(tǒng)中醫(yī)藥和民族民間醫(yī)藥經(jīng)驗中蘊藏著極為豐富的寶藏,為發(fā)掘新的抗病毒、抗寄生蟲有效物質(zhì)提供了臨床應(yīng)用的實踐經(jīng)驗。比如,植物代謝產(chǎn)生的一些有毒的次生物質(zhì)如生物堿、糖苷類、酚類、萜烯類等,這類藥物的藥效發(fā)揮通常是以有效單體的形式存在的。國內(nèi)獸醫(yī)市場抗寄生蟲、抗菌、抗病毒中藥產(chǎn)品開發(fā)已成為熱點,近年來我國正在開發(fā)的抗寄生蟲藥物檳榔堿、百部堿,抗病毒藥物金絲桃素等均具廣闊的產(chǎn)業(yè)化前景??梢哉J為,中草藥有效單體的研究是目前開展新的化學(xué)實體藥物研究的重要途徑,尤其是我國開展新獸藥創(chuàng)新最有希望的突破點。
國內(nèi)研究最多的中草藥免疫調(diào)節(jié)劑主要為多糖。多糖是極性大分子化合物,一般從天然產(chǎn)物(植物、微生物、海藻等)中用不同溫度的水、稀堿溶液提取,現(xiàn)在對多糖類的研究基本都集中在藥理學(xué)有意義的免疫系統(tǒng)中生物信息受體識別與粘合,即免疫調(diào)節(jié)作用。多糖對機體的免疫調(diào)節(jié)作用主要通過激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),巨噬細胞,T、B淋巴細胞和補體等幾種方式進行。到目前為止,已有近百種多糖類化合物被提取出來。許多實驗都證明多糖與感染、腫瘤、炎癥及一些自身免疫性疾病有密切關(guān)系,多糖作為藥物其最大的優(yōu)點是毒副作用小,在臨床使用時,任何給藥途徑均無不良反應(yīng)。
目前獸醫(yī)臨床上常用的有黃芪多糖,我國科學(xué)家的研究工作主要是從有藥理活性的中草藥中提取多糖,研究較多的有人參多糖、牛膝多糖等。未來多糖藥物主要單獨用于對動物免疫功能的調(diào)節(jié)作用或者對動物疫苗免疫原性的輔助調(diào)節(jié)。由于多糖制劑獨特的功能和很低的毒性,在獸醫(yī)臨床上顯示出越來越廣闊的應(yīng)用和開發(fā)前景。
傳統(tǒng)中獸醫(yī)藥的應(yīng)用是基于辨證施治的實踐醫(yī)學(xué),對群體對象不能一概而論,集中體現(xiàn)了個體化特征。長期以來,中獸醫(yī)藥主要用于對農(nóng)畜疾病的防治,隨著畜牧養(yǎng)殖業(yè)的高度集約化,對畜禽疾病的個體治療已經(jīng)不能滿足生產(chǎn)的需要。近年來,隨著人民生活水平的提高,伴侶動物的飼養(yǎng)量在急劇上升,同時象賽馬等競技動物或特種動物養(yǎng)殖量也在擴大,這些動物具有較高的經(jīng)濟價值,在疾病的治療上可以充分發(fā)揮中獸醫(yī)藥的優(yōu)勢。例如針灸療法,目前在伴侶動物和競技動物上的應(yīng)用已十分普遍,近年來國外的發(fā)展趨勢已經(jīng)證明了這點。傳統(tǒng)的中草藥方劑在治療伴侶動物疾病中也具有很大的市場,針對不同的動物、不同的病證可以充分發(fā)揮中草藥方藥的優(yōu)勢。預(yù)計今后我國伴侶動物的飼養(yǎng)量將在長時間內(nèi)保持一個高速增長的勢頭,中獸醫(yī)藥的應(yīng)用市場空間十分巨大。21世紀(jì)是生物科學(xué)的時代,同樣是中獸醫(yī)藥得到大發(fā)展的時代,中獸醫(yī)藥的應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化在動物疾病防治和推動獸醫(yī)事業(yè)發(fā)展中將會發(fā)揮重要的作用,將對促進畜牧養(yǎng)殖業(yè)的健康發(fā)展和保障公共衛(wèi)生安全方面產(chǎn)生巨大影響。
盡管中獸醫(yī)藥具有幾千年的歷史,但是目前對其防治畜禽疾病的具體作用機理尚不完全清楚,現(xiàn)有藥物研究表明中獸藥具有以下作用機理:
在細菌感染性疾病中,獸醫(yī)臨床中主要使用抗生素類藥物。目前的試驗研究表明,中獸藥中的許多中藥和方劑具有抗菌或抑菌作用,并且具有抗菌譜廣、毒副作用小、效果良好和不易產(chǎn)生耐藥性的特點。對于一些已對抗生素產(chǎn)生耐藥性的細菌,中草藥對其仍然有良好的效果。微生物產(chǎn)生的毒素在感染性疾病中可引起多種病理和組織損傷,對于一些細菌性疾病如大腸桿菌病,采用抗菌素可抑制或者殺死病原微生物,但是不能消除細菌生長或者死亡后釋放出的毒素對機體的損傷。采用中草藥能對抗多種病原微生物毒素以及阻止毒素對機體的損害作用。
動物機體對疾病的抵抗力主要取決于機體免疫力的高低。中獸醫(yī)學(xué)認為“正氣存內(nèi),邪不可干”,正體現(xiàn)了機體免疫力在動物抵抗疾病中的重要性,同時體現(xiàn)了疾病的發(fā)生同動物機體內(nèi)因密切相關(guān)?,F(xiàn)代研究表明,中醫(yī)藥不僅可以抵抗病原體,還可以通過調(diào)節(jié)動物機體免疫力來達到抵抗疾病的目的。
病毒是嚴重危害人類生命和畜牧業(yè)安全的重要病原體,禽流感病毒,給我國的經(jīng)濟安全和社會穩(wěn)定帶來了巨大的危害。西藥抗病毒藥口服基本無效,采用抗病毒中獸藥進行防治和控制具有重要意義。當(dāng)前研究中發(fā)現(xiàn)許多中獸藥具有抗病毒作用,尤其是中藥活性成分的研究將成為新藥研究主要方向。如黃芪多糖,是市場上最優(yōu)秀的抗病毒中藥之一,具有內(nèi)外雙重抑殺入侵病毒功效。一方面可直接阻斷病毒的核酸合成,從而殺滅病毒;另一方面促進抗體的形成,并能增強巨噬細胞對病原體的吞噬作用,進而殺滅病原體。作用迅速持久,適合于多種病毒病。綠原酸,是金銀花的萃取液,經(jīng)提取單體后復(fù)配而成,配以甘草甜素等,可以提高機體的非特異性免疫機能,主要適用于傳支,有效防治全身性感染。金絲桃素,是連翹提取物再配以綠原酸,清熱解毒,止咳平喘,對病毒引起的感冒發(fā)熱、咳嗽、喘氣、流鼻液、排黃白色水樣稀便等有獨特療效。
在機體發(fā)生感染性炎癥過程中,中草藥對炎癥各個環(huán)節(jié)均有良好影響。目前研究認為中藥是通過對下丘腦/垂體/腎上腺軸的影響和對炎癥介質(zhì)的抑制來發(fā)揮中藥抗炎作用。如研究表明知母總多糖對多種致炎劑引起的急性毛細血管通透性增高、炎性滲出物增加、組織水腫都有抑制作用,而對切去了腎上腺的大鼠則沒有作用;研究發(fā)現(xiàn)粉防己堿可抑制人單核巨噬細胞產(chǎn)生白介素,腫瘤壞死因子;中藥雷公藤多苷可減少一氧化氮的產(chǎn)生,它與急慢性炎癥的姓密切相關(guān)。此外,中藥還可以通過其他非特異性途徑抑制炎癥的發(fā)生。
隨著對干擾素生物效應(yīng)和機理研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)干擾素具有三大基本免疫功能:免疫監(jiān)視、免疫自身穩(wěn)定和免疫防御,且可用于腫瘤、免疫缺陷性疾病以及細菌病毒感染性疾病的治療。目前研究表明,中草藥作為具有生物活性的藥物可通過細胞因子網(wǎng)絡(luò)、1細胞網(wǎng)絡(luò)、免疫細胞網(wǎng)絡(luò)來誘生干擾素,從而增強動物機體免疫力和對疾病的抵抗力。如中藥黨參、白術(shù)、茯苓多糖、豬苓多糖以及甘草等可以促進單核細胞的吞噬功能,并可誘生α/干擾素;黃芪、人參等可促進抗體的產(chǎn)生,激活細胞,同時黃芪可誘生β/干擾素;黃芩、黃連、生地、金銀花以及蒲公英等中藥可以激活1淋巴細胞功能,可提高淋巴細胞的轉(zhuǎn)化率,并能誘生β/干擾素。
隨著畜牧業(yè)的不斷發(fā)展,畜禽腫瘤疾病也不斷增多,而中草藥作為在防治腫瘤疾病方面也具有很好的前景。研究表明,中草藥具有細胞毒類抗腫瘤作用,誘導(dǎo)癌細胞分化,抗癌侵襲、轉(zhuǎn)移作用,抗信息傳遞,逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥性,抑制端粒酶活性,癌化學(xué)預(yù)防,作為抗癌性增效劑以及抗癌性疼痛等作用,在腫瘤疾病防治中具有非常大的潛能和前景。同時研究表明,中草藥抗腫瘤的主要活性成分皂苷類可通過抑制腫瘤細胞分裂、增殖和誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡,以及增進機體免疫功能達到間接抗腫瘤的作用;多糖類可通過對腫瘤細胞進行直接抑制和殺滅作用;生物堿類可誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡;中藥復(fù)方主要按照扶正培本、活血化瘀、清熱解毒組方原則來治療腫瘤。
中草藥除了上述作用機制外,還有一些其他的作用機制如解熱作用、抗球蟲作用等。研究表明石膏、黃芩、大青葉、知母、野菊花、穿心蓮以及柴胡等對動物試驗性發(fā)熱模型具有退熱作用,同時組成的復(fù)方制劑也具有良好解熱效果,但具體的解熱機制尚待進一步的研究。
近年來隨著國內(nèi)外醫(yī)藥工作者對中草藥的研究的深入,人們從中草藥中發(fā)現(xiàn)了許多新藥并廣泛應(yīng)用于臨床,取得了很大的成效。在國內(nèi),根據(jù)中藥青蒿具有抗瘧、退虛熱、清熱解暑作用,并經(jīng)過臨床使用和試驗研究發(fā)現(xiàn)其中主要的抗瘧成分為青蒿素,被廣泛應(yīng)用于瘧疾的治療中;同時根據(jù)其結(jié)構(gòu)人工合成了抗瘧效果更高的蒿甲醚等。新型膽堿能阻滯劑--山莨菪堿就是從中藥山莨菪的莖葉中提取的,常用于治療中毒性痢疾、重癥大葉性肺炎、急性胰腺炎、糖尿病壞疽等。從中藥斑蝥中提取的斑蝥素,經(jīng)過合成后形成去甲斑蝥素具有提高白細胞作用,對消化道系統(tǒng)癌癥如原發(fā)性肝癌等具有良好的作用。中草藥廣泛應(yīng)用于畜禽疾病的預(yù)防、治療,或作為飼料添加劑以替代抗生素。如黃芪、黨參、白術(shù)、何首烏、女貞子、麥冬等組成的免疫增益湯具有促進雛雞免疫器官發(fā)育,提高外周血1淋巴細胞9+9:陽性率和)淋巴細胞:97花環(huán)率,提高紅細胞免疫粘附功能的作用,能有效地提高雛雞新城疫抗體效價和持續(xù)時間。在國外,中草藥的開發(fā)和臨床應(yīng)用也取得了很大的發(fā)展。特別是近年來國外眾多的醫(yī)藥企業(yè)加大了對中醫(yī)中藥的研究后,發(fā)現(xiàn)了中草藥在防治人畜疾病方面的巨大潛力。如發(fā)現(xiàn)廣豆根酮是從中藥廣豆根中分離得到的化合物,其衍生物被用于胃潰瘍的治療;美國從短葉紅豆杉中分離得到紫杉醇對體外腫瘤細胞和動物腫瘤具有較好的效果,同時對白血病、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌等均有明顯的效果。此外,中草藥的深入研究和應(yīng)用獲得了巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。
中獸藥應(yīng)用領(lǐng)域在不斷調(diào)整和改變,以迅速適應(yīng)畜牧養(yǎng)殖業(yè)高速發(fā)展的需要。主要體現(xiàn)在:①從大家畜(牛馬)為主轉(zhuǎn)向中、小畜禽(豬、羊、禽等)以及鳥獸魚蟲等特種經(jīng)濟動物;②從個體治療為主轉(zhuǎn)向群體治療以及集約化防治;③從防治普通病為主轉(zhuǎn)向既防治普通病又防治各種傳染病和疑難雜癥;④從防治疾病為主轉(zhuǎn)向既要防治疾病又要提高生產(chǎn)性能等。隨著這些轉(zhuǎn)變和畜禽養(yǎng)殖業(yè)的日益興旺,中獸藥從應(yīng)用的深度和廣度兩方面又重新得到了擴展。
雖然目前中草藥的研究和臨床應(yīng)用取得了一定的成就,但仍存在許多亟待解決的問題,如中獸藥制劑有效成分和作用機理不清楚、劑型比較單一、藥物質(zhì)量和療效不穩(wěn)定,以及缺乏相關(guān)的藥理和安全評價研究等問題,嚴重阻礙了中草藥的大規(guī)模開發(fā)和臨床應(yīng)用。此外,中草藥市場混亂、市場監(jiān)督管理不力、管理體制不協(xié)調(diào)、技術(shù)規(guī)范不健全等給中草藥的發(fā)展和獸醫(yī)臨床應(yīng)用帶來了巨大的問題。因此,需要從以下方面加強中獸藥的研究開發(fā)和臨床應(yīng)用。積極利用現(xiàn)代技術(shù)對現(xiàn)代中獸藥進行研究開發(fā)在中獸醫(yī)理論的指導(dǎo)下,加強對中藥單方的組成成分的藥理學(xué)、毒理學(xué)研究,同時對中藥復(fù)方進行合理的藥效學(xué)研究;同時積極使用中藥生產(chǎn)中常用的關(guān)鍵技術(shù)如超臨界流體萃取技術(shù)、大孔樹脂吸附分離技術(shù)、機械分離技術(shù)、膜分離技術(shù)、高速離心分離技術(shù)、超聲提取技術(shù)、酶工程技術(shù)、超細粉碎技術(shù)、薄膜包衣技術(shù)、冷凍高燥、高速逆流色譜技術(shù)以及中藥指紋圖譜技術(shù)等進行中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究,建立快速有效簡捷的中藥化學(xué)成分的分離方法,進行中獸藥的多種劑型的藥劑學(xué)研究,積極推進中獸藥的研究開發(fā)和現(xiàn)代化發(fā)展。大力開發(fā)中草藥原料藥及其復(fù)方制劑。開發(fā)中草藥原料藥時,注重利用現(xiàn)代技術(shù)分離提取有效成分,弄清其結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì),最后達到人工合成的目的。目前,還應(yīng)注意發(fā)掘臨床處方,利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對行之有效的方劑進行研究,進一步探索各組分在復(fù)方所起的作用并進行優(yōu)選配比,創(chuàng)造出作用更全面、副作用更小的新型中藥。
要實現(xiàn)中獸藥的現(xiàn)代化和突破,就需要對中草藥的原料藥物進行嚴格的質(zhì)量控制。從原料藥物生產(chǎn)點開始,執(zhí)行234規(guī)范,對中草藥的栽培、采收、炮制加工、貯藏以及運輸?shù)冗M行質(zhì)量控制和監(jiān)督,這樣才能保證中草藥飲片以及制劑質(zhì)量。
現(xiàn)代中獸藥的發(fā)展只有在實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化、現(xiàn)代化以及國際化的前提下才能有更大的發(fā)展,因此有必要建立中獸藥相關(guān)的一系列技術(shù)規(guī)范,積極實現(xiàn)中獸藥科研和生產(chǎn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)化,然后才會有中獸藥產(chǎn)業(yè)的規(guī)?;?、產(chǎn)業(yè)化以及現(xiàn)代化。
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