盧紅陽 綜述 馬勝林 蔡菊芬 審校

作者單位：310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（通訊作者：馬勝林，E-mail: mashenglin@medmail.com.cn）

從生物學(xué)行為的角度可將肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中SCLC約占15%左右。SCLC惡性程度高，雖然對放療、化療較敏感，但預(yù)后差[1]。本文就2010年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年會(huì)上有關(guān)SCLC的研究進(jìn)展做一綜述。

1 SCLC的一線治療

1.1 局限期SCLC的治療 Jeong等[2]進(jìn)行了伊力替康（irinotecan, CPT-11）聯(lián)合順鉑（cisplatin, DDP）方案（IP）誘導(dǎo)化療后與放療同步治療局限期SCLC的回顧性研究，2006年1月-2009年10月共30例患者入組，誘導(dǎo)化療期間IP方案的用法為CPT-11 65 mg/m2和DDP 30 mg/m2，均為第1天和第8天使用，在放化療同步期間IP方案的用法為CPT-11 60 mg/m2和DDP 30 mg/m2，均為第1天和第8天使用，結(jié)果顯示誘導(dǎo)化療及同步放化療后的客觀有效率均為100%，估計(jì)中位生存期為34.2個(gè)月，1年和2年的生存率分別為89.1%和60.9%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）為11.6個(gè)月，誘導(dǎo)化療期間3級和4級的中性粒細(xì)胞下降的發(fā)生率為30%，放化療期間為15%，誘導(dǎo)化療期間和同步放化療期間3級和4級中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率均為7%。作者認(rèn)為IP方案誘導(dǎo)化療后與放療同步治療局限期SCLC有較好的療效和安全性，值得進(jìn)一步研究。但該研究為回顧性研究，尚需前瞻性的大型III期隨機(jī)對照研究來證實(shí)，2010年版SCLC的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南尚未推薦IP方案應(yīng)用于局限期SCLC的治療。

1.2 廣泛期SCLC蒽環(huán)類藥物治療 Cornely等[3]進(jìn)行了沙柔比星（sabarubicin）聯(lián)合DDP一線治療廣泛期SCLC的研究，沙柔比星是第三代蒽環(huán)類藥物，在I期研究中，17例患者入組，3例部分緩解（partial response, PR），當(dāng)沙柔比星劑量為90 mg/m2及DDP 80 mg/m2時(shí)，5例患者中有2例出現(xiàn)了劑量限制性毒性（4級血小板減少1例，4級中性粒減少伴3級發(fā)熱1例），認(rèn)為最大耐受劑量為沙柔比星80 mg/m2及DDP 80 mg/m2，第1天使用。在II期研究中，沙柔比星劑量為80 mg/m2及DDP 80 mg/m2，均為第1天使用，17例男性和8例女性患者入組，其中1例患者因非治療原因延遲治療而被排除，1例患者療效達(dá)完全緩解（complete response, CR），18例患者達(dá)PR ，4例患者為疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），1例患者疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）。中位總生存期（overall survival, OS）和腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TTP）分別為11.6個(gè)月和6.5個(gè)月，主要的不良反應(yīng)發(fā)生在胃腸道（84%）和血液系統(tǒng)（76%）。在I期和II期研究中僅1例患者出現(xiàn)2級心力衰竭（2.4%）和1例患者出現(xiàn)2級心動(dòng)過速（2.4%）。沙柔比星聯(lián)合DDP一線治療廣泛期SCLC最大耐受劑量為沙柔比星80 mg/m2和DDP 80 mg/m2，該方案一線治療廣泛期SCLC是安全有效的。Brien等[4]進(jìn)行了氨柔比星（amrubicin）單藥或聯(lián)合DDP對照足葉乙甙（VP-16）聯(lián)合DDP方案（EP）一線治療廣泛期SCLC的研究。氨柔比星是人工合成的蒽環(huán)類藥物和潛在的拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，患者的入組條件為：初治、病理學(xué)證實(shí)為廣泛期SCLC、WHO體力狀況（performance status, PS）評分為0分-2分及根據(jù)實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）有可測量病灶?；颊唠S機(jī)分為3組，第1組氨柔比星45 mg/m2第1天-第3天使用，第2組DDP 60 mg/m2第1天聯(lián)合氨柔比星40 mg/m2第1天-第3天使用，第3組VP-16 100 mg/m2第1天-第3天聯(lián)合DDP 75 mg/m2第1天使用，均3周為1個(gè)周期。3組患者在年齡、性別、PS等主要特征方面是平衡的，3組中位化療周期數(shù)分別為5個(gè)周期、6個(gè)周期和6個(gè)周期。3級-4級中性粒細(xì)胞減少分別為73%、73%和69%；血小板減少分別為17%、15%和9.4%；貧血分別為10%、15%和3.1%；中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱分別為17%、15%和14%。早期治療相關(guān)性死亡分別為1例、3例和3例，在3組患者中均未觀察到心臟毒性。在88例可評價(jià)病例中，3組的有效率分別為61%、77%和63%。氨柔比星聯(lián)合DDP顯示了最高的有效率。以上研究顯示，沙柔比星與氨柔比星均有較好的心臟安全性和療效，值得進(jìn)一步研究。國內(nèi)現(xiàn)正進(jìn)行鹽酸氨柔比星聯(lián)合順鉑與依托泊苷聯(lián)合順鉑化療對照治療廣泛期SCLC的III期臨床試驗(yàn)（方案編號：D0750018），我院作為該臨床試驗(yàn)參加單位之一，現(xiàn)階段試驗(yàn)表明在氨柔比星聯(lián)合順鉑組骨髓抑制較明顯，故在實(shí)際應(yīng)用中需密切注意3級以上中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生。

1.3 化療聯(lián)合靶向 Lubiner等[5]進(jìn)行了CPT-11聯(lián)合卡鉑后舒尼替尼（sunitinib）維持治療廣泛期SCLC的II期研究，共34例患者入組，入組條件為年齡＞18歲、初治、病理學(xué)證實(shí)為廣泛期SCLC、東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）PS評分為0分-1分、充足的器官功能和無活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移?；颊呓邮芸傆?jì)最多6個(gè)周期化療，CPT-11 60 mg/m2第1天、第8天和第15天，卡鉑濃度-時(shí)間曲線下面積（area under the curve,AUC）按4計(jì)算，第1天使用，4周為1個(gè)周期，無疾病進(jìn)展或可耐受毒性的患者接受舒尼替尼25 mg每天1次口服直到進(jìn)展?；煹闹形恢芷跀?shù)為3個(gè)周期，4例患者接受了中位4周的維持治療，經(jīng)過中位25周的隨訪，31例患者仍然健在，4例患者繼續(xù)接受舒尼替尼維持治療，化療的客觀有效率為47%，TTP為7.6個(gè)月。在4例接受舒尼替尼維持治療的患者中未觀察到源于舒尼替尼的3級-4級毒性。因此認(rèn)為舒尼替尼作為SCLC一線雙藥化療后的維持治療具有較好的耐受性，但仍需進(jìn)一步隨訪。由于該研究的病例數(shù)較少，需更大樣本的病例來證實(shí)其安全性與有效性。Ready等[6]進(jìn)行了舒尼替尼聯(lián)合EP方案一線治療廣泛期SCLC的研究。研究因較多患者死亡及嚴(yán)重的骨髓抑制而中止，結(jié)果顯示舒尼替尼25 mg每天口服1次，第1天-第14天使用，同時(shí)行標(biāo)準(zhǔn)EP方案化療，將導(dǎo)致中性粒細(xì)胞下降時(shí)間延長和不可接受的治療相關(guān)性死亡。化療后使用集落刺激因子仍不能阻止嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞下降和感染，因此即使在集落刺激因子支持下也不推薦使用該方案。此研究提示舒尼替尼與EP方案同時(shí)應(yīng)用具有毒副作用累加效應(yīng)，類似研究應(yīng)慎重進(jìn)行。

1.4 廣泛期SCLC的鞏固放療 Yee等[7]進(jìn)行了鞏固放療治療廣泛期SCLC的II期研究，共有33例化療后有效的病例入組，化療后殘余病灶行三維適形放療，放療劑量為40 Gy/15次，每天1次。結(jié)果顯示28例達(dá)PR，4例達(dá)CR。最大放療毒性為2級放射性食管炎，無治療相關(guān)性死亡。中位TTP為8.1個(gè)月，尚未觀察到中位生存期。其中11例患者有胸部復(fù)發(fā)，6例為放射野內(nèi)復(fù)發(fā)，4例為系統(tǒng)性復(fù)發(fā)。13例為單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，6例同時(shí)伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和胸部復(fù)發(fā)。這一研究顯示，化療后鞏固胸部放療對化療有效的廣泛期SCLC具有較好耐受性并能降低胸部復(fù)發(fā)率。胸部放療在局限期SCLC中有明確作用，但在廣泛期SCLC中的作用有待進(jìn)一步評價(jià)。

1.5 化療聯(lián)合生長抑素類似物 Zarogoulidis等[8]進(jìn)行了生長抑素類似物聯(lián)合化療一線治療SCLC的研究。共有114例（52例為局限期）初治的生長抑素受體陽性患者入組，化療方案為紫杉醇（paclitaxel）190 mg/m2聯(lián)合卡鉑（AUC為5.5），均為第1天使用，最多達(dá)8個(gè)周期。化療結(jié)束48 h后采用蘭瑞肽（lanreotide）治療，A組（30例）為蘭瑞肽30 mg，B組（40例）為蘭瑞肽60 mg，C組（對照組，44例）僅接受單純化療，A組與B組在化療后接受蘭瑞肽維持治療，3組在局限期與廣泛期SCLC的比例、年齡、PS等方面均無差異。結(jié)果顯示3組患者在血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性方面均無差異。A組在生存期上與B組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在局限期患者中A組與B組及對照組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。作者認(rèn)為生長抑素類似物可與化療聯(lián)合治療生長抑素受體陽性SCLC患者。

2 SCLC的二線治療

2.1 吡鉑 2010年版NCCN指南關(guān)于SCLC二線化療的推薦為：參加臨床試驗(yàn)、2個(gè)月-3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)且PS評分為0分-2分的患者可考慮應(yīng)用的藥物為異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、伊立替康、托泊替康；2個(gè)月-3個(gè)月后至6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的可考慮應(yīng)用托泊替康（1級證據(jù)）、環(huán)磷酰胺聯(lián)合阿霉素和長春新堿、吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、口服依托泊甙和長春瑞濱；6個(gè)月后復(fù)發(fā)的可考慮原方案。吡鉑是一種為了克服鉑類藥物耐藥而新合成的鉑類化合物，Ciuleanu等[9]進(jìn)行了吡鉑（picoplatin）聯(lián)合最佳支持治療與單獨(dú)支持治療對難治性或6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的曾行一線化療的SCLC的III期隨機(jī)研究。共有401例患者按2:1隨機(jī)進(jìn)入治療組與對照組，兩組中位生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在疾病進(jìn)展后治療組28%患者未接受后續(xù)化療，對照組41%患者未接受后續(xù)化療，在未接受該臨床研究后續(xù)治療的患者中治療組的中位生存期為18周，對照組為14周。在PFS方面治療組為11周，對照組為7周，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對照組的不良反應(yīng)與SCLC相關(guān)，治療組3級-4級的不良反應(yīng)主要有：血小板下降為44%，貧血為29%，中性粒細(xì)胞減少為18%，無力為11%，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱為1%。這一研究認(rèn)為吡鉑可作為SCLC的二線治療藥物之一。

2.2 氨柔比星 Hirose等[10]進(jìn)行了氨柔比星聯(lián)合卡鉑治療難治性或復(fù)發(fā)SCLC患者的研究?；颊呷虢M條件為：PS評分為0分-2分、年齡≤75歲及充足的器官功能。氨柔比星30 mg/m2第1天、第2天和第3天，卡鉑按AUC=4計(jì)算，第1天使用，3周為1個(gè)周期。2005年6月-2009年4月，共有28例患者入組，局限期3例，廣泛期25例。結(jié)果顯示有效率為35.7%，敏感復(fù)發(fā)的患者有效率為63.6%，中位生存期為184天。3級-4級中性粒細(xì)胞下降為86%，血小板下降為46%，貧血為61%，3級感染為7%，無治療相關(guān)性死亡。該方案被認(rèn)為對難治性或復(fù)發(fā)的SCLC患者是安全有效的。筆者認(rèn)為，氨柔比星與卡鉑均有明顯骨髓抑制作用，實(shí)際應(yīng)用中需高度重視可能出現(xiàn)的骨髓抑制。

2.3 ABT-263 ABT-263是Bcl-2蛋白抑制劑，Rudin等[11]進(jìn)行了ABT-263治療復(fù)發(fā)SCLC的臨床研究，2009年6月-2009年12月，共有39例患者入組，ABT-263每天口服325 mg（前7天導(dǎo)入期劑量為150 mg），3周為1個(gè)周期。21例患者因疾病進(jìn)展而停止，4例退出研究，6例患者因不良反應(yīng)減量，11例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，主要的不良反應(yīng)為腹瀉（43%）、背痛（43%）和血小板減少（29%）。4例患者因不良反應(yīng)而中斷研究，其有效性的評價(jià)正在進(jìn)行中。

2.4 拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐單抗 Waterhouse等[12]進(jìn)行了拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐單抗二線治療SCLC的II期臨床研究。拓?fù)涮婵?.3 mg/m2第1、2、3、4和5天使用，貝伐單抗15 mg/kg第1天使用，21天為1個(gè)周期。所有患者均需有充足的器官功能，ECOG PS評分為0分-2分，計(jì)劃治療8個(gè)周期或出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性。50例患者入組，6例患者仍在治療中，44例患者已中止，其中24例由于疾病進(jìn)展，10例由于不良反應(yīng)。中位PFS及OS分別為17.4周和31.6周，有效率為10%。3級和4級中性粒細(xì)胞下降和血小板減少分別為44%和50%，未發(fā)生3級和4級的蛋白尿和高血壓，非血液學(xué)毒性主要為原發(fā)性惡心、腹瀉、嘔吐、虛弱和疲勞。有5例非疾病相關(guān)死亡：血小板減少、上消化道出血、呼吸衰竭、肺炎和敗血癥。提高3個(gè)月PFS的目標(biāo)未達(dá)到，這種聯(lián)合方案的邊緣獲益不能完全排除。貝伐單抗在SCLC中的應(yīng)用有待進(jìn)一步評價(jià)。

3 其它

Foster等[13]進(jìn)行了腫瘤有效率和PFS作為廣泛期SCLC OS潛在替代終點(diǎn)的研究。共有870例初治患者入組，分別來自6個(gè)單中心的臨床試驗(yàn)（274例）和3個(gè)多中心的臨床試驗(yàn)（596例）。結(jié)果顯示，PFS與OS有很強(qiáng)的相關(guān)性，PFS非常有希望作為OS的替代，但仍需更多III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)來證實(shí)。PFS作為OS的替代終點(diǎn)有利于快速而有效地評價(jià)治療廣泛期SCLC的藥物。

Gadgeel等[14]進(jìn)行了美國底特律肺癌腦轉(zhuǎn)移患者流行病學(xué)研究，共有75 564例肺癌患者。結(jié)果顯示，SCLC發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的比例為25.1%，SCLC中有腦轉(zhuǎn)移的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)并未明顯高于無腦轉(zhuǎn)移患者。

Hltermann等[15]進(jìn)行了循環(huán)腫瘤細(xì)胞作為SCLC預(yù)后因子的研究。所有SCLC患者均經(jīng)病理證實(shí)，且進(jìn)行最多4個(gè)周期的EP方案化療。化療前，第2周期化療前，化療結(jié)束后分別抽取20 mL血液，72 h內(nèi)在同一中心實(shí)驗(yàn)室分析循環(huán)腫瘤細(xì)胞，根據(jù)患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平分為預(yù)后良好及不良組，共有41例患者入組，根據(jù)年齡、性別、PS評分及分期進(jìn)行校正。結(jié)果顯示，基礎(chǔ)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平和一線化療后早期下降是其獨(dú)立的預(yù)后因子。

4 小結(jié)

IP方案誘導(dǎo)化療后與放療同步治療局限期SCLC具有較好的療效和安全性，值得進(jìn)一步評價(jià)。新一代蒽環(huán)類藥物包括沙柔比星與氨柔比星在廣泛期SCLC的一線治療中有較好療效與心臟安全性，值得進(jìn)一步開展臨床研究。舒尼替尼與EP方案同時(shí)應(yīng)用具有較大毒性，而舒尼替尼是否可用于維持治療有待進(jìn)一步評價(jià)。廣泛期SCLC的鞏固放療有降低胸部復(fù)發(fā)率的可能，生長抑素類似物與化療聯(lián)合對于生長抑素受體陽性的SCLC患者具有較好療效。新合成的鉑類化合物吡鉑及新合成的蒽環(huán)類藥物氨柔比星用于SCLC二線治療具有較好的療效和安全性。ABT-263和貝伐單抗在SCLC二線治療中的作用尚不夠明確。PFS有望作為廣泛期SCLC OS的潛在替代終點(diǎn)，基礎(chǔ)循環(huán)腫瘤細(xì)胞水平和一線化療后早期下降是SCLC的預(yù)后因子。