吳驤 徐克

炎癥與感染會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生和發(fā)展[1-5]。臨床資料和流行病學(xué)研究顯示，慢性感染與炎癥和癌癥之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性。例如，長(zhǎng)期酗酒會(huì)引發(fā)肝臟和胰臟的炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致這些器官癌癥的發(fā)生機(jī)率增加；長(zhǎng)期吸煙和接觸石棉、硅石都會(huì)導(dǎo)致肺部的感染，進(jìn)而使發(fā)生肺癌的可能性增加。最新的基于人類腫瘤和鼠類腫瘤模型的研究[6-8]結(jié)果表明，腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)是腫瘤發(fā)生與發(fā)展中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。將炎癥與癌癥聯(lián)系起來(lái)的一個(gè)重要因素是活化的機(jī)體免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，它們可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和發(fā)展。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）可以引起炎癥反應(yīng)，還引起促炎基因的表達(dá)，如環(huán)氧化物酶-2（cyclooxygenase type 2, COX-2）、一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）等[9]。研究表明，腫瘤微環(huán)境中IL-1是很豐富的，主要由腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞或惡性細(xì)胞產(chǎn)生，它影響惡性腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，如腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移。

1 IL-1α與IL-1β及其信號(hào)傳導(dǎo)通路

IL-1的cDNA最早于1984年由Dinarello等克隆成功[10]。IL-1家族主要包括IL-1α和IL-1β。IL-1α和IL-1β與相同的受體結(jié)合，發(fā)揮相同的生物學(xué)功能，但是IL-1α與IL-1β又有著很大的區(qū)別。IL-1β只有分泌型具有活性，它的前體物沒(méi)有活性，沒(méi)有膜結(jié)合型IL-1β；而IL-1α主要是細(xì)胞結(jié)合型具有活性，包括細(xì)胞內(nèi)前體（pro IL-1α）和膜結(jié)合型IL-1α，很少有分泌型。IL-1β在正常生理情況下不產(chǎn)生，它只有在炎性信號(hào)下分泌；而IL-1α在正常生理情況下存在于細(xì)胞質(zhì)中和細(xì)胞膜上，在炎癥發(fā)生時(shí)，它的表達(dá)水平升高。IL-1家族中還有一個(gè)成員——IL-1受體拮抗物（IL-1Ra），它與IL-1受體結(jié)合，但是不傳導(dǎo)激活信號(hào)，是IL-1的生理抑制劑。

IL-1受體屬于免疫球蛋白超家族，在許多種類的細(xì)胞上都有表達(dá)。IL-1受體I（IL-1RI）（80 kDa）是信號(hào)傳導(dǎo)受體，而IL-1受體II（IL-1RII）（68 kDa）是一個(gè)假的目標(biāo)，它的作用是減少多余的IL-1。IL-1與受體I結(jié)合后，另一個(gè)蛋白，IL-1受體接受蛋白（IL-1RAcP）被募集，IL-1RI與IL-1RAcP組成的雜合二聚體觸發(fā)IL-1的信號(hào)傳導(dǎo)。二聚體首先激活了IL-1受體結(jié)合激酶（IL-1 receptor-associated kinase, IRAK），通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的介導(dǎo)，最終導(dǎo)致核基因的激活。與此相反，IL-1受體II和IL-1受體拮抗物（IL-1Ra）不具備與IL-1RAcP結(jié)合，進(jìn)而募集IRAK的能力。

2 IL-1的生物學(xué)作用

IL-1是一個(gè)多效性的細(xì)胞因子，它主要影響炎癥和免疫反應(yīng)，也調(diào)節(jié)機(jī)體其它生理功能，對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制有重要影響。在急性炎癥疾?。ㄈ鐢⊙孕菘耍?、慢性炎癥疾病（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）和惡性腫瘤中IL-1水平均升高。

IL-1由巨噬細(xì)胞分泌，啟動(dòng)炎性反應(yīng)[11-13]。IL-1α和IL-1β不僅引起炎性反應(yīng)，更重要的是它們誘導(dǎo)促炎基因的表達(dá)，其中最主要的有COX-2，可誘導(dǎo)的iNOS、MMPs、IL-6和其它趨化因子/細(xì)胞因子等。這些促炎基因的表達(dá)引起基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的快速激活，產(chǎn)生大量的前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）、NO和細(xì)胞因子。IL-1還可以增強(qiáng)高親和力粘附分子在內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和白細(xì)胞中的表達(dá)，包括整合素和免疫球蛋白超家族類粘附分子，并通過(guò)這一機(jī)制促進(jìn)炎性細(xì)胞從血液到組織的浸潤(rùn)。IL-1β很容易在體液中被檢測(cè)到，與IL-1α相比，IL-1β與炎癥的聯(lián)系更緊密。

IL-1對(duì)免疫功能也有調(diào)節(jié)作用[11,12]。IL-1對(duì)機(jī)體內(nèi)不同的細(xì)胞，如NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等，及特殊的免疫活性細(xì)胞（包括T細(xì)胞和B細(xì)胞）的增殖、分化和功能有不同的強(qiáng)化作用。通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cell, APC）的水平或調(diào)解微環(huán)境中細(xì)胞因子水平，IL-1調(diào)控CD4+、CD8+T細(xì)胞中Th1和Th2兩個(gè)亞型的激活。

IL-1也被稱為血細(xì)胞生成素-1（hemopoietin-1），是維持造血功能必需的造血因子，它可以誘導(dǎo)祖細(xì)胞上集落刺激因子（colony-stimulating factor, CSF）受體的表達(dá)，它還可以刺激基質(zhì)細(xì)胞、白細(xì)胞和其它細(xì)胞中CSF和其它造血因子的表達(dá)和分泌[14]。IL-1對(duì)造血功能的影響有些不是直接的，而是通過(guò)激活骨髓基質(zhì)細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)的，在基質(zhì)細(xì)胞中，IL-1刺激骨髓造血細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還調(diào)節(jié)粘附分子的表達(dá)，其結(jié)果是加速血細(xì)胞從骨髓中的釋放，加速它們向淋巴和外周組織的遷移。

3 IL-1對(duì)腫瘤生成的影響

研究表明，IL-1在腫瘤生成中起重要作用。Krelin研究小組[15]使用3-甲基膽蒽（3-MCA）誘導(dǎo)癌癥的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型以分析IL-1在化學(xué)誘導(dǎo)腫瘤中的作用。用3-MCA處理正常對(duì)照小鼠和IL-1敲除小鼠，正常情況下，化學(xué)處理后3個(gè)月-5個(gè)月會(huì)發(fā)生纖維肉瘤。研究結(jié)果顯示，在實(shí)驗(yàn)第110天，60%-70%的正常對(duì)照和IL-1α敲除小鼠（IL-1α-/-）均已有腫瘤的發(fā)生，其余的動(dòng)物也在晚些時(shí)間有腫瘤的發(fā)生；而IL-1β敲除小鼠（IL-1β-/-）和IL-1α與β雙敲除小鼠（IL-1α/β-/-）中，3-MCA處理110天以后才開(kāi)始有腫瘤的發(fā)生，且僅有部分動(dòng)物發(fā)生，說(shuō)明IL-1β的缺失抑制了3-MCA誘導(dǎo)的腫瘤生成。在IL-1受體拮抗物敲除小鼠（IL-1Ra-/-）中，IL-1水平無(wú)衰減，而且IL-1與受體之間的結(jié)合減弱了IL-1受體拮抗物的拮抗作用，腫瘤發(fā)展最迅速，所有動(dòng)物在第110天都有腫瘤的發(fā)生。

腫瘤的生成是以靶細(xì)胞的遺傳學(xué)改變作為起始事件的，發(fā)生突變的細(xì)胞不能正常凋亡，在刺激物刺激下增殖，積累更多的變異，最終導(dǎo)致明顯的惡性腫瘤細(xì)胞的發(fā)展，進(jìn)而形成腫瘤。IL-1參與了癌癥發(fā)生的起始階段-突變形成階段，通過(guò)激活浸潤(rùn)的吞噬細(xì)胞或成纖維細(xì)胞等靶細(xì)胞的變異（transformation），產(chǎn)生使突變形成的活性氧中間體（Reactive oxygen intermediates, ROI）或一氧化氮中間體（nitric oxide intermediate, NOI），然后局部的IL-1會(huì)通過(guò)刺激前惡性細(xì)胞的增殖來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)惡性化進(jìn)程，廣泛的增殖導(dǎo)致前惡性細(xì)胞變異的積累[11-13]。

研究表明，在化學(xué)致癌劑處理的部位，存在著炎性反應(yīng)，有促炎因子的表達(dá)，如IL-1β、COX-2和少量的IL-1α和TNFα，這樣的炎癥反應(yīng)對(duì)腫瘤產(chǎn)生的過(guò)程有促進(jìn)作用。聯(lián)系慢性炎癥與腫瘤生成的一個(gè)必需的因素是癌癥前期細(xì)胞或炎性細(xì)胞中NF-κB的激活[16-20]。微環(huán)境中的促炎細(xì)胞因子，激活靶細(xì)胞中的NF-κB，這就使細(xì)胞不能凋亡，促進(jìn)它們的惡性化。炎性細(xì)胞中的NF-κB的激活又會(huì)引起促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，這些促炎因子加速了前惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)，并促使它們發(fā)展為明顯的腫瘤。

IL-1基因組結(jié)構(gòu)的改變、表達(dá)或修飾的改變對(duì)癌變過(guò)程有至關(guān)重要的作用。在放射線引起的急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）模型小鼠中，發(fā)現(xiàn)了2號(hào)染色體的重排，涉及IL-1β基因的重排和失調(diào)，它通過(guò)解除多功能造血干細(xì)胞增殖調(diào)控的機(jī)制來(lái)引發(fā)鼠白血病的發(fā)生[21]。Engels等[22]系統(tǒng)地研究了大量炎癥相關(guān)基因與肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性之間的相互關(guān)系，結(jié)果顯示IL-1α和IL-1β基因的多態(tài)性與肺癌發(fā)生危險(xiǎn)性的增高有關(guān)，尤其是在有大量吸煙史的患者中。Landvik等[23]對(duì)IL1B基因調(diào)控區(qū)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP）進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)特定的IL1B單倍型可以增加IL1B基因表達(dá)，增加患非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的危險(xiǎn)性。

4 IL-1對(duì)腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的影響

IL-1可以增強(qiáng)已存在的腫瘤的侵襲性，主要是通過(guò)啟動(dòng)新血管生成、誘導(dǎo)炎性因子（如MMPs、Heparanase、趨化因子和整合素等）在惡性細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移[24-26]。在實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤模型和癌癥患者中，局部增高的IL-1水平經(jīng)常與腫瘤侵襲和預(yù)后不良相關(guān)聯(lián)。為了闡明宿主IL-1在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用，Voronov等[27]研究了B16黑素瘤細(xì)胞在IL-1β敲除小鼠和IL-1α敲除小鼠中的成瘤性。在IL-1β敲除小鼠中，在足掌內(nèi)或靜脈分別接種腫瘤細(xì)胞后，沒(méi)有局部腫瘤的發(fā)生和腫瘤肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生，相反，在對(duì)照組正常C57BL/6小鼠中，可以觀察到明顯的腫瘤發(fā)展。他們的結(jié)果顯示，微環(huán)境中的IL-1β對(duì)B16黑素瘤細(xì)胞在小鼠體內(nèi)成瘤過(guò)程中的血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移起重要作用，相比而言，IL-1α的作用則很小。Vidal-Vanaclocha等[28]發(fā)現(xiàn)在鼠B16模型中，微環(huán)境衍生的IL-1促進(jìn)黑素瘤的肝轉(zhuǎn)移，脾內(nèi)注射重組IL-1β或IL-1的強(qiáng)誘導(dǎo)劑脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）后，可以觀察到肝轉(zhuǎn)移的增加，當(dāng)用IL-1Ra處理動(dòng)物后轉(zhuǎn)移減少，生存率上升。

基質(zhì)由間質(zhì)連結(jié)組織組成，包括成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）?；|(zhì)對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和新血管形成是必需的[12,13,29]。惡性腫瘤細(xì)胞以多種方式征服基質(zhì)，以支撐它們侵襲的能力。研究表明，微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞中，外源的重組的IL-1可以誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子、促侵襲因子的分泌，如MMPs；誘導(dǎo)促血管生成因子的分泌，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblastgrowth fac-tor,bFGF）和ELR陽(yáng)性CXC趨化因子，如IL-8和巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1, MCP-1）[9,24]。在人類腫瘤細(xì)胞系中進(jìn)行的研究[30]表明，IL-1β通過(guò)NFкB和COX-2經(jīng)典的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)通路，上調(diào)功能性缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor, HIF-1α）的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞分泌VEGF。通過(guò)促進(jìn)新血管生成和其它惡性化進(jìn)程，宿主和腫瘤細(xì)胞分泌的IL-1促進(jìn)已存在的腫瘤的侵襲。

5 IL-1與人類腫瘤及臨床靶向治療

許多研究表明腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1增強(qiáng)人類腫瘤的轉(zhuǎn)移。在慢性和急性髓性白血病、黑素瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、原發(fā)的星型細(xì)胞瘤中進(jìn)行的大量研究結(jié)果顯示，許多不同種類的人類腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生IL-1α和β，表明IL-1參與了腫瘤的惡性化進(jìn)程，這些結(jié)果有些是在已建立的腫瘤細(xì)胞系中得到的，有些是從新鮮的腫瘤樣本中得到的。正常細(xì)胞只有在炎性信號(hào)或因子刺激下，才分泌細(xì)胞因子，腫瘤細(xì)胞可以在細(xì)胞因子或細(xì)菌產(chǎn)物的刺激下產(chǎn)生細(xì)胞因子，它本身還固有地分泌細(xì)胞因子。

IL-1可能充當(dāng)著中心細(xì)胞因子的角色，不同的促新血管生成的刺激功能匯集于一身。因此，中和IL-1，就可以抑制下游一連串的有著促腫瘤新血管生成功能的促炎因子的產(chǎn)生。研究[31,32]表明重組的IL-1Ra可以減小鼠腫瘤的體積，抑制腫瘤介導(dǎo)的新血管生成。IL-1Ra目前已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床，但主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的抗炎治療，有很好的治療效果?；贗L-1Ra可以中和分泌型IL-1β的作用，有些學(xué)者提出了將IL-1Ra用于癌癥治療的可能性[33]。IL-1Ra可以抑制腫瘤新血管生成、抑制腫瘤侵襲，在手術(shù)、化療或放療治療原發(fā)腫瘤以后使用IL-1Ra可能是最有效的，可以阻止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，IL-1參與了惡性腫瘤的發(fā)展過(guò)程。微環(huán)境中過(guò)表達(dá)的IL-1加速局部的炎性反應(yīng)，進(jìn)而加速腫瘤的發(fā)生。通過(guò)促進(jìn)新血管生成和其它方面的惡性化，宿主或腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲。IL-1作為重要的促炎因子，是將炎癥與癌癥聯(lián)系起來(lái)的重要因素之一，對(duì)與炎癥相關(guān)的其它細(xì)胞因子、代謝酶和催化酶與腫瘤相互關(guān)系的深入研究，將使我們對(duì)炎癥與腫瘤的關(guān)系有更深入的了解、為人類更好的預(yù)防癌癥、更有效的治療癌癥提供有力的理論基礎(chǔ)。