王 波，杜 錦，巴建明，朱 曼，郭代紅（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853； .解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京00853）

原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（Addison病）是由各種原因引起的原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下，引起該疾病的因素有自身免疫反應、結(jié)核、特發(fā)性、感染、創(chuàng)傷等，在發(fā)展中國家最常見的病因為結(jié)核。 其臨床表現(xiàn)往往有不同程度的乏力、倦怠、食欲不振、體重減輕、低血糖、直立性低血壓、皮膚色素沉著等[1]?；颊咝杞K生糖皮質(zhì)激素替代治療，必要時需補充鹽皮質(zhì)激素，結(jié)核導致的Addison患者還需要同時進行抗結(jié)核治療。抗結(jié)核治療目前主張采用多種藥物聯(lián)合，其中利福平是重要的抗結(jié)核藥物之一。它是一種酶誘導劑，同多種藥物產(chǎn)生相互作用，其中包括糖皮質(zhì)激素。本文擬通過對2例Addison患者開展藥學服務淺談如何提高臨床藥師解決實際用藥問題的能力。

1 病例資料

病例1：41 a女性患者，2007年10月無明顯誘因出現(xiàn)面部、雙手皮膚進行性變黑，診斷為“原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退”，給予可的松片每天早上25 mg、晚上12.5 mg替代治療，色素沉著略有減輕。2009年5月25日行腎上腺CT提示雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生，右側(cè)腎上腺區(qū)可見散在鈣化，診斷為雙側(cè)腎上腺結(jié)核；同時開始抗癆治療：異煙肼0.3 g，每天1次，利福平0.45 g，每天1次，乙胺丁醇0.75 g，每天1次?；颊咦栽V抗癆治療半個月后乏力、色素沉著較前加重，遂自行停用抗癆藥物，為行進一步診治入院。既往有結(jié)核接觸史，個人史和家族史無特殊。

住院后停用糖皮質(zhì)激素行晝夜皮質(zhì)醇節(jié)律檢查示，ACTH在0：00，8：00，16：00時分別為22.9，97.1，42.1 pmol·L-1；皮質(zhì)醇在0：00，8：00，16：00時分別為64.77，202.14，131.85 nmol·L-1。24 h尿游離皮質(zhì)醇為321.3 nmol。肝腎功能、血糖、血壓維持在正常范圍。出院藥物調(diào)整劑量為強的松每天早上5 mg，下午2.5 mg。隨訪表明該患者皮膚色素沉著較前減輕，乏力癥狀明顯緩解。

病例2：56 a男性患者，于2006年無明顯誘因出現(xiàn)全身皮膚色素沉著，以顏面部、四肢及皮膚摩擦處明顯（頸部、腋下、腰部、關節(jié)處），2007年耳朵及嘴唇逐漸變黑，2009年初舌頭、牙齦出現(xiàn)黑斑，伴乏力、咳嗽，未就診。2009年8月就診于我院并住院治療，查結(jié)核三項：金標1、2陽性；PPD示強陽性；腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺體積增大，其內(nèi)未見明顯鈣化；血清皮質(zhì)醇節(jié)律示0：00，8：00，16：00時分別為31.5，43.8，40.9 nmol·L-1；ACTH在0：00，8：00，16：00時分別為103.0，＞ 275，203.0 pmol·L-1，診斷為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退、腎上腺結(jié)核。予異煙肼 0.3 g，每天1次，利福平 0.45 g，每天1次，吡嗪酰胺 0.5 g，每天3次，乙胺丁醇 0.75 g，每天1次抗癆；氫化可的松片每天早上20 mg，每天下午10 mg替代治療并出院。治療2個多月，患者自覺皮膚色素沉著、乏力較前無明顯改善，為進一步治療再次入院。個人史和家族史無特殊。

入院后患者主訴乏力明顯，逐漸調(diào)整激素用量，2009年11月出院時給藥方案為強的松每天早上5 mg，9α-氟氫可的松每天下午0.1 mg，地塞米松每天下午0.375 mg。1月后隨訪得知：患者訴乏力癥狀較前明顯減輕，但皮膚色素沉著仍未見明顯緩解，2010年1月患者復查8：00ACTH示 ＞ 275 pmol·L-1，皮質(zhì)醇44.41 nmol·L-1，提示生理劑量糖皮質(zhì)激素未能抑制ACTH。

2 藥物治療監(jiān)護計劃

兩例患者診斷明確，藥物治療方案基本類似，均為糖皮質(zhì)激素和抗結(jié)核藥物。因此藥物治療監(jiān)護項目如下：采用多種抗結(jié)核藥物治療，監(jiān)測患者肝功能；詢問患者血壓、睡眠、癥狀改善等情況，考察患者激素使用劑量是否恰當；對患者進行用藥教育，平時防止感冒，發(fā)熱等，如出現(xiàn)應激，應將激素用量加倍。

2.1 藥學監(jiān)護點1：糖皮質(zhì)激素和利福平的相互作用

從病例1中可以了解到，患者在接受抗結(jié)核治療后皮膚色素沉著較前加重，考慮與應用抗結(jié)核藥物利福平后增加了糖皮質(zhì)激素的代謝，減弱其作用有關。第2例患者開始治療初期即同時使用糖皮質(zhì)激素和抗結(jié)核藥物，應用37.5 mg可的松片癥狀無明顯緩解，提示糖皮質(zhì)激素替代劑量不足或缺乏鹽皮質(zhì)激素。

利福平導致強的松肝臟代謝加快，降低其藥理活性，且其影響在停藥數(shù)天后仍然存在，因此兩藥合用需調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量[2]。有學者同時給予7名受試者潑尼龍和利福平，研究潑尼龍的藥代動力學特點，結(jié)果顯示，利福平能夠使?jié)娔猃堅谘械那宄试黾?5%，使藥物到達組織的量減少66%。建議兩種藥物合用應該增加強的松劑量至少1倍。在應激狀況時可能需要增加糖皮質(zhì)激素4倍的劑量[3]。

然而臨床實際情況應根據(jù)患者具體情況制訂個體化給藥方案。第1例皮膚色素沉著較輕，維持強的松用量為每天7.5 mg即可明顯緩解乏力的癥狀。第2例患者色素沉著明顯，出院時治療方案為：強的松5 mg每天1次，9α氟氫可的松0.1 mg每天1次，地塞米松每天下午0.375 mg。隨訪得知：該患者乏力癥狀緩解，可能與補充了鹽皮質(zhì)激素有關，皮膚色素沉著未見緩解可能與糖皮質(zhì)激素劑量不足有關。

2.2 藥學監(jiān)護點2：監(jiān)測患者肝功能

利福平、吡嗪酰胺以及異煙肼3種藥物本身均可致肝功能異常，按照藥物相互作用危險度分級，利福平與任何兩種藥物合用危險度均為2級，只要兩者合用即需要采取預防措施進行干預。具體到患者用藥醫(yī)囑，應該同時使用保肝藥，用藥早期應該每周監(jiān)測1次肝功能，若無明顯異常，可每月監(jiān)測1次。兩例患者住院期間未發(fā)現(xiàn)肝功能異常。

2.3 藥學監(jiān)護點3：判斷藥物替代劑量是否恰當

劑量是否適宜應以臨床表現(xiàn)為主要依據(jù)，主要觀察指標包括血壓、血糖能否維持在正常范圍，乏力是否減輕，食欲是否改善，既要達到腎上腺皮質(zhì)功能減低癥狀消失，又不出現(xiàn)過量的表現(xiàn)，如納亢、體重增加過多、興奮失眠等早期醫(yī)源庫欣綜合征癥狀。Addison病患者檢測血漿ACTH對替代劑量是否適宜的判斷有重要價值。常用的糖皮質(zhì)激素包括氫化可的松、強的松、地塞米松，三者分別為短效、中效、長效糖皮質(zhì)激素制劑，且鹽皮質(zhì)激素活性逐漸減弱，糖調(diào)節(jié)作用活性逐漸增強，抑制ACTH水平逐漸增強[1]。

兩例患者均采用了強的松補充糖皮質(zhì)激素，第2例患者由于皮膚色素沉著嚴重將下午服用的2.5 mg強的松替換為抑制ACTH水平較強的地塞米松。如果藥物替代劑量過大，會造成醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥，具體表現(xiàn)有血糖血壓升高、腹型肥胖、毳毛增多、骨質(zhì)疏松等。體重增加往往為早期醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多的表現(xiàn)[4]。因此，糖皮質(zhì)激素劑量的選擇和調(diào)整對于該類患者的治療至關重要。恰當?shù)募に赜昧繛榘Y狀改善的最小有效量，臨床上往往從小劑量糖皮質(zhì)激素開始用起，根據(jù)癥狀改善情況逐漸加量，在應用抗結(jié)核藥物的情況下，兩例患者糖皮質(zhì)激素用量與文獻[5]報道用量基本一致，但第2例患者使用生理劑量的糖皮質(zhì)激素未能抑制ACTH水平。產(chǎn)生治療方案差異的因素可能有腎上腺皮質(zhì)功能低下的程度、臨床表現(xiàn)、體重以及患者對藥物代謝及其相互作用的個體差異等。

3 討論

3.1 藥物的藥理作用、不良反應以及相互作用等是臨床藥師開展臨床合理用藥工作的基礎，激素的使用是內(nèi)分泌科臨床藥師應該掌握的重要內(nèi)容。作為一種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，腎上腺結(jié)核是導致Addison病的主要原因之一，在治療過程中往往會遇到抗結(jié)核藥物和糖皮質(zhì)激素同時使用、相互作用的問題，臨床藥師應該了解不同糖皮質(zhì)激素的作用特點，才能在工作中更好的參與治療方案的制定。

3.2 臨床藥師應該具備一定的臨床基礎知識，才能夠在患者主訴、病程記錄、檢查檢驗中發(fā)現(xiàn)潛在的臨床用藥問題。例如第1例患者確診原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下，服用糖皮質(zhì)激素后皮膚色素沉著較前減輕，提示治療有效，血ACTH被抑制，而加用抗結(jié)核藥物后皮膚色素沉著較前加重，提示激素替代劑量相對不足，血ACTH受抑制減弱，可能存在糖皮質(zhì)激素作用減弱的因素。因此，只有具備了腎上腺皮質(zhì)功能減退的診斷和鑒別診斷的基礎知識，才能在患者病情發(fā)展變化中發(fā)現(xiàn)用藥問題。

3.3 參與個體化給藥方案的制定需要臨床藥師具有全面扎實的臨床和藥理學知識。兩例患者診斷相同但臨床表現(xiàn)不同，因此治療方案不同，此類患者治療方案最終取決于患者臨床癥狀的改善，這就需要臨床藥師能夠熟練掌握不同糖皮質(zhì)激素的作用特點，針對不同患者做到個體化給藥。在文獻報道和臨床實際情況出現(xiàn)矛盾時，應該以臨床實際情況為主，深入分析產(chǎn)生差別的原因，必要時可以設計科研課題，更好的為臨床進行藥學科研服務。

[1] 廖二元，莫朝暉.內(nèi)分泌學[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：856.

[2] Keven K, Uysal AR, Erdogan G.Adrenal function during tuberculous infection and effects of antituberculosis treatment on endogenous and exogenous steroids[J].Int J Tuberc Lung Dis,1998, 2(5): 419-424.

[3] Griffin JP, Darcy PF, Speirs CJ.藥物不良相互作用手冊[M].姜慕炎，張永政，吳瓊珠，等，譯.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1991：392.

[4] Lovas K, Thorsen TE, Husebye ES.Saliva cortisol measurement:simple and reliable assessment of the glucocorticoid replacement therapy in Addison’s disease[J].J Endocrinol Invest, 2006, 29（8）：727-731.

[5] 劉娟，馮曉峰，劉秋月，等.腎上腺結(jié)核合并Addison’s病42例臨床分析[J].中國防癆雜志，2005，27（2）：101-103.