馬端

（復(fù)旦大學(xué)出生缺陷研究中心，復(fù)旦大學(xué)分子醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200032）

基因篩查常被譽(yù)為是將基因和基因組研究成果轉(zhuǎn)化為促進(jìn)群體健康的重要手段［1，2］。但隨著基因組檢測手段的突飛猛進(jìn)，流行病學(xué)數(shù)據(jù)、監(jiān)管體制、基礎(chǔ)設(shè)施、臨床應(yīng)對能力和公眾接受度都顯得非常滯后［3-7］。決定是否將基因篩查擴(kuò)展到人群檢測，是一個(gè)十分復(fù)雜的過程，涉及不同層面上對檢測進(jìn)行收益、危害和費(fèi)用評估［8］。開展新的基因篩查不僅僅需要做出科學(xué)的判斷，還需要公眾的理解、參與甚至辯論，因?yàn)榛蚝Y查所獲得的不良信息可能影響受檢者的心理，甚至影響到保險(xiǎn)和就業(yè)。技術(shù)的成熟和健康需求不斷地增長，促使基因篩查的手段迅速增多。但就目前而言，這些檢測手段都有一定的局限性，只能在特定的條件或在特定的人群中使用。只有適當(dāng)?shù)厥褂眠@些方法，才能為受檢者的健康提供有益的幫助。

1 基因病和遺傳性疾病

基因病（genetic disease）是由于基因突變或染色體異常所致的疾病，如癌癥就是基因突變累積的結(jié)果。但是，并不是所有的基因病都是能夠遺傳的。只有那些能夠從父母傳遞到子女的疾病，才能稱作遺傳性疾?。╤ereditary disease）。盡管癌癥是基因病，但只有10%～20%能夠遺傳［9］，所以相當(dāng)一部分癌癥不能稱為遺傳性疾病。但是，在某些情況下，這兩種疾病又難以區(qū)分。越來越多的基因病被認(rèn)為是多基因遺傳，如非家族性癌癥、Ⅱ型糖尿病、心臟病和許多精神性疾病［10］。

2 單基因疾病和復(fù)雜性基因病

如果按病因進(jìn)行分類，則可將疾病粗略地分為遺傳性疾病、獲得性疾病和基因與環(huán)境相互作用所致的復(fù)雜性疾病。在遺傳性疾病中，大約有1 000多種單基因疾?。ㄈ缪巡?、亨廷頓病、囊性纖維化和血紅蛋白病等），它們的共同特征是：①符合孟德爾遺傳規(guī)律；②基因異常是發(fā)病的根本原因［11］。外傷、溺水和中暑屬于典型的獲得性疾病。在所有疾病中，發(fā)病率高、影響范圍廣的是基因與環(huán)境相互作用所致的復(fù)雜性疾病，如先天性心臟病、先天性智障、原發(fā)性高血壓、冠心病等。

3 基因篩查有益健康

適當(dāng)?shù)幕蚝Y查對健康是有益的，主要表現(xiàn)在促進(jìn)健康、預(yù)防疾病、正確制定治療方案和康復(fù)方案［12］上。相對于疾病的三級預(yù)防而言，基因篩查屬于二級預(yù)防范疇。目前，基因篩查最佳的應(yīng)用對象是單基因疾病。對于遺傳度比較高的復(fù)雜性基因病，基因篩查的作用也會(huì)越來越大。對于那些有基因異常的人群，通過基因篩查發(fā)現(xiàn)問題，從而采取正確的疾病預(yù)防措施，是減少疾病危害的重要手段。但是，不同的基因篩查手段對異?；蚝Y查的效果不一。因此，制定基因篩查的標(biāo)準(zhǔn)和審批基因篩查的機(jī)構(gòu)是做好基因篩查工作的前提。

4 基因篩查的預(yù)測價(jià)值

并非所有的基因篩查都有同樣的預(yù)測價(jià)值，這主要取決于疾病的類型。一般而言，單基因或染色體疾病的基因篩查價(jià)值很高，而對復(fù)雜的基因-基因相互作用和基因-環(huán)境相互作用而導(dǎo)致的疾病，基因篩查的準(zhǔn)確性因技術(shù)的不同而價(jià)值不一。

致病基因的外顯率與疾病的癥狀和體征密切相關(guān)。外顯率越高的致病基因，攜帶者發(fā)病的幾率越高。因此，可以將基因篩查分為癥狀前檢測（presymptomatic test）、易感性檢測（predisposition test）和敏感性檢測（susceptibility test）。

癥狀前基因檢測主要是針對常染色體顯性遺傳且外顯率高的單基因疾病，如亨廷頓病［13］。在這類疾病中，超過90%的攜帶者會(huì)發(fā)病。由于基因型-表型的異質(zhì)性，患者發(fā)病的嚴(yán)重程度和發(fā)病年齡往往有差別。

易感性基因檢測主要針對常見疾病的少見類型（在同一疾病中少于5%～10%，如遺傳性乳腺癌或卵巢癌），這種情況常見于單基因常染色體顯性遺傳，外顯率中等，一旦基因發(fā)生突變，約20%～80%的攜帶者會(huì)發(fā)病。

敏感性基因檢測則針對基因-基因或基因-環(huán)境相互作用所致的復(fù)雜性疾病，如心臟病。相關(guān)基因的外顯率比較低，5%～10%的基因攜帶者發(fā)病。使用多個(gè)用于檢測的基因標(biāo)志物有助于提高預(yù)測價(jià)值，盡管對此尚有爭議。

5 基因篩查的時(shí)機(jī)

實(shí)行基因篩查的時(shí)機(jī)不同，價(jià)值也不一樣。基因篩查常?？梢苑譃?類：孕前篩查（preconception screening）、產(chǎn)前篩查（prenatal screening）和新生兒篩查（newborn screening）。

孕前篩查、產(chǎn)前篩查和新生兒篩查早已進(jìn)入臨床使用，只是篩查的內(nèi)容在不斷發(fā)展和更新。最近，對成人疾病的篩查開始受到注意。但是，這些成人疾病的篩查（如早老性癡呆和遺傳性血色?。┐嬖诤芏酄幾h，主要是預(yù)測的價(jià)值尚不能完全明確，而且缺乏有效的預(yù)防和治療手段。目前，對普通人群的疾病基因篩查尚處于研究階段。但在不久的將來，隨著知識和技術(shù)的進(jìn)步，這種全面的基因篩查將會(huì)很快變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。

6 結(jié)論

基因篩查是為有潛在患病的風(fēng)險(xiǎn)者提供個(gè)體化的檢測，并根據(jù)檢測的結(jié)果為受檢者提供疾病預(yù)防、早期治療或生育建議。隨著科學(xué)的發(fā)展，越來越多的基因篩查技術(shù)會(huì)出現(xiàn)，但需要將基因篩查與健康相關(guān)的社會(huì)、生活習(xí)性和環(huán)境因素進(jìn)行比較和考慮［14，15］。在基因篩查的功能尚未徹底明確之前，將基因篩查的作用擴(kuò)大化是不妥當(dāng)?shù)?，更不能在利益的?qū)使下把不成熟的基因篩查常規(guī)化。政府應(yīng)該平衡社會(huì)的不同觀點(diǎn)和需求，對弱勢人群給予一定的社會(huì)保障，特別是對罕見病患者和家庭進(jìn)行社會(huì)救援，從而實(shí)現(xiàn)更大的社會(huì)公平化。

即使是針對罕見病的基因篩查，也有許多復(fù)雜的問題需要考慮。對于外顯率高的單基因疾病，對所有的家庭成員都應(yīng)該采取基因篩查［16-18］。當(dāng)公眾的科學(xué)意識尚未普及時(shí)，基因篩查的不良結(jié)果可能導(dǎo)致歧視，因此，政府需要制定相應(yīng)的政策和法規(guī)，通過增加醫(yī)療機(jī)構(gòu)的遺傳咨詢服務(wù)、基因篩查技術(shù)的透明度和公眾的參與度，使基因篩查的益處最大化。

［1］Bell J.The new genetics in clinical practice［J］.BMJ，1998，7131：618-620.

［2］Khoury MJ，McCabe LL，McCabe ER.Population screening in the age of genomic medicine［J］.N Engl J Med，2003，1：50-58.

［3］Baker T.Genetics and public health：need for information，integration and infrastructure［M］.Washington，DC：American State and Territorial Health Officers，1998.

［4］Little J，Khoury MJ，Bradley L，et al.The human genome project is complete.How do we develop a handle for the pump［J］？Am J Epidemiol，2003，8：667-673.

［5］Mc Lean S.Genetic screening programs.In：Cooper D，editor.Nature encyclopaedia of the human genome［M］.New York：Mac Millan Publishers Ltd，2003.

［6］Qureshi N，Modell B，Modell M.Timeline：raising the profile of genetics in primary care［J］.Nat Rev Genet，2004，10：783-790.

［7］Sharp RR，Yudell MA，Wilson SH.Shaping science policy in the age of genomics［J］.Nat Rev Genet，2004，4：311-316.

［8］Andermann A，Blancquaert I，Beauchamp S，et al.Guiding policy decisions for genetic screening：developing a systematic and transparent approach［J］.Public Health Genomics，2009，Epub ahead of print，DOI：101159／000272898.

［9］Vogelstein B，Kinzler KW.The genetic basis of human cancer［M］.2nd ed.Columbus：McGraw Hill Inc，2002.

［10］The Wellcome Trust Case Control Consortium.Genome-wide association study of 14，000 cases of seven common diseases and 3，000 shared controls［J］.Nature，2007，7145：661-678.

［11］Mc Kusick VA.Mendelian inheritance in man.Catalogs of human genes and genetic disorders［M］.12th ed.Baltimore：Johns Hopkins University Press，1998.

［12］Kue Young T.Population health：concepts and methods［M］.Oxford：Oxford University Press，1998.

［13］Harper PS，Lim C，Craufurd D.UK Huntington's Disease Prediction Consortium.Ten years of presymptomatic testing for Huntington's disease：the experience of the UK Huntington's Disease Prediction Consortium［J］.J Med Genet，2000，8：567-571.

［14］Clarke A.Population screening for genetic susceptibility to disease［J］.BMJ，1995，6996：35-38.

［15］World Health Organization.World health report 2002：reducing risks，promoting healthy life［R］.Geneva：World Health Organization，2002.

［16］Alper JS，Beckwith J.Distinguishing genetic from non-genetic medical tests：some implications for antidiscrimination legislation［J］.Sci Eng Ethics，1998，2：141-150.

［17］Andermann AA，Watson EK，Lucassen AM，et al.The opinions，expectations and experiences of women with a family history of breast cancer who consult their GPand are referred to secondary care［J］.Community Genet，2001，4：239-243.

［18］Harper S，Clarke A.Genetics，society and clinical practice［M］.Oxford：BIOS Scientific Publishers，1997.