王志國(guó),王丹巧,魏 峰

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心,北京 100700;2.神威藥業(yè)有限公司,河北石家莊 051430)

清開(kāi)靈注射液是國(guó)家中藥保護(hù)的純中藥復(fù)方制劑,由黃芩苷、板藍(lán)根、金銀花、梔子、水牛角、珍珠母、膽酸、豬去氧膽酸等 8種中藥及化合物組成,包含了植物藥、動(dòng)物藥和化合物,具有清熱解毒、化痰通絡(luò)、醒腦開(kāi)竅等功能,主要作用于腦、肝、心、肺等器官,臨床用于治療熱病神昏、中風(fēng)偏癱、乙型肝炎以及其他急慢性肝炎、上呼吸道感染、肺炎、腦血管病等。在治療急重病癥中發(fā)揮了重要作用,更因其具有作用廣泛、療效突出、使用方便等優(yōu)點(diǎn)而深受廣大醫(yī)患的歡迎。但隨著清開(kāi)靈注射液臨床應(yīng)用日益廣泛,有關(guān)其不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)的報(bào)告亦相繼增多;其 ADR的多發(fā)性、普遍性、不可預(yù)知性及臨床癥狀多樣性等也愈發(fā)突出:輕者出現(xiàn)一般過(guò)敏反應(yīng),重者引起過(guò)敏性休克甚至死亡。

在現(xiàn)存的中藥注射劑中,清開(kāi)靈注射液的活性成分最為復(fù)雜,最能體現(xiàn)中醫(yī)方劑配伍理論;其生產(chǎn)過(guò)程既有自己特點(diǎn)(水解、中和等),又涵蓋了一般中藥注射劑生產(chǎn)的主要環(huán)節(jié)(提取、精制、配液、滅菌、澄明度檢查等),充分體現(xiàn)了中藥注射劑現(xiàn)代制藥工業(yè)的特點(diǎn)。筆者通過(guò)文獻(xiàn)檢索,對(duì)其 ADR進(jìn)行了文獻(xiàn)分析,為清開(kāi)靈注射液的二次開(kāi)發(fā)達(dá)到安全、有效、質(zhì)優(yōu)提供理論基礎(chǔ)。

1 資料來(lái)源與檢索方法

以“清開(kāi)靈注射液”和“不良反應(yīng)”與“清開(kāi)靈注射液”和“過(guò)敏”為關(guān)鍵詞,通過(guò) CHKD、萬(wàn)方與維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索系統(tǒng)及人工查找,在 1989年 1月 ～2008年 12月期間國(guó)內(nèi)公開(kāi)發(fā)行的醫(yī)藥全文期刊進(jìn)行檢索,查閱原始文獻(xiàn),對(duì)有關(guān)清開(kāi)靈注射液的 ADR逐一記錄,排除同一病例在不同期刊內(nèi)重復(fù)報(bào)道,共計(jì)208篇報(bào)道,其中清開(kāi)靈注射液的 ADR報(bào)道 315例,清開(kāi)靈注射液 ADR的病例分析 745例,共 1060個(gè)病例。

2 結(jié)果

2.1 清開(kāi)靈注射液 ADR的臨床表現(xiàn)

表1顯示,清開(kāi)靈注射液 ADR的臨床表現(xiàn)主要以過(guò)敏反應(yīng)為主,有典型的過(guò)敏反應(yīng)等臨床表現(xiàn)特征,大多經(jīng)停藥、抗過(guò)敏等對(duì)癥處理后癥狀消失,恢復(fù)正常。過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)為過(guò)敏性蕁麻疹、藥物性皮疹、全身過(guò)敏反應(yīng)、上呼吸道過(guò)敏反應(yīng)和過(guò)敏性哮喘、喉頭水腫、過(guò)敏性紫癜、剝脫性皮炎、大皰型藥疹、血管神經(jīng)性水腫、眼部過(guò)敏等表現(xiàn),嚴(yán)重的可發(fā)生過(guò)敏性休克,甚至過(guò)敏死亡;其中過(guò)敏性休克占全部病例的 8.96%,過(guò)敏性死亡占全部病例的1.42%。消化系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、便血;心血管系統(tǒng)反應(yīng)表現(xiàn)為急性左心功能衰竭、心動(dòng)過(guò)速、誘發(fā)洋地黃中毒;神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)常見(jiàn)煩躁不安、亂語(yǔ)、幻覺(jué)等精神神經(jīng)癥狀;疼痛包括頭痛、偏頭痛、肌痛;其他癥狀如球結(jié)膜剝脫樣水腫、腦梗死加重、低血鉀、四肢軟癱,膈肌痙攣也時(shí)有發(fā)生。

2.2 性別與年齡分布

表2顯示,在所有文獻(xiàn)報(bào)道中,性別及年齡均明確記錄的 315例中,男 166例,女 117例,性別及年齡不詳?shù)挠?32例。年齡最小 1.4歲,最大 87歲。

表1 清開(kāi)靈注射液 ADR的臨床表現(xiàn)

表1 清開(kāi)靈注射液 ADR的臨床表現(xiàn)

ADR 過(guò)敏反應(yīng) (休克 死亡)藥物熱 消化系統(tǒng)反應(yīng)WBC減少神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)急性腎功能衰竭急性肺水腫心血管系統(tǒng)反應(yīng)膈肌痙攣 肌顫 疼痛 其他病例(1060) 704 (95 15) 32 282 22 18 2 4 6 1 2 4百分比(%) 66.41(8.96 1.42) 3.12 26.60 2.08 1.71 0.19 0.38 0.57 0.09 0.19 0.38

表2 清開(kāi)靈注射液發(fā)生 ADR的年齡分布

2.3 清開(kāi)靈注射液的使用劑量與 ADR的關(guān)系

表3顯示,文獻(xiàn)報(bào)道給藥途徑既有肌肉注射給藥,也有靜脈注射給藥。明確記載給藥劑量的有275例,其他病例的用藥劑量均為不詳。

表3 清開(kāi)靈注射液發(fā)生ADR的劑量的關(guān)系

2.4 清開(kāi)靈注射液發(fā)生 ADR與輸液滴速及發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

表4顯示,文獻(xiàn)報(bào)道中明確記載給藥速度的有35例,明確記載 ADR發(fā)生時(shí)間的病例有 294例,其中 30min內(nèi)發(fā)生 ADR的占 69.39%,而多次用藥引起 ADR的占 14.89%。

2.5 清開(kāi)靈注射液 ADR與所用溶酶及既往過(guò)敏史的關(guān)系

表5顯示,文獻(xiàn)報(bào)道中明確記載有關(guān)過(guò)敏史的病例有 101例,其中 11例有過(guò)敏反應(yīng)史,更多的文獻(xiàn)有關(guān)過(guò)敏反應(yīng)史的信息記載不詳。靜脈注射給藥所用的溶酶既有用 0.9%氯化鈉,也有用 5%、10%和 25%葡萄糖的,更有把鹽水與葡萄糖合用的。

有過(guò)敏史者易發(fā)生較嚴(yán)重的 ADR,尤其是過(guò)敏性休克的發(fā)生率明顯高于無(wú)過(guò)敏史患者,這是由過(guò)敏性疾病的病理特點(diǎn)所決定的。所用溶酶既有藥品說(shuō)明書(shū)(0.9%氯化鈉或、10%葡萄糖)推薦的,也有醫(yī)生憑用藥習(xí)慣(5%Glu、25%Glu、5%GS、10%GS)稀釋用的。

2.6 清開(kāi)靈注射液發(fā)生 ADR的配伍用藥的關(guān)系

表6顯示,清開(kāi)靈注射液與其他中藥注射液或注射用西藥配伍時(shí),同時(shí)或先后應(yīng)用可使藥液或在藥液進(jìn)入體內(nèi)后發(fā)生一系列化學(xué)變化,引起 ADR的發(fā)生。在所有文獻(xiàn)報(bào)道中,明確記載配伍用藥后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的有 73例。

表4 清開(kāi)靈注射液發(fā)生ADR的滴速及發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

表5 清開(kāi)靈注射液ADR與所用的溶酶及既往過(guò)敏史的關(guān)系

表6 清開(kāi)靈注射液發(fā)生ADR與配伍用藥的關(guān)系

3 清開(kāi)靈注射液 ADR產(chǎn)生原因分析

3.1 藥物因素

3.1.1 清開(kāi)靈注射液組分自身的藥理作用(毒性反應(yīng)) 中藥注射劑發(fā)生 ADR頻率高的原因主要是由于中藥材所含的植物蛋白或有機(jī)質(zhì)在人體內(nèi)形成半抗原,半抗原與體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合成全抗原而引起。清開(kāi)靈注射液發(fā)生 ADR,與其所含藥物的成分有關(guān),如金銀花提取物中的綠原酸就是一種半抗原物質(zhì),更有人推測(cè),水牛角的提取物質(zhì)含有的大分子動(dòng)物蛋白質(zhì)具有完全抗原性,這些物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)后,可能激發(fā)某些敏感抗體,產(chǎn)生抗原-抗體反應(yīng)引起過(guò)敏;此外,板藍(lán)根對(duì)哺乳動(dòng)物體細(xì)胞和生殖細(xì)胞均具有一定的遺傳毒性,作為梔子主要有效成分的梔子苷,大劑量具有明顯的肝毒性。高曉燕等對(duì)清開(kāi)靈注射液引起 ADR的物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行了研究,結(jié)果表明,清開(kāi)靈注射液及其各種中間體中的氨基酸大部分以游離型存在,有少量結(jié)合型氨基酸;并推測(cè)后者可能是清開(kāi)靈注射液引起 ADR的物質(zhì)基礎(chǔ),應(yīng)盡量減少含量。

3.1.2 清開(kāi)靈注射液的質(zhì)量問(wèn)題 藥材質(zhì)量穩(wěn)定是生產(chǎn)質(zhì)量穩(wěn)定產(chǎn)品的前提,藥材質(zhì)量不穩(wěn)定將導(dǎo)致中藥注射劑的安全性和療效不穩(wěn)定。“藥材好,藥才好?！彼幉闹械幕瘜W(xué)成分種類(lèi)和含量變化將影響以其為組成成分的產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。清開(kāi)靈注射液所用原料藥的產(chǎn)地、采收時(shí)間、炮制和貯藏的差異,不同廠家生產(chǎn)工藝不一,所用添加劑、增溶劑的不同等因素都會(huì)影響其安全性。這些因素均可導(dǎo)致不同廠家的產(chǎn)品質(zhì)量不一致,甚至同一廠家不同批次產(chǎn)品之間的質(zhì)量都有差異,最終造成 ADR產(chǎn)生。此外,有效成分在提取過(guò)程中雜質(zhì)的殘留是造成 ADR的重要原因之一。清開(kāi)靈注射液成分復(fù)雜,除有效成分外,尚含有一定量的未知的非定量成分,一些大分子雜質(zhì)如鞣質(zhì)、多肽、多糖等難以完全除去,它們既具有免疫原性,又具有免疫反應(yīng)性,能夠刺激機(jī)體免疫系統(tǒng),引起過(guò)敏反應(yīng)。

3.2 患者因素

3.2.1 年齡、性別與 ADR關(guān)系 年齡、性別對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄是有影響的。一般來(lái)說(shuō),男性比女性更易發(fā)生 ADR,中藥注射劑 ADR的男女比例(1.51∶1)。清開(kāi)靈注射液發(fā)生的 ADR呈正態(tài)分布,無(wú)性別選擇性,但 15歲 ～50歲年齡段,男性數(shù)目高于女性,有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究發(fā)現(xiàn),男性發(fā)生 ADR的幾率高于女性,男女之比為1.42∶1,以青壯年(21歲 ～59歲)發(fā)生 ADR的比例較高,主要是因?yàn)檫@部分人群占人口總數(shù)的比例較大;同時(shí)與青壯年的生理機(jī)能健全,免疫力較老人、青少年強(qiáng)有關(guān)。年齡 <20歲與 >60歲的 ADR患者共 120例(42.40%),少于青壯成年人。青少年正處于生長(zhǎng)發(fā)育階段,肝腎功能及一些酶系統(tǒng)尚不成熟,對(duì)藥物的敏感性較高;老年人患有多種疾病,用藥機(jī)會(huì)高于其他人群,且病情復(fù)雜,一般存在多藥同用、重復(fù)服藥、長(zhǎng)期服藥等實(shí)際問(wèn)題。另外,老年人由于生理機(jī)能逐步衰退,各器官、系統(tǒng)功能亦逐漸衰弱,藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變,對(duì)藥物代謝與耐受能力降低,ADR發(fā)生的幾率上升。因此,對(duì)青少及高齡人群使用清開(kāi)靈注射液時(shí)需特別監(jiān)護(hù),實(shí)施個(gè)體化用藥。

3.2.2 特殊體質(zhì) 在藥物引起的過(guò)敏反應(yīng)患者中,多數(shù)有藥物過(guò)敏反應(yīng)史。過(guò)敏性體質(zhì)及遺傳特異性患者使用清開(kāi)靈注射液時(shí)更易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng),且 ADR程度較重。體質(zhì)虛弱者如小兒、孕婦、老人、哺乳期婦女以及患有不同程度神經(jīng)癥等患者,因其適應(yīng)性比正常成年人差,較容易出現(xiàn) ADR。對(duì)有藥物過(guò)敏史及體質(zhì)虛弱患者,應(yīng)用時(shí)要慎重:用藥前應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)既往史、用藥史、過(guò)敏史和基本生理狀況等,以制定合理給藥計(jì)劃和護(hù)理措施。

3.3 醫(yī)生因素

3.3.1 中藥西用,忽略辨證施治 臨床使用中藥的核心理論是辨證施治,即按照中醫(yī)理論辨證用藥:根據(jù)疾病證候,正確診斷,制定合理的治療法則、處方和用藥。清開(kāi)靈為純中藥復(fù)方制劑,理應(yīng)在中醫(yī)理論指導(dǎo)下辨證應(yīng)用,才能更好地發(fā)揮其應(yīng)有的療效。但臨床很多醫(yī)生把清開(kāi)靈當(dāng)作抗菌、抗病毒、退熱、開(kāi)竅醒神藥,僅憑現(xiàn)代藥理研究,對(duì)一些感染、發(fā)熱、中風(fēng)病人不加辨證地使用,或僅見(jiàn)部分適應(yīng)癥就使用。目前有“發(fā)熱用清開(kāi)靈針”的說(shuō)法,將中醫(yī)的熱性病證與西醫(yī)的感染性炎癥劃等號(hào),從而導(dǎo)致清開(kāi)靈注射液的 ADR增多。故臨床應(yīng)用必須遵循辨證論治原則,注意中醫(yī)藥相關(guān)的診療理論,用藥時(shí)要綜合疾病的臨床表現(xiàn),從整體上掌握疾病發(fā)生、發(fā)展規(guī)律,抓住疾病的本質(zhì),勿使藥證相符,嚴(yán)防中藥西用。

3.3.2 清開(kāi)靈注射液的劑量、滴速與 ADR的關(guān)系 在常用劑量(20ml～40ml)范圍內(nèi),ADR發(fā)生率較高,這與清開(kāi)靈注射液的使用頻次有密切關(guān)系。但就總體而言,各劑量之間 ADR發(fā)生率無(wú)顯著差異。低于常用劑量亦可發(fā)生 ADR,這與劑量以外的其他因素如患者體質(zhì)因素、醫(yī)生用藥因素等有關(guān);超常劑量的清開(kāi)靈注射液 ADR的發(fā)生與稀釋度有一定關(guān)系(溶酶體積一定):藥物劑量越大,濃度越高,ADR越重。較大劑量的清開(kāi)靈注射液快速進(jìn)入體內(nèi)易發(fā)生 ADR。

3.3.3 藥物相互作用與 ADR關(guān)系 合理的配伍用藥是保證安全有效的重要因素。多種藥物配伍應(yīng)用,可能提高療效、節(jié)省靜滴時(shí)間,但配伍不當(dāng),藥物彼此之間發(fā)生反應(yīng),使 ADR發(fā)生率增高。清開(kāi)靈注射液與其他藥物配伍使用發(fā)生 ADR,與以下因素有關(guān):清開(kāi)靈注射液既有黃芩苷、膽酸、豬去氧膽酸等化合物,也有板藍(lán)根、金銀花、梔子等植物藥的提取物,更有水牛角、珍珠母等動(dòng)物藥,所含有效成分相當(dāng)復(fù)雜;各組分之間的相互作用尚不完全清楚,其中一些成分易受酸堿度變化的影響出現(xiàn)溶解度下降或產(chǎn)生聚合物出現(xiàn)沉淀。清開(kāi)靈注射液與其他中藥注射液或注射用西藥配伍時(shí)可發(fā)生一系列化學(xué)變化,易引起藥品的澄明度、PH值、有效成分含量發(fā)生變化,使注射液的色澤加深,進(jìn)而發(fā)生少量沉淀,產(chǎn)生的微粒易形成致敏原;同時(shí),由于藥物自身存在一定量的熱原、微粒,多種不超限量的藥物聯(lián)合應(yīng)用就可導(dǎo)致熱原與微粒的迭加,其結(jié)果就達(dá)到限量或超過(guò)限量而發(fā)生 ADR。有關(guān)清開(kāi)靈注射液配伍用藥的臨床及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)尚不充足,具體合用的宜或不宜有待實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步驗(yàn)證和臨床進(jìn)一步觀察總結(jié),以期制定出合理的用藥方案。

4 對(duì)策

為保證用藥安全,充分發(fā)揮清開(kāi)靈注射液在急癥、重癥治療方面的特殊療效,迫切需要從安全性、有效性及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面對(duì)清開(kāi)靈注射液進(jìn)行再評(píng)價(jià),進(jìn)而進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)。

首先,改進(jìn)和提高現(xiàn)有的臨床前過(guò)敏反應(yīng)評(píng)價(jià)方法,提高過(guò)敏試驗(yàn)的敏感性和準(zhǔn)確性,建立新的更加敏感的動(dòng)物模型和過(guò)敏原檢測(cè)技術(shù),優(yōu)化生產(chǎn)工藝,去除引起 ADR的物質(zhì)基礎(chǔ),制定更加完善、科學(xué)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);加強(qiáng)毒理學(xué)研究,尤其是配伍用藥后的毒理學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)的研究;應(yīng)注意上市后的臨床再評(píng)價(jià),加強(qiáng)對(duì) ADR的監(jiān)測(cè),使清開(kāi)靈注射液達(dá)到安全、有效、質(zhì)優(yōu)。其次,大力宣傳中藥注射劑的合理應(yīng)用,加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)清開(kāi)靈注射液使用的管理和監(jiān)督,提高臨床合理用藥水平和安全用藥意識(shí)。嚴(yán)格完善和規(guī)范清開(kāi)靈注射液的藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容,對(duì)可能引起的毒副作用、配伍禁忌均詳細(xì)說(shuō)明。臨床應(yīng)在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下,辨證論治,辨證使用,綜合考慮患者的年齡、性別、體質(zhì)等因素,熟悉藥物的ADR、相互作用、溶媒選擇等相關(guān)注意事項(xiàng),采用合理的配伍和使用方法,就一定能夠避免 ADR的發(fā)生,提高治療效果,降低 ADR的發(fā)生率。