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一類(lèi)創(chuàng)新藥苯胺洛芬注射液初步藥效學(xué)和安全性研究

2009-09-21 06:39歐慧瑜梁惠嬋肖百全黃遠(yuǎn)鏗

王 偉 歐慧瑜 梁惠嬋 肖百全 黃遠(yuǎn)鏗 楊 威

【摘要】目的:從藥效學(xué)、安全性?xún)煞矫鎸?duì)一類(lèi)新藥苯胺洛芬注射液進(jìn)行評(píng)價(jià),并推測(cè)其開(kāi)發(fā)前景。方法:通過(guò)小鼠扭體試驗(yàn)、二甲苯致小鼠耳廓腫脹試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)來(lái)考察苯胺洛芬注射液的抗炎、鎮(zhèn)痛和安全性,并選用氟比洛芬酯注射液進(jìn)行對(duì)比研究。結(jié)果:苯胺洛芬注射液能顯著減少小鼠的扭體反應(yīng)次數(shù),ED50為7.9mg/kg;急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明苯胺洛芬注射液LD50>900mg/kg。結(jié)論:苯胺洛芬注射液抗炎、鎮(zhèn)痛作用與氟比洛芬酯注射液相似,但安全性?xún)?yōu)于氟比洛芬酯注射液。

【關(guān)鍵詞】苯胺洛芬;氟比洛芬;藥效學(xué)研究

【中圖分類(lèi)號(hào)】R914【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1007-8517(2009)12-0003-02

1材料與方法

1.1材料①昆明種小鼠、NIH小鼠,SPF級(jí),雌雄各半,15~18g,從廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心購(gòu)進(jìn)。動(dòng)物合格證號(hào):0026628、0026959。②氟比洛芬酯注射液,生產(chǎn)廠家:北京泰德制藥有限公司。批號(hào):5066SX,規(guī)格:50mg/5ml/瓶。成人臨床使用劑量為50mg/次。③0.9%氯化鈉注射液,昆明市宇斯藥業(yè)有限責(zé)任公司,批號(hào):060626-07;規(guī)格:100ml/瓶。貯藏條件:陰涼處,密閉保存。有效期至:2008年12月。④電子天平:BS224,Satorious

1.2方法

1.2.1劑量設(shè)計(jì)苯胺洛芬注射液擬定的成人臨床用量為94mg/次(以苯胺洛芬計(jì)),一日1~2次,用0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈滴注。小鼠設(shè)計(jì)劑量為3、6、12、24、48mg/kg(按等效劑量法折算約相當(dāng)于成人臨床每次擬用量的0.25、0.5、1、2、4倍),氟比洛芬酯注射液采用等劑量法進(jìn)行研究。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)可知苯胺洛芬900mg/kg一日內(nèi)分兩次靜脈注射給藥,未見(jiàn)小鼠死亡,因此,采用最大給藥量法進(jìn)行研究,劑量設(shè)定為900mg/kg,一日內(nèi)分兩次靜脈注射給藥。

1.2.2試驗(yàn)方法

1.2.2.1苯胺洛芬注射液對(duì)冰醋酸致小鼠扭體試驗(yàn)的影響[1]選用檢疫合格的NIH小鼠110只,雌雄各半,按體重隨機(jī)分成11組,每組10只,即:模型組、苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E組(劑量依次為:3、6、12、24、48mg/kg),氟比洛酚酯注射液A、B、C、D、E組(劑量依次為:3、6、12、24、48mg/kg)。實(shí)驗(yàn)時(shí)各小鼠尾靜脈給予相應(yīng)的藥物,給藥容積:0.1ml/10g體重,給藥后0.5小時(shí)按10ml/kg腹腔注射0.7%HAc致痛,然后立即觀察15min內(nèi)各鼠的扭體反應(yīng),并記錄扭體次數(shù),計(jì)算抑制率。

1.2.2.2苯胺洛芬注射液對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響[2]選用檢疫合格的昆明種小鼠110只,雄性,體重15-17g。檢疫結(jié)束后按體重隨機(jī)均衡分成11組,每組10只,即:模型組、苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E組(劑量依次為:3、6、12、24、48mg/kg),氟比洛酚酯注射液A、B、C、D、E組(劑量依次為:3、6、12、24、48mg/kg)。實(shí)驗(yàn)時(shí)于各鼠右耳廓涂二甲苯(0.03mL/只)致耳廓腫脹,以左耳作對(duì)照,涂二甲苯30min后尾靜脈給予相應(yīng)的藥物,給藥容積:0.1ml/10g體重,給藥后1小時(shí)脫頸椎處死小鼠,用直徑8mm的打孔器將雙耳同部位等面積切下,用精密電子天平稱(chēng)重,右耳片重減去左耳片重的重量之差即為腫脹度。

1.2.2.3苯胺洛芬注射液急性毒性試驗(yàn)研究[3]選用檢疫合格的NIH小鼠40只,雌雄各半,檢疫結(jié)束后按體重隨機(jī)均衡分成兩組,即空白組和苯胺洛芬注射液組,每組20只。分組后直接抽取苯胺洛芬注射液原液進(jìn)行尾靜脈注射給藥,0.2ml/10g/次,一日內(nèi)給藥兩次,間隔4小時(shí)。觀察給藥后動(dòng)物體重變化、飲食、外觀、行為、分泌物、排泄物等。記錄所有動(dòng)物的死亡情況、中毒癥狀及中毒反應(yīng)的起始時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、是否可逆等。中毒癥狀觀察內(nèi)容參照《化學(xué)藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中附錄一。每次給藥后持續(xù)觀察2~4小時(shí),以后每天觀察1-2次,持續(xù)觀察2周,記錄動(dòng)物毒性反應(yīng)表現(xiàn)及出現(xiàn)和恢復(fù)時(shí)間,于給藥后第2、4、8、11、15天稱(chēng)量動(dòng)物體重及測(cè)定飼料攝取量。中毒死亡或?yàn)l死動(dòng)物及時(shí)進(jìn)行大體解剖,其他動(dòng)物在觀察期結(jié)束后,脫頸椎處死,進(jìn)行大體解剖,當(dāng)發(fā)現(xiàn)器官出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時(shí),則對(duì)改變的器官進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。

2結(jié)果

2.1苯胺洛芬注射液對(duì)冰醋酸致小鼠扭體試驗(yàn)的影響試驗(yàn)結(jié)果(表1)表明:苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E各劑量組與模型組比均能顯著抑制冰醋酸致NIH小鼠的扭體次數(shù)(P<0.05或P<0.01),ED50及95%可信限為:7.9(4.7~13.5)mg/kg;氟比洛酚酯注射液A、B、C、D、E各劑量組與模型組比較也能顯著抑制冰醋酸致NIH小鼠的扭體次數(shù)(P<0.01),ED50及95%可信限為:6.3(4.3~9.3)mg/kg;但是苯胺洛芬注射液與氟比洛酚酯注射液各對(duì)應(yīng)劑量組組間比較小鼠的扭體次數(shù)無(wú)顯著性差異,表明苯胺洛芬注射液與氟比洛酚酯注射液對(duì)抗冰醋酸致NIH小鼠扭體的作用強(qiáng)度相近,這些結(jié)果均提示苯胺洛芬注射液具有對(duì)抗冰醋酸致NIH小鼠扭體的作用,其作用強(qiáng)度與氟比洛酚酯注射液相近但稍弱。

2.2苯胺洛芬注射液對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3苯胺洛芬注射液急性毒性試驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果(表3、4)表明:第一次給藥后動(dòng)物均出現(xiàn)俯臥、閉眼、少動(dòng)或不動(dòng)等癥狀,部分動(dòng)物出現(xiàn)驚跳反射、呼吸加深、翻正反射消失的癥狀,半小時(shí)后開(kāi)始逐漸恢復(fù),1.5小時(shí)后可爬行,4小時(shí)后基本恢復(fù)正常。給藥后第2天出現(xiàn)負(fù)增長(zhǎng),一周后給藥組動(dòng)物體重與空白對(duì)照組比較,差異無(wú)顯著性意義。給藥后第1~2天與第2~4天給藥組動(dòng)物攝食量減少。

3討論

非甾體抗炎藥(NSAIDs)作為處方用藥已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)近百年的時(shí)間,近年來(lái),隨著NSAIDs的廣泛使用,其缺點(diǎn)也逐漸暴露。苯胺洛芬從化學(xué)結(jié)構(gòu)上分屬芳基烷酸類(lèi),試驗(yàn)結(jié)果表明具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎作用,安全性好(LD50>900mg/kg),遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氟比洛芬酯注射液的半數(shù)致死量(350mg/kg)。根據(jù)該結(jié)果推測(cè),苯胺洛芬注射液應(yīng)該具有良好的開(kāi)發(fā)前景。

參考文獻(xiàn)

[1]方治平,劉小康,等.洛芬待因鎮(zhèn)痛作用的組方分析[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2000,5(1):74-75.

(收稿日期:2009.03.10)

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