國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

壯骨關(guān)節(jié)丸相關(guān)病例報(bào)告整體情況

國(guó)家中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中，與壯骨關(guān)節(jié)丸相關(guān)的病例報(bào)告整體呈現(xiàn)以下特點(diǎn)：①近年來(lái)壯骨關(guān)節(jié)丸涉及的病例報(bào)告數(shù)量呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。②不良反應(yīng)表現(xiàn)以肝損害為主，2001年11月～2008年5月27日，國(guó)家中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)共收到相關(guān)病例報(bào)告158例，不良反應(yīng)表現(xiàn)主要為：皮疹、瘙癢，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃痛，血壓升高，肝功能異常，其中表現(xiàn)為肝損害的47例(30.4％)。

肝損害相關(guān)病例報(bào)告分析

報(bào)告來(lái)源47例肝損害相關(guān)病例報(bào)告來(lái)自13個(gè)省、自治區(qū)、直轄市。

患者基本情況①性別：47例病例報(bào)告中，男18例，女29例。②年齡：平均52歲，其中>65歲老年人6例(最大年齡77歲)。⑧原患疾病：主要為骨性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰間盤(pán)突出、頸椎病、骨質(zhì)增生、腰肌勞損等老年退行性骨關(guān)節(jié)病變。

用藥情況①用法用量：全部病例報(bào)告均口服用藥，大部分患者日用藥劑量在說(shuō)明書(shū)規(guī)定范圍，亦有部分病例存在超量情況：5例日劑量18 R(超量50％)，1例日劑量24 g(超量100％)。有29例(61.7％)患者連續(xù)用藥超過(guò)30天，超出說(shuō)明書(shū)規(guī)定的療程。②合并用藥：大部分為單獨(dú)用藥，少數(shù)(5例)存在合并其他藥品情況。合并藥品分別為：筋海龍骨膠囊、骨刺片、通痹片、壯骨粉、安定片，各1例。經(jīng)逐例分析，基本可排除合并用藥的影響。

不良反應(yīng)情況不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)：全部病例報(bào)告臨床表現(xiàn)較為一致，主要為乏力、納差、尿黃，皮膚瘙癢，大便顏色灰白，體征可見(jiàn)皮膚鞏膜黃染，部分可見(jiàn)皮膚抓痕，少數(shù)病例(2例)出現(xiàn)肝臟增大，僅有2例做了嗜肝病毒排查(陰性)，2例肝穿刺均示肝內(nèi)膽汁瘀積。部分病例肝功能檢測(cè)數(shù)據(jù)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)98～399 U／L，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)47～428 u／L，Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)188～231U／L，堿性磷酸酶(AKP)275～317 U／L，總膽紅素(TBIL)23，2～169 u mol／L，直接膽紅素(DBIL)9.2～103 u mol／L。

不良反應(yīng)名稱：47例報(bào)告中不良反應(yīng)名稱為膽汁瘀積型肝炎10例，其余37例的不良反應(yīng)名稱是肝損害、肝功能異常、肝炎及其相關(guān)臨床表現(xiàn)。

發(fā)病時(shí)間和住院時(shí)間：全部病例發(fā)病時(shí)間3～154天，平均35天，大部分(74.5％)在用藥后3～9周出現(xiàn)不同程度的肝損害表現(xiàn)；根據(jù)有不良反應(yīng)結(jié)局時(shí)間記錄的26例報(bào)告統(tǒng)計(jì)，患者住院時(shí)間7～60天，平均住院時(shí)間34天，其中住院時(shí)間集中于3～9周者，占76.9％。

不良反應(yīng)結(jié)果：經(jīng)停藥，對(duì)癥治療，患者預(yù)后情況良好。47例報(bào)告中，好轉(zhuǎn)26例，治愈21例，無(wú)死亡病例。

導(dǎo)致肝損害的可能因素分析①目前，47例病例報(bào)告原患疾病基本在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的范圍，但存在超劑量、超療程用藥問(wèn)題，這些原因均可能增加肝損害不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。②機(jī)制研究的文獻(xiàn)報(bào)道，檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(1990年～2008年6月)，有關(guān)壯骨關(guān)節(jié)丸文獻(xiàn)共計(jì)28篇，其中不良反應(yīng)報(bào)道共19篇(67.996)，有關(guān)肝損害的病例報(bào)告13篇(68.4％)，包括機(jī)制研究1篇。早期有關(guān)壯骨關(guān)節(jié)丸引發(fā)肝損害機(jī)制的研究，對(duì)早期公布的8味藥(淫羊藿、獨(dú)活、熟地、雞血藤、木香、狗脊、川斷、骨碎補(bǔ))分別進(jìn)行了傳統(tǒng)中醫(yī)文獻(xiàn)檢索，除獨(dú)活具有小毒，其他成分均無(wú)明顯肝毒性記載。據(jù)現(xiàn)代中藥藥理學(xué)毒理研究提示，該方劑中至少已發(fā)現(xiàn)2種成分可造成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(大鼠和豚鼠)的肝損害，如獨(dú)活含有佛手柑內(nèi)酯、歐芹酚甲醚、歐芹屬乙素、異補(bǔ)骨脂素和花椒毒素等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，無(wú)論是急性毒性試驗(yàn)還是長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)均可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肝毒損害，其病理變化為肝細(xì)胞混濁腫脹，脂肪變性和急性出血性壞死，如花椒毒素以1～2 mg／kg劑量給豚鼠連續(xù)用藥5個(gè)月可使其肝臟壞死。另一味中藥淫羊藿給藥3天，小鼠即出現(xiàn)嘔吐、納少、活動(dòng)減少，給藥15天處死，可見(jiàn)肝臟脂肪變性。當(dāng)然，單一成分的藥理研究結(jié)果不能等同于方劑的作用，對(duì)于其引起肝損害不良反應(yīng)的機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

相關(guān)建議

國(guó)家中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)分析提示，壯骨關(guān)節(jié)丸與肝損害的關(guān)聯(lián)性較為明確，發(fā)生機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。故建議臨床醫(yī)師在選擇用藥時(shí)，應(yīng)進(jìn)行充分的效益／風(fēng)險(xiǎn)分析，注意辨證施治，用藥過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)肝功能，肝功能異?；蛱禺愺w質(zhì)者慎用。建議患者應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，避免大劑量、長(zhǎng)期連續(xù)用藥；一旦出現(xiàn)納差、尿黃、皮膚黃染等癥狀應(yīng)及時(shí)停藥就醫(yī)。建議相關(guān)企業(yè)開(kāi)展肝損害不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制的深入研究，采取有效措施做好壯骨關(guān)節(jié)丸的使用和安全性問(wèn)題的宣傳和培訓(xùn)，促進(jìn)醫(yī)生、患者的合理用藥。