勞美鈴 郎江明

【關(guān)鍵詞】 酒精性肝病;糖代謝異常;綜述

[中圖分類號(hào)] R575.5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1004-8650(2009)12-201-02

酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)是由于長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損害,包括輕癥ALD(mild alcoholic injury,MAI)、酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver,AFL)、酒精性肝炎(alcoholic hepatitis,AH)、酒精性肝纖維化(alcoholic hepatic fibrosis,AHF)和酒精性肝硬化(alcoholic cirrhosis,AC)5種類型。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活方式的轉(zhuǎn)變及飲食結(jié)構(gòu)的西化,ALD在我國(guó)有逐漸增多的趨勢(shì),目前已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病【1】。

發(fā)病現(xiàn)狀

厲有名【2】等在2007年第二次對(duì)浙江地區(qū)近兩萬(wàn)成人人群的酒精性肝病進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查,調(diào)查發(fā)現(xiàn)嗜酒者的酒精性肝病累積發(fā)病率為49.42%,酒精性肝病的發(fā)病與飲食習(xí)慣和職業(yè)等相關(guān),以強(qiáng)體力勞動(dòng)嗜酒者的酒精性肝病的患病率最高,城市的酒精性肝病以酒精性脂肪肝為主。而相關(guān)研究報(bào)道了肝病引起糖尿病的發(fā)生率,丙型肝炎明顯高于乙型肝炎和酒精性肝病。原因考慮可能與丙型肝炎病毒對(duì)胰腺組織的免疫損害及對(duì)肝細(xì)胞的侵襲性較乙型肝炎病毒和酒精嚴(yán)重有關(guān)【3】。肝硬化并發(fā)肝源性糖尿病發(fā)生率為12.18% , 其中酒精性肝硬化為14.10% ,乙肝肝硬化為9.42% , 丙肝肝硬化為23.53% , 其它原因肝硬化為4.76%【4】。Dam.Larsen對(duì)170 例非酒精性脂肪肝患者(NAFL)和247例酒精性脂肪肝患者(AFL)分別平均隨訪19.9年和12.8年,結(jié)果NAFL組僅1例(0.6% )發(fā)展為肝硬化,而AFL組則有54例(22%)發(fā)展為肝硬化【5】。

2發(fā)病機(jī)理

長(zhǎng)期大量飲酒,對(duì)肝臟的損害非常嚴(yán)重。乙醇進(jìn)入人體后在腸道吸收,通過(guò)血液運(yùn)送到肝臟。乙醇被乙醇脫氫酶氧化為乙醛,再由乙醛脫氫酶氧化為乙酸。這些反應(yīng)使還原型輔酶I和輔酶I(NADH和NAD)形成增多,NADH/NAD比例增加,這一過(guò)程改變了細(xì)胞的氧化還原狀態(tài),肝內(nèi)氧化還原狀態(tài)異常,以及乙醛毒性導(dǎo)致肝臟代謝紊亂【6】。魏秀俊【7】等認(rèn)為大多數(shù)ALD病人糖耐量降低,存在高胰島素血癥及胰島素抵抗,其機(jī)理可能為: ①酒精造成廣泛的肝膽組織損傷, 將葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)楦翁窃墓δ軠p弱, 造成餐后1～2h內(nèi)血糖升高,刺激胰島素分泌; 同時(shí)對(duì)胰島素的滅活功能削弱, 使胰島素血濃度進(jìn)一步升高, 造成高胰島素血癥。②酗酒病人長(zhǎng)期飲食不節(jié), 極易發(fā)生脂質(zhì)代謝紊亂, 從而刺激脂蛋白脂肪酶, 對(duì)抗胰島素。加之乙醇長(zhǎng)期積蓄損傷胰腺、垂體等內(nèi)分泌器官, 造成內(nèi)分泌紊亂, 形成酗酒病人的內(nèi)因性胰島素抵抗。

3糖代謝異常變化過(guò)程

3.1輕癥ALD

趙洪川等【8】對(duì)136例酒精性肝病患者隨訪6年后結(jié)果表明個(gè)體對(duì)酒精的耐受有較大差異,輕癥ALD的預(yù)后較好,并未發(fā)生糖代謝紊亂情況。

3.2酒精性脂肪肝

脂肪肝并不是一種獨(dú)立疾病,實(shí)為體內(nèi)代謝紊亂的表現(xiàn)之一,尤其與糖,脂代謝有關(guān)。雷靜月【9】等研究認(rèn)為當(dāng)肝細(xì)胞脂肪變后葡萄糖激酶和糖原合成酶的活性降低,影響葡萄糖的磷酸化和糖原合成,三羧酸循環(huán)酶的活性也低下,分別影響葡萄糖的利用和轉(zhuǎn)化;脂肪肝時(shí)血中游離脂肪酸(FFA)升高,FFA有很強(qiáng)的細(xì)胞毒作用,可損害細(xì)胞膜、線粒體和溶酶體膜;還能促進(jìn)胰島細(xì)胞增長(zhǎng),分泌胰島素,并能抑制胰島素的信號(hào)傳導(dǎo);結(jié)果使胰島素濃度升高,但卻未使血糖濃度下降,呈現(xiàn)高胰島素和高血糖同時(shí)伴行。王曉茜【10】等研究認(rèn)為在酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制中,氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化是肝細(xì)胞所受的第二次打擊,由于胰島素抵抗的存在, 促進(jìn)了脂肪酸的氧化, 導(dǎo)致氧化應(yīng)激, 使受損的肝細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激形成的二次打擊更加敏感, 脂肪肝進(jìn)一步加重?？梢?jiàn), 在酒精性脂肪肝疾病發(fā)展的過(guò)程中,也同樣出現(xiàn)了胰島素誘導(dǎo)下的糖、脂代謝的紊亂, 繼而也發(fā)生了胰島素抵抗加重氧化應(yīng)激以及脂質(zhì)過(guò)氧化。

3.3酒精性肝炎

王瑩【11】分析60例肝炎合并糖尿病患者的發(fā)病機(jī)理時(shí)認(rèn)為:①肝炎病毒直接或間接通過(guò)免疫反應(yīng)或毒物(如酒精) 可同時(shí)損害肝臟和胰島β細(xì)胞。②營(yíng)養(yǎng)障礙使胰島β細(xì)胞變性。③不當(dāng)飲食與藥物作用。高糖飲食和靜脈輸注大量葡萄糖, 過(guò)度刺激胰島β細(xì)胞使其負(fù)擔(dān)加重, 以致衰竭;長(zhǎng)期用皮質(zhì)類固醇激素, 刺激胰島β細(xì)胞, 促進(jìn)糖異生;噻嗪類利尿劑可抑制周圍組織利用葡萄糖, 引起低鉀, 造成胰島β細(xì)胞變性等。趙洪川【8】等研究表明當(dāng)發(fā)生酒精性肝炎時(shí)患者預(yù)后不佳,易致糖耐量減低,最終合并糖尿病;ALD合并HBV/HCV 感染者預(yù)后不良,易走向肝硬化失代償期及合并肝癌,但感染對(duì)纖維化的促進(jìn)差異不大。當(dāng)患者已發(fā)展為中重度AH或AF階段,即使戒酒,仍然會(huì)向AC方向發(fā)展。

3.4酒精性肝纖維化及肝硬化

繼發(fā)于肝實(shí)質(zhì)損害的糖尿病稱之為肝源性糖尿病,而肝源性DM多發(fā)于肝硬化患者,且以肝功能損害較重者為主。患者肝臟攝取葡萄糖、儲(chǔ)備、合成糖原、調(diào)節(jié)血糖及滅活的能力均減退,肝功能損害越重,肝細(xì)胞的胰島素受體數(shù)目及親和力降低越明顯,胰島素外周效應(yīng)減弱越明顯,且其血漿胰高血糖素、生長(zhǎng)激素及游離脂肪酸等胰島素拮抗物質(zhì)水平升高越明顯,胰島素抵抗越明顯。胰島β細(xì)胞需相應(yīng)增加足夠的分泌來(lái)補(bǔ)償胰島素抵抗,長(zhǎng)期的胰島β細(xì)胞功能代償增加而導(dǎo)致其最終功能衰竭而發(fā)展為肝源性DM。肝源性DM的發(fā)生仍似原發(fā)性DM可能需經(jīng)歷IGT至DM的過(guò)程。有研究表明肝硬化合并肝源性DM的發(fā)生是胰島素抵抗及胰島素分泌進(jìn)行性損害的共同結(jié)果【12】。

4糖代謝異常的特點(diǎn)

任金華【13】等研究提示肝病患者胰島β細(xì)胞儲(chǔ)備功能減退比較常見(jiàn), 有些急性肝炎雖糖耐量曲線正常但胰島素釋放曲線已見(jiàn)下降, 無(wú)論是早期時(shí)相還是遲發(fā)時(shí)相均低于正常人。雷靜月【9】等收集89例臨床病例,研究報(bào)道得脂肪肝組患者的空腹血糖比正常對(duì)照組顯著增高,不同程度的脂肪肝患者之間空腹血糖水平差異無(wú)顯著性;而胰島素水平在不同程度脂肪肝患者中都顯著高于正常對(duì)照組而且與疾病程度呈正相關(guān)。Qi-Kui Chen【14】等將酒精性脂肪性肝病(AFLD)AFLD 組與非酒精性脂肪性脂肪肝病(NAFLD)NAFLD 組相比,則發(fā)現(xiàn)血糖和血脂各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王晶桐【15】等對(duì)15例肝硬化所致肝源性糖尿病研究得出其糖代謝異常特點(diǎn):①OGTT血糖水平(空腹及服糖后兩小時(shí)血糖)明顯低于原發(fā)T2DM組,但兩者出現(xiàn)血糖高峰的時(shí)間一致;②存在明顯高胰島素血癥;③C肽分泌曲線正常;④胰島素敏感性較原發(fā)T2DM患者好。⑤有3例肝硬化病人服糖后180min中出現(xiàn)低血糖,這可能與肝硬化病人對(duì)糖原的合成、分解能力降低,肝糖原儲(chǔ)備能力減少有關(guān)。劉寶增【16】等通過(guò)臨床觀察86例肝硬化患者糖代謝情況,得出結(jié)論為空腹血糖基本正常,而餐后2小時(shí)血糖水平明顯升高;肝硬化(肝炎后及酒精性)患者的胰島β細(xì)胞分泌功能亢進(jìn),餐后2小時(shí)血漿胰島素與C肽均升高,以餐后2小時(shí)血漿胰島素值升高為著。張霞【17】等臨床研究報(bào)導(dǎo)肝炎伴肝源性DM者其β細(xì)胞仍有一定的胰島素分泌能力,部分患者隨肝功能的恢復(fù)其DM可以恢復(fù)。Perseghin G等報(bào)道指出肝硬化伴肝源性DM多數(shù)為不可逆的,且患者預(yù)后不良,部分患者有待肝移植后DM可能會(huì)逆轉(zhuǎn)【18】。

5影響因素

Qi-Kui Chen【14】等對(duì)廣州地區(qū)413例脂肪肝患者的臨床特征及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行回顧性病例-對(duì)照分析中得出結(jié)論:空腹血糖的升高、2型糖尿病、酒精濫用程度等均與脂肪肝呈正相關(guān)關(guān)系,而且是脂肪肝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳瑩【19】等研究發(fā)現(xiàn)肝炎和酒精都可能是引起糖代謝紊亂的因素,二者糖代謝紊亂的程度無(wú)顯著性差異。侯春蘭【20】等觀察得酒精性肝硬化患者血胰島素高于對(duì)照組和其他酒精性肝病患者(P < 0. 05),提示胰島素抵抗現(xiàn)象隨酒精性肝損傷的加重明顯增加。戚麗【21】等研究發(fā)現(xiàn)肝炎后肝硬化比酒精性肝硬化的胰島素抵抗水平更嚴(yán)重,作者認(rèn)為因兩者造成肝細(xì)胞損傷的生物學(xué)機(jī)制不相同,從而引起胰島素抵抗的機(jī)制和程度亦可能有所不同,需要進(jìn)一步的研究去論證。

6總結(jié)

我國(guó)酒精性肝病患病率呈逐年增高趨勢(shì),酒精造成的肝損害導(dǎo)致糖代謝紊亂,甚至發(fā)展為糖尿病,嚴(yán)重延緩且加重了疾病病情,帶給人們以身心及生活經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。臨床上對(duì)酒精性肝病導(dǎo)致的糖代謝異常缺乏系統(tǒng)且有針對(duì)性的認(rèn)識(shí)。治療上不能只重視原發(fā)肝臟疾病的治療而忽視合理的血糖控制在整個(gè)疾病治療過(guò)程中的作用,需兼顧肝臟損害及糖代謝異常兩方面;而另一方面,對(duì)于肝病引起的糖代謝異常與原發(fā)糖尿病進(jìn)行鑒別對(duì)臨床的治療意義不大,臨床醫(yī)師需重點(diǎn)明確乙型肝炎及乙型肝炎后肝硬化患者是否伴有IGT或DM,并予相應(yīng)治療以改善其預(yù)后或?yàn)楦我浦沧鰷?zhǔn)備。本文作相關(guān)綜述,為其基礎(chǔ)研究、臨床認(rèn)識(shí)及指導(dǎo)臨床治療提供理論依據(jù)。

「參考文獻(xiàn)」:

[1] 莊輝.ALD的流行病學(xué)〔J〕.中華肝臟病學(xué)雜志,2003;11(11):698.

[2] 厲有名.中國(guó)酒精性肝病的研究現(xiàn)狀.現(xiàn)代消化及介入診療,2007; l2(4):235-236.

[3] 韓紅梅,樸云峰,全紅梅.肝源性糖尿病125例臨床分析臨床肝膽病雜志,2007; 23(3):214-215.

[4] 申紅連,彭滿珍,周志紅.肝硬化并發(fā)肝源性糖尿病33例.臨床分析中國(guó)醫(yī)師雜志,2007;9(3):380-381.

[5] Dam-Larsen S,Franzmann MB,Christofersen P,et a1.Histological characteristics and prognosis in patients with fatty liver[J].Scandinavian Journal of Gastroenterology,2005;40(4):460-467.

[6] 施伯安,邵鳳珍,張俊富.酒精性肝病最新研究進(jìn)展.黑龍江醫(yī)學(xué),2008;32(9):673-675。

[7] 魏秀俊,王竹文,李國(guó)平.酒精性肝病與胰島素抵抗(附30 例分析).濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2000;23(2):142.

[8] 趙洪川,王遠(yuǎn)新,張道明.酒精性肝病的隨訪(附28例 11—17年隨訪).胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2007;16(4):344-345.

[9] 雷靜月,王菊英,陳麗萍.脂肪肝患者檢測(cè)空腹血糖、胰島素和非高密度脂蛋白的臨床意義.放射免疫學(xué)雜志,2008;21(6):570-571。

[10] 王曉茜, 王森, 辜燕等.酒精性脂肪肝患者胰島素抵抗及相關(guān)代謝的研究.西部醫(yī)學(xué),2007;19(6):1049-1050.

[11] 王瑩.肝炎肝硬化患者血糖濃度變化60 例臨床分析.西部醫(yī)學(xué),2008; 20(2):299-301.

[12] Petrides AS, Vogt C, Schulze-Berge D, et al. Pathogenesis of glucose intolerance and diabetes mellitus in cirrhosis. Hepatology, 1994, 19:616-627.

[13] 任金華,孫志堅(jiān),戎琳曄等.病毒性肝炎糖代謝、C 肽及生長(zhǎng)抑素變化的臨床意義.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2008;35(2):364-369.

[14] Qi-Kui Chen, Hai-Ying Chen, Kai-Hong Huang, Clinical features and risk factors of patients with fatty liver in Guangzhou area. World J Gastroenterol 2004;10(6):899-902.

[15] 王晶桐,張雪松,劉玉蘭等.肝硬化患者糖代謝異常的臨床研究[J].醫(yī)師進(jìn)修雜志,2001;11:23.

[16] 劉寶增,魏蘭芝.86例肝硬化患者糖耐量實(shí)驗(yàn)、血漿胰島素及C 肽含量變化. 山東醫(yī)藥,2000; 40(17):40.

[17] 張霞,沈薇,沈鼎明.肝病伴糖代謝異?；颊叩呐R床分析.中華肝臟病雜志,2006; 14(4):289-290.

[18] Perseghin G,Mazzaferro V,Sereni LP,et al. Contribution of reduced insulin sensitivity and secretion to the pathogenesis of heaptogenous diabetes:effect of liver transplantation. Hepatology,2000,31:694-703。

[19] 陳瑩,鄭長(zhǎng)青.35例肝硬化病人糖代謝紊亂的臨床分析.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2002;31(5):378-379.

[20] 侯春蘭,周潤(rùn)瑣.酒精性肝病與胰島素抵抗的關(guān)系.陜西醫(yī)學(xué)雜志,2002;31(2):125.

[21] 戚麗,路中,范東霞等.肝硬化患者胰島素抵抗與血清生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子I軸的研究.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2006;13(3):407-408.

(收稿日期2009-10-12)