馬廉正　肖學(xué)成

（湖北中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，湖北 武漢 430065）お

摘 要：目的：介紹原位成型凝膠（即型凝膠）的概念、特點(diǎn)、研究現(xiàn)狀及質(zhì)量控制要點(diǎn)。方法：對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料，以及實(shí)驗(yàn)研究遇到的問題進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果：結(jié)合眼用原位成型凝膠具有獨(dú)特的作用特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)，目前已建立了有效的質(zhì)量控制方法。結(jié)論：原位成型凝膠具有良好的眼部應(yīng)用前景，但這種新的給藥系統(tǒng)的研究方法與傳統(tǒng)眼用制劑有所不同。為了考察這種新劑型的安全性和有效性，建立有效的質(zhì)量控制方法是很有必要的。關(guān)鍵詞：眼用原位成型凝膠；溫度敏感；pH敏感；體外釋放；體內(nèi)滯留

中圖分類號(hào)：R943文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1673-2197（2009）03-0141-02オ

眼部給藥系統(tǒng)對(duì)于制藥科學(xué)家來說是最有新意也是最有挑戰(zhàn)性的給藥系統(tǒng)之一^[1]，傳統(tǒng)的眼用制劑（溶液、混懸液、凝膠）有很多局限性，如眨眼造成眼角膜的主動(dòng)消除，治病效率不確定，視力模糊等。但是原位成型凝膠（in Situ Forming Eye Ge1）在滴入眼中后因周圍環(huán)境的改變而從原本的液體狀態(tài)轉(zhuǎn)變成具有粘-彈性的凝膠。過去的幾年中，關(guān)于這種給藥系統(tǒng)曾有溫度敏感型、pH敏感型、離子誘導(dǎo)型等文獻(xiàn)報(bào)道。各種類型的原位凝膠都有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，所以在選擇這種特殊的水凝膠的時(shí)候主要取決于主藥本身的性質(zhì)和臨床使用的要求。這幾種特殊的水凝膠都是通過提高藥物和眼角膜的接觸時(shí)間來達(dá)到提高生物利用度的。

1 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀

國(guó)外在20世紀(jì)80年代就開始了眼用原位凝膠的研究^[2]，目前FDA已批準(zhǔn)的一個(gè)產(chǎn)品——阿奇霉素眼用原位凝膠，屬于溫度敏感型眼用原位凝膠。由INSITEVISION公司研制，使用了該公司的專利技術(shù)DURASITE。

國(guó)內(nèi)眼用凝膠的研究一直是制劑領(lǐng)域的熱點(diǎn)^[3]，目前已有多家研制單位開展眼用原位凝膠劑的臨床研究，主要研究溫度、pH敏感型眼用原位凝膠（in situ forming eye ge1），主要藥物為抗生素和激素類，如妥布霉素原位（即型）眼用凝膠，用于眼睛的抗感染。

2 基質(zhì)的選擇

由于主藥的性質(zhì)不同，我們需要選擇合適的高分子材料作為基質(zhì)，才能完成不同作用機(jī)理的原位凝膠的制備。

2.1 溫度敏感型眼用原位凝膠

溫度敏感型眼用原位凝膠在貯存過程中是溶液狀態(tài)，滴入眼中后由于周圍環(huán)境溫度的改變致使高分子溶液發(fā)生相的轉(zhuǎn)變，形成凝膠。其中常見的溫度敏感型眼用原位凝膠最常用的基質(zhì)是泊洛沙姆（聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物），常見型號(hào)有泊洛沙姆407、泊洛沙姆188。除此之外能作為溫度敏感型眼用原位凝膠基質(zhì)的還有聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物（PEG-PLA）、聚乙二醇聚ε-己內(nèi)酯多嵌段共聚物、纖維素類衍生物、多糖類衍生物等。Ma WD^[4]等人使用了丙烯-聚丙烯酸的共聚物作為基質(zhì)制作了溫度敏感型原位凝膠，并對(duì)其流變學(xué)、體外釋放試驗(yàn)和體內(nèi)滯留時(shí)間試驗(yàn)進(jìn)行了研究，其流變學(xué)和體外釋放研究表明其藥物釋放速率隨聚丙烯酸/丙烯的共聚物中分子量比例的減少而減少，但溶液的濃度會(huì)因此而增加，該試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)藥物濃度對(duì)藥物在該體系中的釋放速度沒有影響。

2.2 pH敏感型眼用原位凝膠

pH敏感型眼用原位凝膠是由于高分子骨架中存在酸性或者堿性的官能團(tuán)，當(dāng)環(huán)境pH值發(fā)生變化時(shí)，這些官能團(tuán)能從周圍環(huán)境接收或者釋放質(zhì)子，發(fā)生電離作用，我們把含有大量這種電離官能團(tuán)的高分子材料稱作高分子電解質(zhì)。陰離子高分子電解質(zhì)聚丙烯酸（PAA）在pH值較高時(shí)離子化，溶脹率增大；而陽離子高分子電解質(zhì)（聚甲基丙烯酸-N，N-二乙胺基乙酯）（PDEAEM）在低pH值環(huán)境下電離，溶解度增大^[5]。亦即體內(nèi)外pH值的不同使高分子溶液的pH值改變而誘發(fā)膠凝。常用的pH敏感型眼用原位凝膠所使用的基質(zhì)有：卡波姆（聚丙烯酸）、聚卡波菲等。Jain SP^[6]等使用多聚物卡波姆980NF為相轉(zhuǎn)變基質(zhì)，羧甲基纖維素（Methocel K100LV）使其延緩釋放，用這兩種輔料通過離子交換形成絡(luò)合體系，制成的鹽酸環(huán)丙沙星pH敏感型眼用原位凝膠，其對(duì)家兔眼部的刺激性實(shí)驗(yàn)顯示無刺激性，且體外釋放試驗(yàn)顯示24h釋放了主藥的98%。

2.3 離子型眼用原位凝膠

多糖類的衍生物與眼淚液中大量的K+、Na+、Ca2+等陽離子絡(luò)合后發(fā)生構(gòu)象改變，在眼部形成凝膠。目前研究最多的輔料有：海藻酸鈉、去乙酰結(jié)冷膠。Merck公司推出的馬來酸噻嗎洛爾眼用原位凝膠就是離子型眼用原位凝膠，已獲得FDA的批準(zhǔn)。

3 研究方法

新的給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)是顯而易見的，但其實(shí)驗(yàn)方法和質(zhì)量控制方法都需要進(jìn)一步的研究，我們才能夠保證藥品的安全性和有效性。同傳統(tǒng)制劑一樣，原位凝膠也需要研究處方工藝、含量測(cè)定、影響因素、主藥的有關(guān)物質(zhì)等相關(guān)考察方法，但我們使用了新的高分子材料，給藥過程中需要（溶液-凝膠）的相的轉(zhuǎn)變，延長(zhǎng)了眼部接觸時(shí)間等，所以我們也需要對(duì)這一新的給藥系統(tǒng)建立新的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 凝膠溫度

取供試品溶液20mL置于30mL的試管中，試管置于以1℃?min-1速度升溫的水浴鍋中加熱，使用旋轉(zhuǎn)黏度計(jì)來測(cè)定不同溫度下原位凝膠的黏度，黏度變化產(chǎn)生突躍時(shí)的溫度就是我們所需要測(cè)定的凝膠溫度^[7]，反復(fù)測(cè)定3次取其平均值。

3.2 基質(zhì)配比的優(yōu)化

3.2.1 均勻設(shè)計(jì)基質(zhì)配比處方

將所選用的不同用量的該基質(zhì)用適量的水充分溶脹，攪拌混合均勻，并根據(jù)處方量要求加入主藥和其他輔料，攪拌均勻制備得到試驗(yàn)制劑，用于均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)^[8]。

3.2.2 方法

對(duì)均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)的樣品測(cè)定其凝膠溫度、黏度。建立溫度-黏度曲線，并繪制圖表，選擇具有明顯相轉(zhuǎn)變（黏度變化會(huì)產(chǎn)生突躍）且成凝膠溫度與生理溫度最為接近的處方。

3.3 流變學(xué)評(píng)價(jià)

取原位凝膠樣品40mL于50mL小燒杯中，燒杯置于水浴鍋中以1℃?min-1的速度升溫，用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)定不同溫度下原位凝膠的黏度值^[9]。

3.4 眼部滯留時(shí)間

SONG CHENGJUN等^[10]使用家兔做了眼部滯留時(shí)間試驗(yàn)：選用6只家兔，分別在家兔的左眼滴入含熒光素的黃芩溫度敏感型眼用原位凝膠25μL，右眼滴入25μL含有熒光素的黃芩滴眼液作對(duì)照，給藥后讓家兔眼睛被動(dòng)閉合10S，然后放在兔夾中用裂痕燈觀察兔子的雙眼，記錄給藥后角膜和結(jié)膜熒光素的熒光消褪時(shí)間，以2個(gè)部位最長(zhǎng)消褪時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)。

4 結(jié)語

原位成型凝膠是一種新的給藥系統(tǒng)，不僅可以用于眼用給藥，也可以用作其它給藥途徑（鼻腔粘膜、口腔粘膜、口服、陰道用藥等）具有很多傳統(tǒng)制劑不具備的優(yōu)勢(shì)，它具有良好的順應(yīng)性和緩控釋能力，但也存在一些問題，例如高分子材料對(duì)角膜的安全性問題、高分子材料的刺激性問題等，而且其作用機(jī)理和體外釋放、體內(nèi)滯留都有待進(jìn)一步的研究，只有在已有的質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)上考慮更多原位凝膠獨(dú)有的特點(diǎn)，建立更加科學(xué)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，我們才能更好地開發(fā)和利用這一新的給藥系統(tǒng)。

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（責(zé)任編輯：陳涌濤）