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(1.北京中醫(yī)藥大學2007級博士研究生，北京 100029；延邊大學中醫(yī)學院，吉林 延吉 133000；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029)

缺血性腦血管病(ICVD)，是指腦的主要供血動脈發(fā)生狹窄或閉塞，引起相應部位腦組織的缺血或壞死，發(fā)病率高，危害性大[1-4]。近年來，不僅西醫(yī)對ICVD進行著更深入的研究，而且中醫(yī)也在病因病機、診斷和治療等方面進行更完善的研究。現就對其發(fā)病機制作一簡要概述。

1 病理變化

腦的耗氧量約為總耗氧量的20%,故腦組織缺血缺氧是ICVD的根本機制。腦組織缺血缺氧將會引起神經細胞腫脹、變性、壞死、凋亡、膠質細胞腫脹、增生等一系列繼發(fā)反應。腦血流阻斷1 min后神經元活動停止，缺血缺氧4 min即可造成神經元死亡。腦缺血的程度不同而神經元損傷的程度也不同。腦神經元損傷導致局部腦組織及其功能的損害。

2 發(fā)病機制

2.1 氧自由基損傷 腦缺血時氧供應下降和ATP減少,導致過氧化氫、羥自由基以及起主要作用的過氧化物等氧自由基的過度產生[5]和超氧化物歧化酶等清除自由基的動態(tài)平衡狀態(tài)遭到破壞，攻擊膜結構和DNA，破壞內皮細胞膜,使離子轉運、生物能的產生和細胞器的功能發(fā)生一系列病理生理改變，導致神經細胞、膠質細胞和血管內皮細胞損傷，增加血腦屏障通透性。自由基損傷可加重腦缺血后的神經細胞損傷。

2.2 鈣離子超載 研究認為，Ca2+超載及其一系列有害代謝反應是導致神經細胞死亡的最后共同通路。細胞內Ca2+超載有多種原因:(1)蛋白激酶C等的作用下，EAA、內皮素和NO等物質釋放增加，導致受體依賴性鈣通道開放使大量Ca2+內流。(2)胞內Ca2+濃度升高可激活磷脂酶、三磷酸脂醇等物質，使細胞內儲存的Ca2+釋放，導致Ca2+超載。(3)ATP合成減少，Na+，K+-ATP酶功能降低而不能維持正常的離子梯度,大量Na+內流和K+外流，細胞膜電位下降產生去極化，導致電壓依賴性鈣通道開放，大量Ca2+內流。(4)自由基使細胞膜發(fā)生脂質過氧化反應,細胞膜通透性發(fā)生改變和離子運轉，引起Ca2+內流使神經細胞內Ca2+濃度異常升高。(5)多巴胺、5-羥色胺和乙酰膽堿等水平升高，使Ca2+內流和胞內Ca2+的釋放。Ca2+內流進一步干擾了線粒體氧化磷酸化過程，且大量激活鈣依賴性酶類，如磷酯酶、核酸酶及蛋白酶、自由基形成、能量耗竭等一系列生化反應，最終導致細胞死亡。

2.3 一氧化氮(NO)和一氧化氮合成酶的作用 有研究發(fā)現[6],NO作為生物體內重要的信使分子和效應分子，具有神經毒性和腦保護雙重作用，即低濃度NO通過激活鳥苷酸環(huán)化酶使環(huán)鳥苷酸(cGMP)水平升高，擴張血管，抑制血小板聚集、白細胞-內皮細胞的聚集和黏附，阻斷NMDA受體減弱它介導的神經毒性作用起保護作用；而高濃度NO與超氧自由基作用形成過氧亞硝酸鹽或者氧化產生亞硝酸陰離子，加強脂質過氧化，ATP酶活性降低,細胞蛋白質損傷，且能使各種含鐵硫的酶失活，從而阻斷DNA復制及靶細胞內能量合成和能量衰竭,亦可通過抑制線粒體呼吸功能實現其毒性作用而加重缺血腦組織的損害。

2.4 興奮性氨基酸(EAA)毒性作用 EAA是廣泛存在于哺乳動物中樞神經系統(tǒng)的正常興奮性神經遞質，參與傳遞興奮性信息，同時又是一種神經毒素，以谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)為代表。腦缺血使物質轉化(尤其是氧和葡萄糖)發(fā)生障礙，使維持離子梯度所必需的能量衰竭和生成障礙。因為能量缺乏，膜電位消失，細胞外液中谷氨酸異常增高導致神經元、血管內皮細胞和神經膠質細胞持續(xù)去極化，并有谷氨酸從突觸前神經末梢釋放。膠質細胞和神經元對神經遞質的再攝取一般均需耗能，神經末梢釋放的谷氨酸發(fā)生轉運和再攝取障礙，導致細胞間隙EAA異常堆積，產生神經毒性作用。EAA毒性可以直接導致急性細胞死亡，也可通過其它途徑導致細胞凋亡。

2.5 炎癥細胞因子損害 腦缺血后炎癥級聯反應是一種缺血區(qū)內各種細胞相互作用的動態(tài)過程，是造成腦缺血后第二次損傷。在腦缺血后，由于缺氧及自由基增加等因素均可通過誘導相關轉錄因子合成,淋巴細胞、內皮細胞、多形核白細胞和巨噬細胞、小膠質細胞以及星形膠質細胞等一些具有免疫活性的細胞均能產生細胞因子，如腫瘤細胞壞死因子(TNF)-α、血小板活化因子(PAF)、白細胞介素(IL)系列、轉變生長因子(TGF)-β1等，細胞因子對白細胞又有趨化作用，誘導內皮細胞表達細胞間黏附分子(ICAM)-1、P-選擇素等黏附分子，白細胞通過其毒性產物、巨噬細胞作用和免疫反應加重缺血性損傷[7]。

2.6 凋亡調控基因的激活 細胞凋亡是由體內外某種信號觸發(fā)細胞內預存的死亡程序而導致的細胞DNA早期降解為特征的主動性自殺過程。細胞凋亡在形態(tài)學和生化特征上表現為細胞皺縮，細胞核染色質濃縮，DNA片斷化，而細胞的膜結構和細胞器仍完整[8]。腦缺血后，神經元生存的內外環(huán)境均發(fā)生變化，多種因素如過量的谷氨酸受體的激活、氧自由基釋放和細胞內Ca2+超載等，最終通過凋亡相關基因的激活與調控、啟動細胞死亡信號轉導通路最終導致細胞凋亡過程。缺血性腦損傷所致的細胞凋亡可分3個階段:信號傳遞階段、中央調控階段和結構改變階段。

I2.7 缺血半暗帶功能障礙 缺血半暗帶(IP)：缺血半暗帶區(qū)是無灌注的中心(壞死區(qū))和正常組織間的移行區(qū)，IP是不完全梗死，該區(qū)組織結構存在，但有選擇性神經元損傷。圍繞腦梗死中心的缺血性腦組織，這部分腦組織電活動中止，但保持正常的離子平衡和結構上的完整。假如再適當增加局部腦血流量，至少在急性階段突觸傳遞能完全恢復，即IP內缺血性腦組織的功能是可以恢復的[9]。半暗帶區(qū)是興奮性細胞毒性、梗死周圍去極化、炎癥反應、細胞凋亡起作用的地方，使該區(qū)迅速發(fā)展成梗塞灶。缺血半暗區(qū)最初損害表現為功能障礙，有獨特的代謝紊亂。主要表現在葡萄糖代謝和腦氧代謝這兩方面:(1)當血流速度下降時,蛋白質合成抑制，繼為厭氧糖酵解、神經遞質釋放和能量代謝紊亂。(2)急性腦缺血缺氧時，神經元和神經膠質細胞由于能量缺乏、K+釋放和谷氨酸在細胞外積聚而去極化，缺血中心區(qū)的細胞只去極化而不復極[10]。而半暗帶區(qū)的細胞以能量消耗為代價可復極，如果細胞外的K+和谷氨酸增加，這些細胞也只去極化，隨著去極化細胞數量的增大，梗塞灶范圍也在不斷擴大[11]。

3 問題和展望

CVD的發(fā)病是多方面而且相當復雜的過程，腦缺血損害也是一個漸進的過程，神經功能障礙隨缺血時間的延長而加重。本文從氧自由基的形成、鈣超載、NO和NO合成酶的作用、興奮性氨基酸毒性作用、炎癥細胞因子損害、凋亡調控基因的激活、缺血半暗帶功能障礙等方面闡述其發(fā)生機制。這些機制作用于多種生理、病理過程的不同環(huán)節(jié)，對腦功能演變和細胞凋亡給予調節(jié)，同時也受到多種基因的調節(jié)和制約，構成一種復雜的相互調節(jié)與制約的網絡關系。盡管對ICVD一直進行著研究，但對其病理生理機制尚不夠深入，希望隨著中醫(yī)藥對缺血性腦損傷的治療進展，其發(fā)病機制也隨之會更深入地闡明，從而更好地為臨床和理論研究服務。

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