，

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210046；2.無錫市中醫(yī)醫(yī)院 骨科，江蘇 無錫 214000)

臨床上長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素引起股骨頭缺血壞死越來越廣泛，激素性股骨頭壞死發(fā)病率已占非創(chuàng)傷性股骨頭壞死首位。對(duì)于激素性股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制研究較多，認(rèn)識(shí)上有著較大的不同。以往的脂肪栓塞學(xué)說、凝血機(jī)制改變學(xué)說、骨質(zhì)疏松學(xué)說、骨內(nèi)高壓學(xué)說等，均有一些臨床和實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)，但不能解釋所有的臨床現(xiàn)象和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果。國(guó)內(nèi)外對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了許多更深入的研究，并提出了一些新的觀點(diǎn)。現(xiàn)將近年來對(duì)其主要發(fā)病機(jī)制的研究，報(bào)告如下。

1 脂肪代謝紊亂學(xué)說

張永樂等[1]實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為激素性股骨頭壞死的病因主要與脂肪代謝紊亂有關(guān)，是引起股骨頭缺血壞死的重要病理因素之一，尤其在股骨頭缺血壞死的早期起著非常重要的作用。Drescher等[2]也認(rèn)為細(xì)胞發(fā)生脂肪變性與組織缺血和缺氧有密切的關(guān)系，同時(shí)與脂質(zhì)代謝紊亂有關(guān)。侯文根等[3]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組股骨頭壞死早期出現(xiàn)血清三酰甘油和膽固醇增高，病理證實(shí)了早期股骨頭壞死的發(fā)生，與脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說相吻合。黃昌林等[4]通過實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為激素性股骨頭壞死的發(fā)病與糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)代謝緩慢及脂肪代謝紊亂有關(guān)，其中糖皮質(zhì)激素受體可能發(fā)揮了重要作用。張義福等[5]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)給予肝脂肪酶活性增強(qiáng)劑可以改善血脂紊亂狀態(tài)，并可以改善骨壞死的程度，延緩其進(jìn)程。臧建斌等[6]認(rèn)為骨內(nèi)壓增高引起靜脈瘀滯，導(dǎo)致骨髓水腫是股骨頭缺血壞死的可能機(jī)制之一；而胡長(zhǎng)根等[7]通過研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素通過抑制毛細(xì)血管的生長(zhǎng)使股骨頭微血管密度顯著降低，導(dǎo)致骨組織細(xì)胞缺血，發(fā)生缺氧及各統(tǒng)細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，并認(rèn)為骨內(nèi)壓升高不是缺血壞死的直接原因，而是使用糖皮質(zhì)激素引起股骨頭壞死的一個(gè)病理過程，與肥大的脂肪細(xì)胞壓迫小靜脈有關(guān)。

2 骨細(xì)胞凋亡學(xué)說

Weinstein等[8]對(duì)5例激素、3例酒精中毒、1例外傷、5例鐮狀細(xì)胞病所致的股骨頭壞死手術(shù)切除股骨頭標(biāo)本采用脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的原位缺口末端標(biāo)記法技術(shù)進(jìn)行凋亡細(xì)胞檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)激素引起的股骨頭壞死切片有大量骨細(xì)胞凋亡和松質(zhì)骨內(nèi)細(xì)胞的凋亡，酒精所致股骨頭壞死切片中有少量凋亡細(xì)胞，其他因素所致股骨頭壞死切片中未發(fā)現(xiàn)凋亡細(xì)胞。熊明月等[9]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡在早期激素性股骨頭缺血壞死中起重要作用。激素是一種細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑，促使成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡導(dǎo)致骨細(xì)胞減少。同時(shí)還影響成骨細(xì)胞功能，延遲成骨，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，造成骨丟失。越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，激素與bcl-2基因有關(guān)，bcl-2通過阻斷細(xì)胞凋亡信號(hào)傳遞系統(tǒng)的最后共同通道而抑制細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)細(xì)胞成活，成為重要的細(xì)胞生成基因。李衛(wèi)哲等[10]研究表明大劑量激素抑制bcl-2表達(dá)，促進(jìn)骨細(xì)胞凋亡，激素性股骨頭壞死是骨細(xì)胞壞死和凋亡共同作用的結(jié)果。

3 前凝血狀況下增強(qiáng)系統(tǒng)凝血狀態(tài)

沈曉文[11]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究表明激素引起股骨頭缺血性壞死是微循環(huán)障礙性疾病。王健等[12]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組全血黏度和血漿黏度等指標(biāo)明顯高于對(duì)照組。黃健等[13]實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集性明顯增高，血液呈高黏滯狀態(tài)，表明在血管炎基礎(chǔ)上應(yīng)用激素促進(jìn)了血液高黏、高凝狀態(tài)，加重了微血管損傷，在小動(dòng)脈斷裂、栓塞、出血的基礎(chǔ)上導(dǎo)致骨組織缺血性壞死。激素性股骨頭缺血壞死與前凝血狀況存在相關(guān)性，即激素能明顯加重原有存在的前凝血狀況，是系統(tǒng)凝血狀態(tài)的增強(qiáng)劑，主要是造成了骨內(nèi)外血管內(nèi)皮損害而繼發(fā)血栓形成，最終引起骨細(xì)胞缺血性損害。姜鋒等[14]研究發(fā)現(xiàn)激素可通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞引起血栓前狀態(tài)，形成血栓而導(dǎo)致激素性股骨頭壞死的發(fā)生。王泳等[15]研究進(jìn)一步證實(shí)了在使用激素前由于血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷已經(jīng)造成了機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)的紊亂，而應(yīng)用激素后更加重了這種變化。王勝軍等[16]臨床觀察發(fā)現(xiàn)通過中藥活血化瘀改善微循環(huán)治療股骨頭缺血壞死效果滿意，總有效率大于85%，優(yōu)良率近75%。

4 血清中腫瘤壞死因子(TNF-α)濃度升高及股骨頭骨髓組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)減少

胡志明等[17]實(shí)驗(yàn)研究表明血清中TNF2α濃度升高及股骨頭骨髓組織VEGF表達(dá)減少，可能是激素性股骨頭壞死發(fā)生的重要因素。其發(fā)生機(jī)理可能為：在激素誘導(dǎo)下TNF2α活化中性粒細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，使股骨頭血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，發(fā)生血管內(nèi)凝血，影響股骨頭血供；同時(shí)，TNF2α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能會(huì)引起股骨頭內(nèi)壓升高，抑制了新血管的生成，從而使壞死的股骨頭不能修復(fù)。VEGF的表達(dá)減少影響了新生血管的形成，進(jìn)一步影響壞死股骨頭的修復(fù)。齊振熙等[18]實(shí)驗(yàn)也表明激素抑制了股骨頭VEGF的表達(dá)，阻礙了血管重建，加重了股骨頭缺血性壞死。

5 下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸形態(tài)和功能抑制

肖魯偉等[19]實(shí)驗(yàn)研究表明HPA軸從形態(tài)到功能的全面抑制狀態(tài)，可能是激素性股骨頭壞死早期發(fā)病的直接或間接的原因之一。內(nèi)環(huán)境的失衡作為中間環(huán)節(jié)可能直接或間接作用于股骨頭，加速了股骨頭骨細(xì)胞的死亡；長(zhǎng)期應(yīng)用皮質(zhì)激素直接抑制成骨細(xì)胞的功能，在總體上造成成骨作用減弱，破骨作用加強(qiáng)。因此HPA軸的形態(tài)到功能抑制，內(nèi)環(huán)境失穩(wěn)，可能是股骨頭壞死一個(gè)重要的發(fā)病機(jī)理。

6 氧自由基代謝紊亂學(xué)說以及細(xì)胞毒作用學(xué)說

Dieudonne等研究認(rèn)為氧自由基代謝紊亂是導(dǎo)致激素性股骨頭壞死的可能原因之一[20]。采用極譜氧電極法和硫代巴比妥酸(TBA)比色法實(shí)驗(yàn)表明股骨頭無菌性壞死患者紅細(xì)胞SOD活性明顯下降，血漿LPO含量增高，二者呈負(fù)相關(guān)。

[1]張永樂,王義生,竇東梅.單純激素性股骨頭壞死發(fā)病機(jī)制的研究[J].實(shí)用全科醫(yī)學(xué),2007,5(8):661-662.

[2]Drescher W,Schneider T,Becker C,et al.Selective reduction of bone blood flow by short-term treatment with high-dose methylprednisolone.An experimental study in pigs[J].J Bone joint surg Br,2001,83(2):274-277.

[3]侯文根,黃昌林.激素性股骨頭壞死發(fā)病始動(dòng)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].醫(yī)學(xué)信息手術(shù)學(xué)分冊(cè),2007,20(8):705-707.

[4]黃昌林,余占洪,陳 旭,等.血清糖皮質(zhì)激素及脂代謝變化與激素性股骨頭壞死的相關(guān)性實(shí)驗(yàn)研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2007,32(12):1229-1231.

[5]張義福,劉 建,孟國(guó)林,等.兔激素性股骨頭壞死病程中肝脂肪酶改變的意義[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2006,27(8):737-740.

[6]臧建斌,閆海威,朱延民.股骨頭閉合減壓加中藥治療早期股骨頭壞死84例[J].吉林中醫(yī)藥,2006,26(17):32-33.

[7]胡長(zhǎng)根,劉 強(qiáng),陳君長(zhǎng),等.激素對(duì)股骨頭微血管及組織細(xì)胞的影響[J].中國(guó)骨科雜志,2004,24(6):359-363.

[8]Weinstein RS,Nicholas RW.Apoptosis of osteocytes in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the hip[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85(8):2907-2912.

[9]熊明月,王坤正,黨曉謙,等.早期激素性股骨頭壞死骨細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)修復(fù)重建外科雜志,2007,21(3):262-265.

[10]李衛(wèi)哲,李景南,張 新.激素致股骨頭骨細(xì)胞壞死、凋亡及對(duì)bcl-2表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)骨傷,2004,17(9):540-541.

[11]沈曉文.激素引起股骨頭缺血壞死中微循環(huán)障礙的實(shí)驗(yàn)和臨床研究[J].介入反射學(xué)雜志,2007,16(2):129-131.

[12]王 健,席煥久,張?jiān)?等.兔激素性股骨頭壞死的血液流變學(xué)改變[J].醫(yī)用生物學(xué),2007,22(1):68-71.

[13]黃 健,郭文通,劉萬林.激素性股骨頭壞死血液流變學(xué)研究及探討[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志,2007,39(12):1424.

[14]姜 鋒,黃昌林,陳 旭.兔激素性股骨頭壞死早期血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改變及中藥對(duì)其影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2007,32(12):1232-1235.

[15]王 泳,高春錦,龐寶森,等.兔激素性股骨頭壞死凝血-纖溶系統(tǒng)的變化[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2008,29(3):311.

[16]王勝軍,趙文海.中醫(yī)藥治療股骨頭缺血性壞死臨床研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,24(4):402-403.

[17]胡志明,王海彬,李祖國(guó),等.TNFα和VEGF在激素性股骨頭壞死中的變化[J].中國(guó)矯形外科雜志,2006,14(12):912-914.

[18]齊振熙,陳 磊.激素性股骨頭缺血壞死股骨頭VEGF表達(dá)及其意義[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,16(5):27-29.

[19]肖魯偉,童培建,趙萬軍,等.激素性股骨頭壞死病機(jī)的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)骨傷,2001,14(7):408-409.

[20]Dieudonne SC,van den Dolder J ,de Ruijter JE,et al Osteoblast differentiation of bone marrow stromal cells cultured on silicagel and sol-gel-derived titania[J].Biomaterials,2002,23(14):3041-3051.