周躍進(jìn)

（安徽理工大學(xué)理學(xué)院，安徽 淮南 232001）

摘 要：對(duì)多個(gè)處理且試驗(yàn)結(jié)果為多檔次的臨床試驗(yàn)，構(gòu)建了其 概率罐子模型。研究了模型中每個(gè)處理試驗(yàn)結(jié)果發(fā)生的概率。利用極大似然估計(jì)方法得到其 估計(jì)量，并獲得此估計(jì)量具有漸近正態(tài)性。

關(guān)鍵詞：罐子模型；自適應(yīng)設(shè)計(jì)；極大似然估計(jì)；漸近正態(tài)性

Asymptotic Behaviour of Probability Estimation in

Urn-models with Multi-outcome

ZHOU Yue-jin

(School of Sciences, Anhui University of Science and Technology , Huainan Anhui 232001, China)

Abstract:The urn model for clinical trails with multi-treatment

and multi-outcome was constructed. The probability of outcome of every treatmen t was researched in the urn model.The estimators were obtained by MLE method, an d the estimators have asymptotic normality.

Key words: urn model；self-adaptive designs；MLE；asymptot ic normality

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新的藥品和治療方法不斷涌現(xiàn)，這樣臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 越來(lái)越受到重視。從人道主義上講，在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)盡可能地把較好的、處理較多的分 配給病人。傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是隨機(jī)化的50-50設(shè)計(jì)，這種設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)便，但若治 療方法治愈率相差較大時(shí)，有的處理對(duì)病人有較重的負(fù)面影響，有近半數(shù)病人受到損 害。這 樣就提出了如何根據(jù)前面的試驗(yàn)結(jié)果，合理有效地修正后面試驗(yàn)方案的自適應(yīng)設(shè)計(jì)方法。文 獻(xiàn)［1］提出了自適應(yīng)設(shè)計(jì)思想。文獻(xiàn)［2］提出了“勝者優(yōu)先”（Play-the-Winner Rule ）設(shè)計(jì)。文獻(xiàn)［3］1 801提出了廣義Friedman概率罐子模型（Generalized Friedman s Urn）。利用廣義Friedman概率罐子模型而構(gòu)建的序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì)是一種重要的自適應(yīng)設(shè) 計(jì)。文獻(xiàn)［3］1 805～1 807還研究了成功概率為齊態(tài)的概率罐子模型漸近性質(zhì)。文獻(xiàn) ［4］研究了成功概率為非齊態(tài)的概率罐子模型強(qiáng)相合性和漸近性質(zhì)。文獻(xiàn)［5］研 究了帶時(shí) 序趨勢(shì)的概率罐子模型極限性質(zhì)。文獻(xiàn)［6］研究了多處理的罐子模型極限定理。以 上研究 的罐子模型考慮的試驗(yàn)結(jié)果只有兩檔次，成功和失敗。但是在臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)結(jié)果為多個(gè)檔 次的情形也是常見的。文獻(xiàn)［7］利用非參數(shù)秩統(tǒng)計(jì)方法提出了一種設(shè)計(jì)，但沒有建立這種 設(shè)計(jì)的漸近性質(zhì)。文獻(xiàn)［8］研究了在臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)結(jié)果為多檔次的罐子模型，對(duì) 此提出了一種設(shè)計(jì)，并建立了漸近定理。

本文考慮多個(gè)處理且試驗(yàn)結(jié)果為多檔次的罐子模型， 并建立其漸近性質(zhì)， 推廣了文獻(xiàn)［8 ］中的結(jié)果。 文中第一部分對(duì)多個(gè)處理且試驗(yàn)結(jié)果為多檔次的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一種罐子模型 ； 第二部分得到主要結(jié)果， 即建立這種模型的漸近正態(tài)性質(zhì)并給出證明。

1 罐子模型

考慮玨個(gè)處理臨床試驗(yàn)問題，假定臨床試驗(yàn)結(jié)果可劃分為2t個(gè)檔次:T璽，Tt-1，… ，T1；S1,S2,…,S璽。其中T璽，Tt-1,…，T1表示負(fù)面結(jié)果，負(fù)面程度由 輕到重；S1,S2,…,S璽表示正面結(jié)果，正面程度由輕到重。對(duì)病人有人文關(guān)懷的設(shè)計(jì) 應(yīng)是這樣，當(dāng)處理A璱(i=1,…,k)的試驗(yàn)結(jié)果為T璲(j=1,…,t)時(shí)，下一步則應(yīng)減少處理A 璱(i=1,…,k)的試驗(yàn)機(jī)會(huì)，同時(shí)增加其它處理的機(jī)會(huì)；當(dāng)處理A璱(i=1,…,k)的試驗(yàn)結(jié)果 是S璲(j=1,2,…,t)時(shí)，下一步則應(yīng)增加處理A璱(i=1,…,k)的試驗(yàn)機(jī)會(huì)，同時(shí)減少其它 處理的機(jī)會(huì)，而且隨著負(fù)面（正面）結(jié)果程度的增加，相應(yīng)減少（增加）機(jī)會(huì)的力度也增大 。

設(shè)X(l)(l=1,…,k)表示試驗(yàn)處理A璴的結(jié)果。記plj=｛X(l)=S璲 ｝，qij=｛X(l)=T璲｝，l=1,…,k,j=1,…,t，則p璴=∑[DD(]t[]j=1[DD)]p lj表示試驗(yàn)處理A璴成功的概率。取定2t個(gè)正數(shù)0＜β璽＜βt-1＜…＜β1 ＜[SX(]1[]2[SX)]＜α1＜α2＜…＜α璽，并約定α璱+β璱=1，i=1,…,t。假定在 試驗(yàn)開始時(shí)已在一個(gè)罐子中放入k種球，每種球代表一種處理方法，第i種球表示第i種處理 方法。在開始時(shí)罐子中k種球的個(gè)數(shù)分別為Y01,Y02,…,Y0k。從大樣本 觀點(diǎn)看，各種球的分配個(gè)數(shù)Y0i對(duì)試驗(yàn)的漸近結(jié)果沒有影響。為簡(jiǎn)單而不失本質(zhì)，可 假定Y01=Y02=…=Y0k=[SX(]1[]k[SX)]。試驗(yàn)開始時(shí)，隨機(jī)地從罐中有 放回抽取一球，若抽取第i種球，則對(duì)病人進(jìn)行A璱處理。若試驗(yàn)結(jié)果是S璲，則在罐中添 加α璲個(gè)第i種球，同時(shí)以[SX(]psj[]∑[DD(]k[]s≠i[DD)]psj[SX)]概率添 加β璲個(gè)其它第s種球（s≠i,s=1,…,k），即增加處理A璱的試驗(yàn)機(jī)會(huì)，減少其它處理機(jī) 會(huì)；若試驗(yàn)結(jié)果是T璲，則在罐中添加β璲個(gè)第i種球，同時(shí)以[SX(]psj[]∑[DD(]k []s≠i[DD)]psj[SX)]概率添加α璲個(gè)其它第s種球（s≠i,s=1,…,k），即減少處理 A璱的試驗(yàn)機(jī)會(huì)，增加其它處理機(jī)會(huì)。

這樣試驗(yàn)可重復(fù)遞推進(jìn)行下去，到第n次時(shí)，記罐中成份為Y璶=(Yn1，Yn2 ，…，Ynk)，其中Yni(i=1,…,k)表示第iе智虻母鍪。上述罐子模型可表示 成如下遞推形式

Y璱=Yi-1(I+[SX(]1[]i[SX)]H)+Q璱

i=1,2,…（1）

式中：Y璱=(Yi1,Yi2,…,Yik)′；Yi-1=(Yi-1,1,Y i-1,2,…,Yi-1,k)′;I為k階單位陣；Q璱=(Y璱-Yi-1)-E(Y璱-Y ﹊-1｜Fi-1),i=1,2，…，為一個(gè)k維鞅差序列；F璱=σ(Y0,Y1,…,Y璱)是 由Y0,Y1,…,Y璱所產(chǎn)生的σ-域；F0為平凡σ-域；H為模型的生 成矩陣，H=[JB(［]∑[DD(]t[]i=1[DD)](p1iα璱+q1iβ i)

∑[DD(]t[]i=1[DD)]［[SX(]p2i[]∑[DD(]k[]s≠1[DD)]psi[SX)](p1i β璱+q1iα璱)］…∑[DD(]t[]i=1[DD)]［[SX(]pki[]∑[DD(]k[]s≠1[DD)]psi[SX)](p1i β璱+q1iα璱)］

∑[DD(]t[]i=1[DD)]［[SX(]p1i[]∑[DD(X]s≠2[DD)]psi[SX)](p2iβ 璱+q2iα璱)］∑[DD(]t[]i=1[DD)](p2iα璱+q2iβ璱)

…∑[DD(]t[]i=1[DD)]［[SX(]pki[]∑[DD(X]s≠2[DD)]psi[SX)](p2iβ 璱+q2iα璱)］

…………

∑[DD(]t[]i=1[DD)]［[SX(]p1i[]∑[DD(X]s≠k[DD)]psi[SX)](pkiβ 璱+qkiα璱)］∑[DD(]t[]i=1[DD)]［[SX(]p2i[]∑[DD(X]s≠k[DD)]psi[SX)](pkiβ 璱+qkiα璱)］…∑[DD(]t[]i=1[DD)](pkiα璱+qkiβ璱)

[JB)］]

2 主要結(jié)果

在此罐子模型中，每個(gè)處理發(fā)生的試驗(yàn)結(jié)果是未知的，為此需對(duì)plj,qlj 進(jìn)行估計(jì)。記:

a璵=[SX(][SX(]pmi∑[DD(X]s≠m[DD)]psi[]qmiα璱+pmiβ 璱[SX)][]∑[DD(]k[]j=1[DD)][SX(]pji∑[DD(X]s≠j[DD)]psi[]qji α璱+pjiβ璱[SX)][SX)],a=(a1,…,a璳)′，則向量a是矩陣H的左特征向量。

如果第i次抽得第j種球，ξji=1；如果第i次抽得其它球，ξji=0。

η璱(S璲)=1，第i次試驗(yàn)結(jié)果為S璲；

η璱(S璲)=0，第i次試驗(yàn)結(jié)果為其它情況。

η璱(T璲)=1，第i次試驗(yàn)結(jié)果為T璲；

η璱(T璲)=0，第i次試驗(yàn)結(jié)果為其它情況。

以上j=1,…,t;i=1,2,…。

Mnj=∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξji，M璶=(Mn1,Mn2,…,Mnk )′，則Mnj表示到n次時(shí)，第jе執(zhí)理實(shí)驗(yàn)次數(shù)。

令

p[DD(-1*3]＾[KG-*2]lj=[SX(]∑[DD(]n[]i =1[DD)]ξliη璱(S璲)[]Mnl[SX)] q[DD(-1*3]＾ [KG-*2]lj=[SX(]∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξliη璱(T璲)[]Mnl[ SX)](2)

其中l(wèi)=1,…,k；j=1,…,t，由極大似然估計(jì)可知，p[DD(-1*3]＾ lj,q[DD(-1*3]＾lj分別是plj，qljУ募大似然估計(jì)。

記：

P=(p11，…,p1t,…,pk1,…,pkt)′

P[DD(-1*3]＾n=(p[DD(-1*3] ＾11，…,p[DD(-1*3]＾ 1t,…,p[DD(-1*3]＾k1 ,…,p[DD(-1*3]＾kt)′

p[DD(-1*3]＾t=∑[DD(]t[]j=1[DD)]p[ DD(-1*3]＾lj,l=1,…,k(3)

由此獲得的估計(jì)量P[DD(-1*3]＾nв 漸近正態(tài)分布。

定 理 當(dāng)n→∞時(shí)，有[KF(]n[KF)](P[DD(-1*3]＾n-P)→N(0,苮)。其中

玪=1,2,…,k

(4)

[FL(K2]

為了證明定理，需引入一個(gè)引理 。

引 理［8］：當(dāng)n→∞時(shí)，有M璶[]n[SX)]→a,a.s.。И 證 明：由引理，有

n[KF)](P[DD(-1*3]＾n-P)=

([SX(]∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξ1i(η璱(S1)-p11)[]Mn1[SX)],…,[SX (]∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξ1i(η璱(S璽)-p1t)[]Mn1[SX)]，

[SX(]∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξ1i(η璱(T1)-q11)[]Mn1[SX)]，…,[SX(]∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξ1i(η璱(T璽)-q1t)[]Mn1[SX)]，…,

[SX(]∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξki(η璱(S1)-pk1)[]Mnk[SX)]，…,[SX(]∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξki(η璱(S璽)-pkt)[]Mnk[SX)]，

[SX(]∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξki(η璱(T1)-qk1)[]Mnk[SX)]，…,[SX(]∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξki(η璱(T璽)-qkt)[]Mnk[SX)])′

(∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξ（1）n1i，…，∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξ（1 ）nki，∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξ（2）n1i，…,∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξ（2）nki，…，

∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξ（2k）n1i，…，∑[DD(]n[]i=1[DD)]ξ（2k ）nki)′(1+o璸(1))[JY](5)

由鞅的中心極限定理［9］可得

n[KF)](P[DD(-1*3]＾n-P)→N( 0,苮)。

推 論 當(dāng)n→∞時(shí)，有

n[KF)][JB((]p[DD(-1*3]＾1-p 1

ⅰ

p[DD(-1*3]＾k-p璳[JB))]→N[JB((][HL(3][SX(]p1(1-p1)[]a1[SX)][]…[]0

………

0…[SX(]p璳(1-p璳)[]a璳[SX)][HL)][JB))](6)

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(責(zé)任編輯：何學(xué)華)