摘　要：目前治療合并肺結(jié)核的AIDS患者，采用在抗結(jié)核過(guò)程中推遲HAART的方法來(lái)避免免疫重建炎性綜合癥(IRIS)的發(fā)生。本文通過(guò)對(duì)72例合并肺結(jié)核的AIDS患者采用抗結(jié)核藥與中醫(yī)藥合用治療，觀察“康愛(ài)保生膠囊”與抗結(jié)核藥合用的安全性、有效性及IRIS的發(fā)生率，研究合并肺結(jié)核的AIDS患者治療新方案。
　　關(guān)鍵詞：肺結(jié)核；AIDS；中醫(yī)藥治療；IRIS相關(guān)性研究
　　中圖分類號(hào)：R512．91　文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A
　　文章編號(hào)：1007—2349(2007)02—0006－04
　　HIV與結(jié)核病雙重感染是一個(gè)互相促進(jìn)病變發(fā)展、惡化、迅速導(dǎo)致死亡的并發(fā)病。據(jù)估計(jì)，目前世界上感染HIV的大約1／3混合感染有結(jié)核^[1]。由于我國(guó)結(jié)核病發(fā)病率較高，而艾滋病患者免疫功能下降導(dǎo)致抵抗力降低，因此結(jié)核病是我國(guó)艾滋病患者中最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一，占20％～50％。隨著HIV感染流行趨勢(shì)的日益嚴(yán)重，HIV與結(jié)核病的雙重感染已成為目前臨床診治的重點(diǎn)和難點(diǎn)，如何治療HIV感染合并結(jié)核病已成為廣大醫(yī)務(wù)人員面臨的主要問(wèn)題。
　　云南省HIV感染者合并肺結(jié)核較多，筆者于2005年9月～2006年9月，對(duì)我省昆明、紅河、大理三個(gè)地區(qū)582名HIV感染者服用中藥固定制劑“康愛(ài)保生膠囊”進(jìn)行治療，其中合并肺結(jié)核者97例，約占16．67％，對(duì)其中治療滿3個(gè)月的72例患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)分析如下。
　　
　　1 臨床資料
　　
　　1．1一般資料　72例均為2005年9月～2006年9月接受治療的患者，其中男53例，女19例；年齡分布在22～57歲之間，其中21～30歲20例(約占27．78％)，31～40歲37例(約占51．39％)，41～50歲8例(約占11．11％)，50歲以上7例(約占9。72％)；漢族58例，少數(shù)民族15例；感染途徑為吸毒34例(約占47．22％)，性接觸28例(約占38．89％)，不明15例(約占20．83％)；無(wú)癥狀期6例，發(fā)病期66例。
　　對(duì)72例患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，無(wú)癥狀期6例中，氣陰兩虛型3例(占50％)，肝郁氣滯型2例(占33．33％)，痰熱內(nèi)擾型1例(占16．67％)；發(fā)病期66例中，氣陰兩虛脾腎不足型21例(占31．82％)，熱毒內(nèi)蘊(yùn)痰熱壅肺型13例(占19．69％)，脾腎虧虛濕邪阻滯型13例(占19．69％)，氣虛血瘀邪毒壅滯型12例(占18．18％)，肝脾腎俱虛型7例(占10．6％)。
　　1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)　(1)HIV診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA法)檢測(cè)血清HIV抗體呈陽(yáng)性，并經(jīng)有關(guān)部門(mén)確定的艾滋病確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室蛋白印跡法確認(rèn)；流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血T淋巴細(xì)胞亞群，主要是CDT淋巴細(xì)胞；(2)肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)：痰涂片結(jié)核抗酸桿菌陽(yáng)性或痰培養(yǎng)結(jié)核桿菌陽(yáng)性，胸部X線攝片顯示滲出模糊影；(3)臨床癥狀和體征：HIV與肺結(jié)核雙重感染時(shí)，常有長(zhǎng)期發(fā)熱、盜汗、咳嗽、腹瀉、皮疹、全身淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)精神等復(fù)雜多樣的癥狀和體征，兩類疾病的癥狀和體征互相重疊。
　　1.3人選標(biāo)準(zhǔn) (1)同時(shí)符合下列條件的AIDS患者：①合并MTB感染，②CDT淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)不足250／ul，③已開(kāi)始正規(guī)抗結(jié)核治療，④為避免IRIS的發(fā)生尚未施行HAART；(2)在HAART施行過(guò)程中發(fā)生肺結(jié)核，為先完成肺結(jié)核的治療而停止HAART治療的患者；(3)并發(fā)肺結(jié)核而在HAART過(guò)程中已出現(xiàn)IRIS，為保障患者生命安全而停止HAART治療的患者。
　　1．4排除標(biāo)準(zhǔn)　不愿意接受治療的患者；未同時(shí)合并肺結(jié)核及HIV感染的患者；CDT淋巴細(xì)胞記數(shù)≥250／ul者；同時(shí)接受正規(guī)抗結(jié)核與抗病毒治療的患者；受試者依從性差，未按規(guī)定用藥，無(wú)法合作者。
　　
　　2治療方法
　　
　　所有入選患者在進(jìn)行正規(guī)抗結(jié)核治療同時(shí)給予口服由云南省中醫(yī)中藥研究所研制、經(jīng)云南省食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的中藥院內(nèi)制劑“康愛(ài)保生膠囊”(批件號(hào)：滇2005L－ZJ001)，1次6粒，1日4次，連服3個(gè)月為1療程。所有患者治療1療程后觀察療效。
　　
　　3療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果
　　
　　3．1療效標(biāo)準(zhǔn)
　　3．1．1 AIDS的療效評(píng)價(jià)
　　3．1．1．1癥狀與體征　根據(jù)癥狀體征積分法，療效等級(jí)分為有效、穩(wěn)定、無(wú)效三個(gè)等級(jí)。有效：臨床癥狀體征改善較明顯，總積分下降≥1／3；穩(wěn)定：臨床癥狀體征改善不明顯，總積分下降<1／3；無(wú)效：臨床癥狀體征無(wú)改善或加重，總積分不下降，或有所增加。
　　3．1．1．2免疫指標(biāo) 有效：CD4逐漸上升，治療后CD4升高≥30％或50／ul；穩(wěn)定：CD4無(wú)變化或逐漸上升，治療后CD4升高或下降<30％或50／ul；無(wú)效：CD4下降≥30％或50／ul。
　　3．1．2 IRIS發(fā)生率的評(píng)價(jià)　抗結(jié)核治療與“康愛(ài)保生膠囊”合用，患者如出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，體溫高于38．6℃，不斷加重的咳嗽或氣短，淋巴結(jié)腫大加重，出現(xiàn)皮損和腹水，影像學(xué)表現(xiàn)肺葉實(shí)變及胸膜滲出等，可考慮為出現(xiàn)IRIS。
　　由于在抗結(jié)核過(guò)程中開(kāi)始HAART后，超過(guò)30％的患者會(huì)出現(xiàn)IRIS。故在抗結(jié)核過(guò)程中使用“康愛(ài)保生膠囊”后，如超過(guò)80％的患者未出現(xiàn)上述臨床癥狀體征惡化表現(xiàn)，臨床狀況得到明顯或逐步改善，則該方案的安全性得到驗(yàn)證。
　　3．1．3肺結(jié)核的療效評(píng)價(jià)　治療期間的痰菌陰轉(zhuǎn)率為療效考核標(biāo)準(zhǔn)(沿用1999年全國(guó)結(jié)核病防治工作手冊(cè)修訂本)。陰性：查痰未找到結(jié)核分枝桿菌；陽(yáng)性：查痰找到結(jié)核分枝桿菌；陰轉(zhuǎn)：連續(xù)2個(gè)月痰菌陰性，且不再?gòu)?fù)陽(yáng)(每個(gè)月查3次、以其中2次結(jié)果為準(zhǔn))。復(fù)陽(yáng)：原痰菌持續(xù)陰性者連續(xù)2個(gè)月細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性。
　　3．2治療結(jié)果　見(jiàn)表1～表4。
　　
　　3．3 IRIS發(fā)生率的評(píng)價(jià)　經(jīng)治療后患者臨床狀況均有不同程度改善，大多數(shù)患者體重增加、體力得到明顯恢復(fù)，發(fā)熱患者體溫得到控制。72例患者在服藥過(guò)程中均未發(fā)生IRIS，亦未出現(xiàn)明顯的毒副反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)有臨床癥狀、體征惡化，肝腎功能損害及血常規(guī)、X線的改變。提示中醫(yī)藥與抗結(jié)核治療合用方案對(duì)改善合并肺結(jié)核的AIDS患者的臨床癥狀體征、提高他們的生活質(zhì)量和免疫功能有積極的作用，同時(shí)該治療方案的安全性也得到驗(yàn)證。
　　
　　4體會(huì)
　　
　　HIV與結(jié)核病雙重感染的治療是相當(dāng)復(fù)雜的，并非簡(jiǎn)單地將抗結(jié)核藥物與抗病毒藥物相加而成，這樣的簡(jiǎn)單相加增加了患者出現(xiàn)免疫重建炎性綜合征(IRIS)的危險(xiǎn)性，可能威脅患者生命。因此，HIV與結(jié)核病雙重感染者何時(shí)開(kāi)始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的治療?選用何種方案?是至關(guān)重要的。有研究表明，所有進(jìn)展為MTB相關(guān)性IRIS的患者均在抗結(jié)核治療后2個(gè)月內(nèi)開(kāi)始接受HAART^[2]。以往研究證明MTB感染本身即可引起患者機(jī)體的免疫抑制，因而在合并肺結(jié)核的HIV感染者中同時(shí)應(yīng)用抗結(jié)核和抗病毒治療可引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。Narita等^[3]。對(duì)合并MTB和HIV感染的患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，在抗結(jié)核過(guò)程中開(kāi)始HAART后，大約35％的患者出現(xiàn)臨床狀況惡化，其表現(xiàn)主要包括：持續(xù)發(fā)熱，體溫高于38．6℃，不斷加重的咳嗽或氣短，淋巴結(jié)腫大加重，出現(xiàn)皮損和腹水。研究人員總結(jié)這類患者的影像學(xué)表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)：45％的患者有病情進(jìn)展，如淋巴結(jié)腫大加重，肺葉實(shí)變及胸膜滲出等。
　　免疫重建炎性綜合征(immune reconstitutioninflammatory syndrome或immune restora—tioninflammatory syndrome，即IRIS)又叫免疫重建綜合征(immune reconstitution syndrome，IRS)或免疫重建性疾病(immune restoration disease，IRD)，是指HIV感染患者在開(kāi)始HAART治療以后，在人體免疫系統(tǒng)功能逐漸得到恢復(fù)重建的過(guò)程中，即CDT淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)不斷上升、HIV病毒載量不斷下降，病原特異性免疫應(yīng)答開(kāi)始得到恢復(fù)之時(shí)，臨床表現(xiàn)卻不可思議地出現(xiàn)了惡化的現(xiàn)象，往往是已存在的機(jī)會(huì)性感染惡化、亞臨床感染重新被激活或者是引發(fā)了自身免疫性疾病。目前對(duì)于IRIS尚無(wú)明確的定義，但Hirsch(2004)指出它具下列特征：(1)原發(fā)生于HAART開(kāi)始之后的形似與療效恰呈矛盾的機(jī)會(huì)性感染；(2)發(fā)病于治療始點(diǎn)后數(shù)周～數(shù)月之間(多在8周以內(nèi))；(3)治療前的CD4數(shù)值多在50／ul以下；(4)發(fā)病時(shí)的CD數(shù)值也未必高；(5)發(fā)病時(shí)的HIV復(fù)制水平多低至一21g以上^[4]。
　　由于IRIS的表現(xiàn)多種多樣，臨床診斷困難，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，F(xiàn)rench等^[5]認(rèn)為其機(jī)制可能是抗病毒治療使AIDS患者產(chǎn)生了針對(duì)體內(nèi)亞臨床感染或應(yīng)用HAART前已經(jīng)治療過(guò)的致病原的過(guò)度免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者臨床狀況惡化。焦洋等^[6]亦認(rèn)為臨床上IRIS多見(jiàn)于治療開(kāi)始后的3～6個(gè)月。這些現(xiàn)象的出現(xiàn)并非免疫重建的失敗，相反，可能是由于患者免疫功能重建后對(duì)應(yīng)用HAART前體內(nèi)已存在的病原微生物產(chǎn)生了增強(qiáng)的免疫反應(yīng)，體內(nèi)試驗(yàn)及體外試驗(yàn)均表明，針對(duì)特異性病原的免疫反應(yīng)隨著HAART的應(yīng)用而逐漸增強(qiáng)。此外，抗病毒治療還恢復(fù)了輔助性T淋巴細(xì)胞Th^[1]和Th^[2]細(xì)胞之間的平衡，促進(jìn)IL-2及IFN x的生成。因此，無(wú)論是免疫系統(tǒng)重新獲得針對(duì)特異性致病原的反應(yīng)能力，還是被調(diào)定為一個(gè)促炎癥反應(yīng)的狀態(tài)，均為IRIS的產(chǎn)生打下了基礎(chǔ)。Boer等^[7]通過(guò)對(duì)17名IRIS患者的回顧性病例對(duì)照研究后提出CD4細(xì)胞高速增長(zhǎng)也是IRIS發(fā)生的危險(xiǎn)因素。以上資料顯示，IRIS的組織炎癥可能是由于宿主免疫重建的過(guò)程中，受免疫遺傳物質(zhì)影響的免疫系統(tǒng)，針對(duì)機(jī)會(huì)性感染病原體的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)失控造成的^[8]。
　　IRIS通常發(fā)生在HAART治療后2～12周，其典型的臨床表現(xiàn)是發(fā)熱和病原體特異性癥狀和低CD細(xì)胞計(jì)數(shù)。IRIS的表現(xiàn)呈多樣性，與特異病原直接引起的機(jī)會(huì)性感染相比，IRIS患者的臨床表現(xiàn)常不典型，診斷非常困難。目前對(duì)IRIS的診斷已取得基本共識(shí)，包括：見(jiàn)于接受H AART的HIV／AIDS患者；治療使其CDT淋巴細(xì)胞數(shù)增加且血漿病毒載量降低；在治療過(guò)程中出現(xiàn)感染或炎性反應(yīng)(包括自身免疫)，且這些癥狀表現(xiàn)不能用獲得性感染或先前已發(fā)現(xiàn)或未能發(fā)現(xiàn)的機(jī)會(huì)性感染來(lái)解釋；排除了抗病毒藥物的毒性反應(yīng)。其中結(jié)核分枝桿菌(MTB)相關(guān)性IRIS是較為常見(jiàn)的IRIS之一。
　　國(guó)外學(xué)者采用在抗結(jié)核過(guò)程中推遲HAART的方法來(lái)避免IRIS的發(fā)生。對(duì)MTB相關(guān)性IRIS患者的觀察發(fā)現(xiàn)，他們均在開(kāi)始抗結(jié)核治療2個(gè)月內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用HAART，因此提示如果患者的臨床狀況許可，可以推遲開(kāi)始HAART的時(shí)間^[2]。美國(guó)衛(wèi)生部指南(DHHS指南2005)也載明，除非抗結(jié)核治療時(shí)CD不足50／ul，須推遲4～8周以上后再開(kāi)始HAART。在抗結(jié)核治療早期強(qiáng)化期間需投4種藥物，HAART則應(yīng)避開(kāi)這一副作用最易發(fā)生的最初8周期間，爾后再開(kāi)始應(yīng)用^[4]。同時(shí)詳細(xì)記敘了用藥方案，即抗結(jié)核治療的療程長(zhǎng)，故應(yīng)依據(jù)外周血中CD數(shù)值采取相應(yīng)措施。如在CD200／ul以上時(shí)發(fā)生結(jié)核，則不適應(yīng)“一旦發(fā)生AIDS，不論CD4數(shù)值多少即應(yīng)開(kāi)始HAART”這一標(biāo)準(zhǔn)，而須推遲到結(jié)核療程結(jié)束之后再行用藥。倘CD數(shù)值在50／ul～200／ul期間，可考慮于抗結(jié)核治療之后8周開(kāi)始HAART。但若結(jié)核過(guò)重，尚未充分改善，則應(yīng)再過(guò)一段時(shí)間。此時(shí)可選用同利福平并用的益發(fā)韋連(EFV)或以利福布汀替換利福平，爾后開(kāi)始HAART。若CD4不足50／ul時(shí)，作為特殊情況同時(shí)始用HAART也未必不可。不過(guò)，也要考慮到在采取預(yù)防其他機(jī)會(huì)性感染發(fā)病的對(duì)策基礎(chǔ)上，推遲8周左右再作HAART。若在HAART施行中發(fā)生結(jié)核，可并用兩種治療，但須想到藥物的相互作用而變更藥物種類和調(diào)整劑量。
　　然而HIV／AIDS的發(fā)生背景是高度免疫不全，延遲對(duì)該病的治療也會(huì)增加發(fā)生各種機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。為了保障患者在抗結(jié)核治療過(guò)程中堅(jiān)持針對(duì)艾滋病的治療，改善患者免疫功能，提高患者生活質(zhì)量，有必要對(duì)HIV與結(jié)核病雙重感染者的治療提出新的思路。
　　在合并肺結(jié)核和HIV感染的患者中同時(shí)應(yīng)用抗結(jié)核和抗病毒治療易導(dǎo)致臨床狀況惡化，而中醫(yī)藥的安全性及其增強(qiáng)免疫作用為HIV／AIDS患者在抗結(jié)核過(guò)程中提供了治療機(jī)會(huì)，為保障患者堅(jiān)持針對(duì)艾滋病的治療，提高患者生活質(zhì)量提出新的治療思路。
　　綜上所述，目前對(duì)于IRIS的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，國(guó)內(nèi)對(duì)該綜合征的研究更是少之又少，而本病多發(fā)生于HIV感染進(jìn)入艾滋病期的患者，一旦出現(xiàn)，患者極易陷入生命危機(jī)和殘余功能損害，在抗結(jié)核過(guò)程中停止或延遲抗病毒治療也會(huì)增加發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，故合并肺結(jié)核的AIDS患者在抗結(jié)核過(guò)程中仍需要提高自身免疫，堅(jiān)持針對(duì)艾滋病的治療。而中醫(yī)藥在增強(qiáng)免疫，提高患者生存質(zhì)量方面具有獨(dú)到功效，是完全可以有所作為的，該方案的研究將使中醫(yī)藥在治療艾滋病領(lǐng)域更進(jìn)一步，也將為HIV／AIDS患者提供更多的治療機(jī)會(huì)。
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