王朝暉　李一石　王旭開　汪　芳

自從1987年美國開發(fā)出第一種調(diào)節(jié)血脂新藥——洛伐他汀以來，國外已先后開發(fā)出一系列他汀類調(diào)脂藥，包括辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀和新上市的西伐他汀等等。有人將它的發(fā)現(xiàn)與青霉素相提并論，有的學(xué)者干脆提出“調(diào)脂的年代，他汀的革命”。正當(dāng)大家對他汀類調(diào)脂藥寄予厚望時，2001年8月，發(fā)生了使用西立伐他汀造成橫紋肌溶解，導(dǎo)致52人死亡的事件。西立伐他?。ㄉ唐访菟雇ぃ┑纳a(chǎn)廠家拜耳公司與美國食品藥品管理局（FDA）取得一致后，主動將拜斯亭撤出了美國市場。這一來，使眾多的醫(yī)生和患者更加關(guān)注他汀類藥物的安全性問題。用，還是不用？人們感到很疑惑。為了讓人們對他汀類藥物有全面的認(rèn)識，消除心中的疑問，我們特推出本期“專家評藥”。

他汀類藥物，調(diào)脂治療的首選

□ 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院心內(nèi)科博士 梁春/教授 吳宗貴

大多數(shù)冠心病患者都有血脂異常，所以，血脂異常是導(dǎo)致冠心病的主要危險因素，而低密度脂蛋白膽固醇的異常升高則是其中最重要的原因。大量的臨床證明，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)可以將心腦血管事件減少30％。所以，為防治冠心病，調(diào)脂治療的主要目標(biāo)就是降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。為什么要把他汀類調(diào)脂藥物作為調(diào)脂治療的首選呢？在回答這個問題之前，必須首先明確以下兩個問題。

問題一：什么是他汀類藥物？它是如何調(diào)脂的？

他汀類藥物，實際上是膽固醇合成環(huán)節(jié)中一種關(guān)鍵酶的抑制劑，這種酶主要存在于肝細(xì)胞中，具有晝夜節(jié)律性，午夜最高，白天較低。他汀類藥物能夠“以假亂真”，抑制這種酶的活性，減少肝細(xì)胞合成膽固醇；同時，能捕捉到循環(huán)血中的低密度脂蛋白，將之清除；而對可轉(zhuǎn)化和清除低密度脂蛋白的高密度脂蛋白卻有升高的作用。因此，他汀類藥物能顯著降低血中膽固醇，尤其是低密度脂蛋白膽固醇水平，同時升高高密度脂蛋白濃度，從而達(dá)到我們所期盼的調(diào)脂作用。另外，根據(jù)這種酶活性晝低夜高的規(guī)律，午夜服用他汀類藥物的效果要好于白天。

問題二：他汀類藥物與其他調(diào)脂藥有何不同？

目前臨床上除了他汀類藥物外，常用的調(diào)脂藥物還有貝特類、樹脂、煙酸和魚油類。就調(diào)脂強(qiáng)度而言，他汀類藥物對降低低密度脂蛋白膽固醇水平作用最強(qiáng)，貝特類次之，樹脂、煙酸和魚油類療效不能令人滿意，但貝特類在降低甘油三酯和升高高密度脂蛋白方面優(yōu)于他汀類藥物。因此，他汀類藥物目前具有無可置疑的優(yōu)勢，而且符合我們所提倡的循證醫(yī)學(xué)的思路。

他汀類藥物除了能調(diào)節(jié)血脂外，還具有強(qiáng)大的多效性作用。首先，它有血管保護(hù)效應(yīng)，如改善內(nèi)皮功能、減少斑塊中的炎癥反應(yīng)等非調(diào)脂作用。所以，隨著研究的不斷深入，他汀類藥物的適應(yīng)癥，也正由調(diào)節(jié)血脂逐漸拓寬到抗動脈粥樣硬化。有證據(jù)顯示，應(yīng)用他汀類藥物強(qiáng)化調(diào)脂，可阻止、甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的發(fā)展，也是現(xiàn)階段最有效的穩(wěn)定易損斑塊的措施。此外，它還具有抗心絞痛和抗心律失常作用。急性冠脈綜合征患者，越早使用他汀類藥物，獲益越大。所以，我們不能將他汀類藥物視為簡單的調(diào)脂藥物，而更應(yīng)認(rèn)識到它在冠心病防治中的重要作用。正是他汀類藥物這些獨特作用，使之無可爭議地成為冠心病患者調(diào)脂治療的首選。

專家簡介

梁春，醫(yī)學(xué)博士，博士后。擅長心血管介入診療，長期致力于動脈粥樣硬化的研究。目前擔(dān)任上海市醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會動脈粥樣硬化學(xué)組委員兼秘書，參加了包括國家“973”在內(nèi)的7項國家和上海市多項科研課題的研究，發(fā)表論文30余篇。2003年獲上海市科技進(jìn)步二等獎。

吳宗貴，現(xiàn)任第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院心血管內(nèi)科主任，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。學(xué)術(shù)職務(wù)：中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會委員、全軍心血管病專業(yè)委員會副主任委員、上海醫(yī)學(xué)會理事、上海市心血管病分會副主任委員、國外醫(yī)學(xué)心血管分冊副主編，中華心血管病雜志編委、中國高血壓雜志編委、國際心血管雜志編委、中國內(nèi)科年鑒專業(yè)主編。

他汀類藥物并非人人可用

□ 第三軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院心內(nèi)科主任、教授 王旭開

有效控制血脂成了眾多血脂異常患者及家屬迫切需要解決的問題。有的患者從某些媒體上、廣告上聽說了哪種藥物好，就自行去購買服用；有些人一聽說他汀類藥好，就非要醫(yī)生給他開他汀類藥物不可。殊不知，藥不對癥，即使用了他汀類藥物，效果也不一定好，這是什么原因呢？這是因為他汀類藥物有它的適應(yīng)人群，并非人人皆可。

人體血液中脂質(zhì)一種或幾種成分的升高或降低，叫做血脂異常。過去，將其中某些脂質(zhì)成分的升高稱為高脂血癥或高脂蛋白血癥，現(xiàn)在則統(tǒng)稱為血脂異常。

血脂異常主要分原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性血脂代謝異常是由先天性遺傳基因缺陷、后天的飲食習(xí)慣和生活方式以及其他環(huán)境因素等引起，比如普通高膽固醇血癥、家族性高膽固醇血癥、家族性高甘油三酯血癥、家族性混合型血脂異常癥、乳糜微粒血癥等都屬于此型；而繼發(fā)性血脂代謝異常主要繼發(fā)于甲狀腺功能低下、糖尿病、痛風(fēng)、胰腺炎、阻塞性肝膽疾病、慢性腎病和腎病綜合征等多種疾病。

血脂異常有多種分型標(biāo)準(zhǔn)和方式，普通老百姓只要知道臨床最常使用的分型標(biāo)準(zhǔn)和方法，就足以指導(dǎo)防治血脂異常。而臨床上，我們通常將血脂異常簡單分為4大類型：

● 高膽固醇血癥：主要是血清總膽固醇增高(包括低密度脂蛋白增高)。

● 高甘油三酯血癥：主要是血清甘油三酯增高（包括極低密度脂蛋白和乳糜顆粒增高）。

● 混合性血脂異常癥：主要是血清膽固醇和血清甘油三酯都增高（包括低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白都增高）

● 低高密度脂蛋白血癥：主要是高密度脂蛋白降低。

由于分型不同，它們的治療也各不相同，但是低膽固醇飲食（每日最好不超過1/3個蛋黃）、限制能量、適當(dāng)?shù)倪\動是調(diào)節(jié)血脂的前提。而他汀類藥物卻只能適用于高膽固醇血癥及以膽固醇升高為主的混合性血脂異常癥。除此之外，對于冠心病合并血脂異常癥、糖尿病伴脂代謝紊亂、部分冠狀動脈成形術(shù)后再狹窄的患者也必須使用他汀類藥物。其中，尤其是對低密度脂蛋白（LDL）水平高于每升2.6毫摩爾的2型糖尿病患者，他汀類調(diào)脂藥是其治療的主要藥物。但對于高甘油三酯血癥，他汀類藥物是沒有作用的，而應(yīng)該用亞油酸、煙酸和貝特類調(diào)脂藥，如苯扎貝特（商品名：必降脂）、非諾貝特（商品名：力平脂）等（詳見本刊2003年第4期10頁《調(diào)節(jié)血脂，讓“生命之河”長流》）。

所以，不是所有血脂異常的患者都能使用他汀類藥物，患者最好能聽從專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)，合理用藥。

專家簡介

王旭開，第三軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院內(nèi)科教研室主任，大坪醫(yī)院心血管內(nèi)科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)位評審委員，中華醫(yī)學(xué)會重慶分會心血管專委會委員兼秘書，分子生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會委員和重慶微循環(huán)學(xué)會委員，第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報英文編委，長期從事心血管內(nèi)科專業(yè)臨床、教學(xué)和科研工作，擅長冠心病、高血壓、各種快和慢心律失常的診治，尤其對代謝紊亂綜合征的診治有較豐富的經(jīng)驗。

他汀類藥物：魔鬼還是天使

□ 北京阜外心血管病醫(yī)院臨床藥理中心副主任醫(yī)師、博士 汪芳

拜斯亭停銷事件曾經(jīng)引起了醫(yī)藥界的極大關(guān)注，直到今天，很多血脂異常的患者還在因為它而拒絕使用他汀類藥物。因此，不僅醫(yī)務(wù)工作者要面對這個問題，思考如何客觀、冷靜地評價他汀類藥物在臨床上的價值，眾多患者也迫切需要了解他汀類藥物使用中的諸多問題。

到目前為止，全世界大約有數(shù)萬人服用過拜斯亭。在西方國家曾有52名患者在服用此藥(1.6～3.2毫克/日)期間命喪黃泉。拜耳公司稱，出現(xiàn)服藥者死亡的事件，是因患者在使用拜斯亭的同時，還使用了降低甘油三酯的藥物吉非貝齊。而拜斯亭在中國上市以來，已有數(shù)千例患者使用過該產(chǎn)品，但至今在我國尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)個案，盡管如此，拜耳公司仍然在中國境內(nèi)停銷了該產(chǎn)品。

雖然“拜斯亭事件”影響了他汀藥物的銷售，不過，通過10年多的醫(yī)學(xué)研究表明，他汀類藥物確能通過降低血清膽固醇，有效地防止心臟病，降低心臟病患者的死亡危險，而且目前尚無其他類別的藥物可以替代。

但是，他汀類藥物也存在一些不良反應(yīng)。其中，最主要有以下兩項：

● 肝功能異常：使用他汀類藥物治療，少數(shù)患者可出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，但停藥后，通常可緩慢回落至用藥前水平。因此，肝病活動期或不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高是使用他汀類藥物的禁忌癥。建議在用藥前、開始用藥后和加量后定期檢查肝功能，一旦轉(zhuǎn)氨酶升高，就必須停藥，并經(jīng)常測定肝功能直至恢復(fù)正常。另外，有酗酒、肝病史的患者都要慎用該藥，用藥時應(yīng)密切監(jiān)測，建議從小劑量開始用藥，逐漸加量至達(dá)到治療效果。

● 肌?。耗壳八☆愃幬镆l(fā)橫紋肌溶解癥是最為嚴(yán)重的副作用。他汀類單藥治療引起肌病的發(fā)生率大約是千分之一，并且與劑量相關(guān)。同時，他汀類藥物如果與煙酸、貝特類調(diào)脂藥（吉非貝齊）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（克拉霉素、紅霉素）、環(huán)孢菌素A、左旋甲狀腺素、米貝地爾等藥物合用時也可能引起橫紋肌溶解癥。當(dāng)肌溶解物質(zhì)堵塞腎小球或腎小管時，可引起急性腎功能衰竭，其發(fā)生概率約為三萬分之一以下，但對當(dāng)事人來說卻可能造成無法挽回的損害甚至死亡。如果肌病及時發(fā)現(xiàn)，并及時停藥，是可以逆轉(zhuǎn)的，急性腎衰也不會發(fā)生。因此，該類藥物必須在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用。當(dāng)患者出現(xiàn)彌散的肌痛、肌軟或肌無力、以及肌酸激酶（CK）顯著升高，特別是伴有不適或發(fā)燒，就要考慮肌病的可能性，患者需要立即就醫(yī)。一旦懷疑或確診為肌病應(yīng)立即停藥，多數(shù)情況下均可恢復(fù)。

他汀類藥物其他相關(guān)的不良反應(yīng)比較少見，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的患者均應(yīng)停用該藥。如果要想避免不良反應(yīng)，關(guān)鍵還是要在規(guī)定的適應(yīng)癥范圍內(nèi)、規(guī)定的使用劑量范圍內(nèi)使用，并避免與禁止合用的藥物聯(lián)用，同時也要求醫(yī)生在臨床用藥時嚴(yán)格遵守說明中規(guī)定的事宜，切忌濫用。尤其是應(yīng)避免與有影響的藥物合用。

鑒于很多患者對他汀類降膽固醇制劑安全性非常擔(dān)憂，美國心臟病學(xué)會主席Zipes醫(yī)師曾說：“正如所有的藥物一樣，他汀類藥物雖然有副作用，但應(yīng)用他汀類藥控制膽固醇升高的好處，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過服用這類藥物發(fā)生嚴(yán)重副作用的危險"。所以，醫(yī)師們鼓勵那些服用他汀類藥而無副作用的患者繼續(xù)服用此類藥，如有不良反應(yīng)，患者應(yīng)向他們的醫(yī)師提出咨詢，并且最好在了解該類藥物的醫(yī)師指導(dǎo)下服藥。

專家簡介

汪芳，副主任醫(yī)師, 協(xié)和醫(yī)科大學(xué)阜外心血管病醫(yī)院臨床藥理在讀博士研究生。一直從事心內(nèi)科工作。1996年前往丹麥哥本哈根國立醫(yī)院電生理及導(dǎo)管室做訪問學(xué)者。參與多項藥物臨床試驗，共發(fā)表文章13篇。

3個誤區(qū)5種對策

□ 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科教授 王朝暉

他汀類藥物是目前最常用的調(diào)節(jié)血脂的藥物之一，但在認(rèn)識和使用上卻存在3個誤區(qū)。

誤區(qū)一 血脂異常者單靠控制飲食不用調(diào)脂藥就能控制

血脂異常是一種慢性代謝異常，對于一些輕癥血脂異常者，平時多吃谷類、豆制品、蔬菜、菌類、瓜果，加上適量的運動是有效的。但是，對重癥或頑固性血脂異常者，單靠低脂飲食或間斷服藥都是很難達(dá)到治療目的的，必須依靠調(diào)節(jié)血脂的藥物才能有效控制。而他汀類調(diào)脂藥物是目前調(diào)節(jié)血脂的最好藥物，雖然有一些副作用，但是其效果目前還是得到國內(nèi)外專家一致認(rèn)同。因此，血脂異?；颊卟粦?yīng)該因其副作用而忽略該類藥物的作用。

誤區(qū)二 血脂正常后不需繼續(xù)維持治療

很多患者因為聽別人說他汀類調(diào)脂藥物有副作用，所以，一旦血脂恢復(fù)正常后，就迫不及待地停藥。但是，這類患者在停藥1～2周后血脂會又回到治療前的水平。一旦復(fù)發(fā)，不管是從心理還是治療上，都給患者帶來一定的壓力。

誤區(qū)三 長期治療也不需監(jiān)測隨訪

由于不同患者對同一調(diào)脂藥物的療效和不良反應(yīng)有相當(dāng)大的差別，故雖然僅有少數(shù)患者未在醫(yī)生的指導(dǎo)或隨訪下服用，會出現(xiàn)肝功能異常或肌病等不良反應(yīng)，但為了監(jiān)控自己的病情，避免出現(xiàn)不良反應(yīng)，最好能做到定時定點監(jiān)測隨訪。

針對以上認(rèn)識和使用上的誤區(qū)，醫(yī)生們建議血脂異常的患者在使用他汀藥物前和使用時，最好能做到以下幾點：

◆開始服藥前，患者應(yīng)在1～3個月內(nèi)到同一醫(yī)院的同一實驗室進(jìn)行血脂檢查（查血時應(yīng)是在禁食12～16小時后的晨間空腹的狀態(tài)），醫(yī)生可根據(jù)2次非常接近的血脂水平（基礎(chǔ)血脂水平）選擇調(diào)脂藥物的種類和劑量。

◆開始進(jìn)行他汀類藥物治療后4～6周后，應(yīng)復(fù)查血脂，醫(yī)生會根據(jù)血脂變化的水平調(diào)整藥物的種類和劑量。如果血脂未能調(diào)至目標(biāo)值水平，需增加藥物劑量或改用其他類調(diào)脂藥物，必要時還會聯(lián)合用藥；如果治療后血脂恢復(fù)正常或已達(dá)目標(biāo)值，則繼續(xù)服用原劑量維持治療；如果血脂調(diào)得很低，可在醫(yī)生的指導(dǎo)下調(diào)節(jié)劑量，千萬不能自行停藥。

◆對于長期服用調(diào)脂藥物的患者，應(yīng)當(dāng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行安全性的隨訪。應(yīng)每2～3個月復(fù)查一次血脂水平、肝功能及肌酸激酶，經(jīng)常向醫(yī)生反饋自己服藥后的情況，如有無消化道癥狀或肌肉疼痛、乏力等表現(xiàn)。如果遇到以上情況，只要及時停藥或給予對癥治療是可以恢復(fù)正常的。

◆在服藥的同時應(yīng)配合改變生活方式的基本治療，如限制動物脂肪、動物內(nèi)臟及大量蛋黃等高膽固醇食物的攝取，適當(dāng)?shù)倪\動、減輕體重、戒煙等，才能獲得更好的血脂控制效果。

◆治療血脂異常的同時，還應(yīng)同時治療冠心病等其他危險因素或伴發(fā)疾病，如高血壓、糖尿病、痛風(fēng)等，只有構(gòu)筑全面防線才能徹底使心血管意外事件明顯減少。

專家簡介

王朝暉，現(xiàn)任華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心血管內(nèi)科教授、主任醫(yī)師，湖北省康復(fù)醫(yī)學(xué)會理事、中華醫(yī)學(xué)會武漢市心血管病分會委員、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會武漢市慢病防治和社區(qū)服務(wù)學(xué)會副主任委員，從事心血管疾病臨床、科研和教學(xué)工作20余年。

小知識

LDL：指低密度脂蛋白；VLDL：極低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；CM：乳糜顆粒；TC：甘油三酯；TG：總膽固醇。